Fisiopatologia Diabetes

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Diabetes Mellitus:
Fisiologia Pancreática:
GLP 1 e GIP são hormônios e um peptídeo
semelhante ao glucagon que age quando a gente
come. Esses dois hormônios são chamados de
incretinas e agem no pâncreas aumentando a
secreção de insulina e diminuição de glucagon, age
no fígado diminuindo a produção de glicose.
importante saber pois tem medicamentos análogos a
GLP1.
GLP 1 vai se ligar ao pâncreas, receptor acoplado a
uma proteína G, que ativa adenilato ciclase e vai
produzir o AMPC e que vai ativar a entrada de cálcio
nessa célula e, estimular a exocitose das vesículas
que contêm insulina
Quando a gente come, ESTADO ALIMENTADO, a
glicose aumenta e essa glicose entra na célula beta
entrando pelo GLUT 2, sofrendo ação de enzimas,
sofrendo metabolismo, quebrando a glicose e
gerando ATP, que se liga a um receptor sensível ATP,
aumentando o nível de potássio gerando o
despolarização da célula. Fechando o canal de
potássio, abre canais de cálcio que se liga em
vesículas, tendo a fusão da vesícula da célula beta
com a membrana da célula beta, permitindo a
exocitose.
Mecanismo de Ação da insulina:
Quando secretada ela irá se ligar a receptores se
ligando na porção alfa (que fica no meio extracelular)
do receptor de insulina, ele irá se autofosforila,
ganhando fosfato, causando uma transdução de
sinais, o resultado final da via de sinalização da
insulina são:
1. translocação do transportador de glicose do
citoplasma para a membrana células, ocorrendo a
captação de glicose. (mais importante de todas)
2. vai ativar enzimas que vão fazer com que eu tenha
entrada de glicose na célula, gerando efeitos
metabólicos, armazenando glicogênio hepático e
muscular.
3. Síntese de proteínas.
OBS IMPORTANTE: INSULINA É UM HORMÔNIO 100%
ANABÓLICO (não é possível sua destruição)
Padrão de secreção da insulina em dois estágios:
3 principais alvos: fígado, músculo estriado
esquelético e tecido adiposo.
Fígado: captação, o que está em excesso eu vou
converter em glicogênio hepático e se eu tiver mais
ainda em excesso eu irei ter conversão e irá para os
tecidos adiposos. INIBE GLICOGENÓLISE E
GLICONEOGÊNESE. Armazena para o corpo INTEIRO!
Músculo: estimula a captação de glicose e a
produção de glicogênio, captação de aminoácidos e
síntese proteica. Ele armazena glicose SOMENTE
PARA ELE!
Tecido Adiposo: a glicose é transformada em
triglicerídio e fica armazenada no tecido adiposo.
(transporte pelo VLDL)
NO ESTADO ALIMENTADO: aumento da glicose,
secreto insulina. Ela vai agir no fígado, m. estriado
esquelético e tecido adiposo, olhar acima para saber
o que ela irá fazer em cada caso!!!
NO ESTADO EM JEJUM: baixa glicose, baixa insulina.
eu irei aumentar o GLUCAGON (ele é o hormônio
mais hiperglicêmico que existe até o momento) que
irá estimular a produção de glicose através de
glicogenólise e gliconeogênese)
Diabetes Tipo I:
➢O diabetes do tipo 1 é uma doença autoimune na
qual a destruição das ilhotas é causada
principalmente por células efetoras imunológicas que
reagem contra antígenos endógenos das células β.
➢A maioria dos pacientes com diabetes do tipo 1
depende da insulina para sobreviver; sem a insulina
eles desenvolvem sérias complicações metabólicas,
tais como cetoacidose e coma.
➢Assim como na maioria das doenças autoimunes, a
patogenia do diabetes tipo 1 representa a ação
recíproca da suscetibilidade genética e dos fatores
ambientais.
Mecanismos de Destruição das Células β:
- As manifestações clássicas da doença (hiperglicemia
e cetoacidose) ocorre tardiamente em seu curso,após
mais de 90% das células β terem sido destruídos.
