EXERCÍCIOS_QUÍMICA_MEDICINAL_FUNDAMENTOS_PROPFQ_QSAR

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EXERCÍCIOS QUÍMICA MEDICINAL 
Profa. Mariana M. J. Ribeiro 
 
DATA PARA AS DÚVIDAS: 27.09.2021 
1) No desenvolvimento de um fármaco, várias etapas são necessárias, como a 
descoberta, fase pré-clínica, fase clínica e aprovação, além disso, após a aprovação os 
fármacos permanecem sob observação no mercado. Baseado no desenvolvimento de 
fármacos, respoda: 
a) O que é a etapa de descoberta no desenvolvimento de fármacos? Quais as 
origens das substâncias descobertas? Dê exemplos. 
b) Quais são os estudos realizados na etapa pré-clínica? 
c) Explique sobre as fases clínicas. 
 
2) A lovastatina é um fármaco da classe das estatinas de origem natural que foi 
isolada do fungo Aspergillus terreus e é usado para tratar a hipercolesterolemia por 
atuar na enzima HMG-CoA reductase. Baseado nas estruturas químicas, qual a origem 
da sinvastatina e atovastatina? 
 
 
3) A morfina é um alcaloide isolado da Papaver somniferum que atua como 
analgésico. Algumas características de sua estrutura são responsáveis pelo aumento ou 
diminuição da sua atividade. Baseada nas informações de relação estrutura-atividade 
proponha modificações na estrutura da morfina para que possa se tornar mais ativa. 
 
 
4) O diazepam é um fármaco da classe dos benzodiazepínicos que atua nos 
receptores gabaérgicos aumentando a afinidade dos mesmos pelo neurotransmissor 
GABA, que, consequentemente, tem propriedades ansiolíticas. O metabolismo de 
diazepam pode ainda gerar metabólitos farmacologicamente ativos, como o nordiazpam, 
temazepam e oxazepam. Baseado nestas informações e no esquema abaixo, responda: 
 
a) Indique qual classe de enzima pode realizar as modificações estruturais para 
gerar os metabólitos. 
b) Qual a conseqüência das mudanças estruturais para o organismo em relação à 
farmacocinética? 
c) Porque o diazepam tem um tempo de meia-vida de 60 horas e o oxazepam de 8 
horas? 
 
5) Quando uma substância esta na etapa de desenvolvimento e/ou otimização seu 
planejamento pode ser feito baseado na estrutura do ligante ou na estrutura do alvo. 
a) Quando nos baseamos apenas em informações estruturais do lisinopril para gerar 
o enalapril, inibidores da conversão de angiotensina, qual planejamento estamos 
realizando? Defina-o. 
b) Quando nos baseamos em informações como o modo de interação de uma 
substância com o alvo molecular, qual planejamento esta sendo realizado? Dê exemplo 
de um planejamento utilizando esta abordagem. 
 
6) A ionização pode ser definida como a capacidade de uma substância de perder 
ou ganhar prótons, estando envolvida com seu grupamento funcional. Já a lipofilicidade 
é a tendência de uma substância particionar em uma fase apolar frente à polar. Como a 
ionização e a lipofilicidade podem interferir na fase farmacêutica, farmacocinética e 
farmacodinâmica? 
 
7) O piroxicam é um medicamento anti-inflamatório não esteroidal usado para 
aliviar os sintomas da artrite reumatoide e osteoartrite, além de dores gerais. Baseado na 
estrutura do piroxicam, responda: 
 
a) Quais características presentes na base conjugada do piroxicam o tornam um 
ácido fraco? Faça a representação dessa (s) característica (s). 
b) De acordo com a porcentagem de ionização, qual a relação que existe com a 
absorção, distribuição e/ou ação farmacológica no estômago (pH = 2), intestino (pH = 
5), plasma (pH = 7) e tecido inflamado (pH = 5)? 
Utilize a equação que se adéque ao piroxicam, ou seja, se ele é um ácido ou uma base: 
%α= 100-[100/(1+antilog(pH-pKa))] ou %α= 100-[100/(1+antilog(pKa-pH))]. 
c) Por que a estrutura 1 e 2 apresentam um pKa mais alto que o piroxicam? E 
porque o 1 é mais ácido que o 2? Represente estas características baseado na 
estabilidade da base conjugada. 
d) De acordo com a porcentagem de ionização da substância 1, qual a relação que 
existe com a absorção, distribuição e/ou ação farmacológica no estômago (pH = 2), 
intestino (pH = 5), plasma (pH = 7) e tecido inflamado (pH = 5)? 
Utilize a equação que se adéque ao piroxicam, ou seja, se ele é um ácido ou uma base: 
%α= 100-[100/(1+antilog(pH-pKa))] ou %α= 100-[100/(1+antilog(pKa-pH))]. 
e) De acordo com a porcentagem de ionização da substância 2, qual a relação que 
existe com a absorção, distribuição e/ou ação farmacológica no estômago (pH = 2), 
intestino (pH = 5), plasma (pH = 7) e tecido inflamado (pH = 5)? 
Utilize a equação que se adéque ao piroxicam, ou seja, se ele é um ácido ou uma base: 
%α= 100-[100/(1+antilog(pH-pKa))] ou %α= 100-[100/(1+antilog(pKa-pH))]. 
 