- A anormalidade imunológica fundamental no
diabetes tipo 1 é a falha na autotolerância nas células
T
- As células T ativadas trafegam então até o pâncreas,
onde causam lesão às células β.
- Os autoantígenos das ilhotas que são alvos do
ataque imunológico podem incluir a própria insulina,
assim como a enzima descarboxilase do ácido
glutâmico (GAB) das células β.
Diabetes Tipo II:
- O diabetes tipo 2 é uma doença complexa,
multifatorial e prototípica. Os fatores ambientais,
com o estilo de vida sedentário e os hábitos
alimentares, inequivocamente desempenham um
papel, como ficará evidente quando a associação
com a obesidade for considerada.
- Os fatores genéticos também estão envolvidos na
patogenia
- Os dois efeitos metabólicos que caracterizam o
diabetes tipo 2 são (1) a resposta diminuída dos
tecidos periféricos à insulina (resistência à insulina) e
(2) disfunção da célula β que é manifestada como
secreção inadequada de insulina diante da resistência
à insulina e da hiperglicemia. A resistência à insulina
prediz o desenvolvimento da hiperglicemia e é,
geralmente, acompanhada pelo hiperfuncionamento
compensatório das células β e a hiperinsulinemia nos
estágios precoces da evolução do diabetes.
● Resistência à Insulina:
A resistência à insulina é definida como a
incapacidade dos tecido salvo de responder
normalmente à insulina. Isso leva à captação
diminuída de glicose no músculo, glicólise e oxidação
reduzida de ácidos graxos no fígado, e à incapacidade
de suprimir a gliconeogênese hepática.
A perda da sensibilidade à insulina nos hepatócitos é
provavelmente o maior contribuinte da patogenia da
resistência à insulina.
Poucos fatores desempenham um papel tão
importante no desenvolvimento da resistência à
insulina quanto a obesidade.
O tecido adiposo central é mais lipolítico do que os
locais periféricos, o que pode explicar as
consequências particularmente deletérias deste
padrão de distribuição da gordura.
A leptina e a adiponectina melhoram a sensibilidade
à insulina pela acentuação direta da atividade da
proteína cinase ativada por AMP (AMPK), uma
enzima que promove a oxidação dos ácidos graxos no
fígado e no músculo esquelético. Os níveis de
adiponectina estão reduzidos na obesidade,
contribuindo assim para a resistência à insulina.
Notavelmente, a AMPK também é o alvo para a
metformina, um medicamento antidiabético oral
comumente utilizado.
No diabetes tipo 2, as células β aparentemente
esgotam sua capacidade de se adaptar às demandas
prolongadas da resistência periférica à insulina. Em
estados de resistência à insulina, como a obesidade,
a secreção de insulina é inicialmente mais alta para
cada nível de glicose do que nos controles. O estado
hiperinsulinêmico é uma compensação da resistência
periférica e pode frequentemente manter a glicose
plasmática normal durante anos. Eventualmente, no
entanto, a compensação das células β se torna
inadequada, e há uma progressão para a
hiperglicemia. A observação de que nem todos os
indivíduos obesos com resistência à insulina
desenvolvem diabetes patente sugere que uma
predisposição intrínseca para a falha das células β
também pode existir.
MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young):
Autossômico dominante
Diagnóstico precoce ( antes dos 25 a)
Defeito na secreção de insulina
Não são obesos
10% dos pacientes DM1
Mutação nos fatores de transcrição queregulam a
expressão do gene de insulina
Tipos:
MODY 1 (HNF 4 alfa) redução de TG
MODY 2 (glucoquinase) hiperglicemia leve
MODY 3 (HNF 1 alfa) mais comum; resposta
exagerada a sulfoniluréia;
MODY 4 (IPF-1) agenesia pancreática
MODY 5 (HNF 1 beta) anormalidades urogenitais
renais, atrofia pancreática
MODY 6 (NeuroD1)
LADA (Diabetes Auto-imune Latente do
Adulto):
Uma forma de DM 1
Velocidade de destruição das céls β é mais lenta
Idade entre 30 e 50 anos
Habitualmente diagnosticados como DM 2,
diferencia-se por:
- Presença de auto-anticorpos
- Níveis baixos de Peptídeo-C