8) A digoxina e digitoxina são glicosídeos cardiotônicos conhecidos como 
digitálicos e são usados em pacientes com condições cardíacas desde 1785, quando 
William Withering descreveu o uso da Digitalis sp.. O fármaco apresenta uma janela 
terapêutica em comparação com a janela tóxica relativamente estreita, o que pode gerar 
problemas toxicológicos. A digoxina apresenta um coeficiente de partição (P) de 81,5 e 
a digitoxina de 96,5. 
 
a) Qual o valor da lipofilicidade destes fármacos em logP? 
b) Baseado nas estruturas químicas deste fármaco e na lipofilicidade, quem 
apresenta uma maior absorção e por quê? Quem apresenta um maior tempo de meia-
vida e por quê? 
 
9) Deseja-se que todos os fármacos exerçam sua devida ação no organismo e 
depois possa ser eliminado. Os fármacos que apresentam via de eliminação a urina (pH 
= 5,7), entretanto, podem ser reabsorvidos de acordo com suas características. 
Considerando as características ácido e base e sua relação com as propriedades físico-
químicas, qual o valor da taxa de reabsorção tubular para cada um dos fármacos abaixo. 
Utilize a equação que se adéque ao fármaco, ou seja, se ele é um ácido ou uma base: 
%α= 100-[100/(1+antilog(pH-pKa))] ou %α= 100-[100/(1+antilog(pKa-pH))]. 
 
 
10) A lipofilicidade e a constante de ionização são características importantes para a 
fase farmacocinética, influenciando, principalmente, na absorção e, consequentemente, 
na biodisponibilidade de um fármaco. É importante, desta forma, realizar estudos 
quanto a características farmacocinéticas ainda na fase de desenvolvimento. Isto pode 
ser realizado experimentalmente e computacionalmente. Como podem ser realizados os 
estudos usando ambas as abordagens? Encontre o logP do ácido acetilsalicílico (AAS) 
sabendo que sua concentração na fase aquosa é de 0,01 mol/L e na fase orgânica, 0,32 
mol/L. Encontre o grau de ionização do AAS (pKa = 5) em pH = 1 e em pH = 8. 
Discuta como a variação do pH e pKa pode influenciar na absorção do fármaco e como 
esta variação interfere na absorção do AAS. 
 
11) A relação quantitativa estrutura-atividade relaciona a atividade biológica de uma 
série de substâncias análogas a descritores moleculares de uma forma quantitativa. Estes 
descritores podem ser calculados ou obtidos experimentalmente, podem ainda estar 
relacionada a toda molécula ou a um átomo. Nos estudos de QSAR clássico 1D a 
atividade de uma série de análogos é relacionada, principalmente, a suas características 
físico-químicas. Baseado nas equações abaixo, quais relações podem ser feitas entre a 
atividade avaliada e o parâmetro físico-químico utilizado (descritor)? 
a) log(1/C)= 0,75logP+2,3 
b) log(1/C)= 0,22(logP)2+1,04logP+2,16 
c) log(1/C)= 2,814σ–0,223 
d) log(1/C)= 0,44Es–2,204 
e) log(1/)= -0,0015(logP)2+0,14logP+0,27Σπx+0,40Σπy+0,65Σσx+0,88Σσy+2,34 
 
12) Ensaios in vitro avaliaram o coeficiente de partição de cinco substâncias da 
mesma série para verificar a possível relação com a atividade antifúngica frente à 
Candida albicans. Para isto, o grupo de pesquisadores desenvolveu um modelo de 
QSAR. Baseado nos dados experimentais: 
Substância logP Atividade 
1 0,5 1,4 
2 2,5 2,1 
3 5,0 3,6 
4 7,5 4,2 
5 10,0 5,8 
 
a) Obtenha a equação de QSAR dos pesquisadores. 
b) O que este estudo observa em relação à atividade e o logP? 
c) Qual seria a atividade de moléculas se elas elas tivessem logP = 0,12; 1,75; 4,4;6,27; 8,16 e 12,45?