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Autoimunidade e Doenças Autoimunes
Esse texto consiste em um recorte de trechos de artigos científicos
sobre a temática. Para aprofundamento, basta buscar as
referências ao final desse texto.
Introdução
O sistema imunológico precisa primeiro reconhecer as substâncias estranhas ou
perigosas antes de poder defender o corpo contra elas. Estas substâncias incluem
bactérias, vírus, parasitas (como vermes), algumas células cancerígenas e até órgãos
e tecidos transplantados. Estas substâncias possuem moléculas que o sistema
imunológico é capaz de identificar e que podem estimular uma resposta do sistema
imunológico, os antígenos. Os antígenos podem estar contidos dentro de células ou na
superfície celular (como nas bactérias ou células cancerígenas) ou fazer parte de um
vírus. Alguns antígenos presentes no pólen ou as moléculas de alimentos podem
existir de forma autônoma.
As células nos próprios tecidos também possuem antígenos. Normalmente, o sistema
imunológico reage apenas aos antígenos de substâncias estranhas ou perigosas e
não aos antígenos dos próprios tecidos da pessoa. No entanto, às vezes o sistema
imunológico funciona de forma incorreta, considerando os próprios tecidos do
organismo como elementos estranhos e produzindo anticorpos anômalos
(denominados autoanticorpos) ou células imunológicas que vigiam e atacam
determinadas células ou tecidos do organismo. Esta resposta é denominada reação
autoimune. Resulta em inflamação e dano tecidual. Estes efeitos podem constituir uma
doença autoimune, mas muitas pessoas produzem quantidades tão pequenas de
autoanticorpos que não chegam a desenvolver uma doença autoimune.
As desordens autoimunes compõem um grupo heterogêneo de doenças, cuja as
causas não são totalmente compreendidas, envolvendo a interação de inúmeros
fatores que regulam importantes vias moleculares e celulares do organismo e seu
sistema imune que, quando comprometidas resultam na falha pelo organismo em
sustentar tolerância às suas próprias moléculas em decorrência de fatores que
incluem variantes como a genética, status hormonal, exposição a xenobióticos,
patógenos, variáveis epigenéticas – relação da interação dos fatores géneticos com os
fatores ambientais, dieta e estresse.
Artrite Reumatóide
A artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune (DAI) sistêmica comum, cuja
prevalência é estimada em 1% da população mundial. Durante anos, a AR foi
considerada uma doença de caráter benigno, porém estudos mais recentes mostraram
que, devido a seus efeitos deletérios sobre a mobilidade física e a capacidade
funcional, assim como a persistência do processo inflamatório (aterosclerose
acelerada), pacientes com AR têm sua expectativa de vida significativamente
diminuída quando em comparação com a população em geral. Aproximadamente 50%
dos indivíduos com AR ficam impossibilitados de trabalhar em 10 anos a partir do
início da doença, o que representa significativo impacto econômico e social. O
desenvolvimento das DAIs é influenciado por fatores hormonais, ambientais e
imunológicos, que atuam em conjunto sobre indivíduos geneticamente suscetíveis.
Estudos ao longo do tempo têm mostrado que a superposição desses fatores é
determinante para o desenvolvimento da AR, já que o efeito isolado dos mesmos não
causa DAI.
A AR é resultante da ação das células T e B autorreativas, que levam à sinovite, à
infiltração celular e a um processo desorganizado de destruição e remodelação óssea.
A membrana sinovial é a principal fonte de citocinas pró-inflamatórias e proteases e,
em conjunto com osteoclastos e condrócitos, promove a destruição articular. Projeções
de tecido proliferativo penetram na cavidade articular, invadindo a cartilagem e o tecido
ósseo, formando o pannus, característico da AR. Diversas hipóteses tentam explicar a
sequência de eventos observados na AR. A mais aceita sugere que modificações
pós-traducionais induzidas por agentes ambientais tornam moléculas próprias
imunogênicas.
As articulações mais frequentemente afetadas são as sinoviais periféricas, como
metacarpo e metatarsofalangianas, tornozelos e punhos. No entanto, também pode
haver comprometimento de joelhos, ombros, cotovelos e quadris. Articulações como a
temporomandibular, as articulações sinoviais da coluna e a laringe são ocasionalmente
afetadas, o que pode dificultar o diagnóstico Edema, dor e calor local são
características das articulações afetadas, que podem ainda apresentar rubor local.
Deformações articulares ocasionadas por inflamação persistente, como boutonnière
ou em “pescoço de cisne”, são características da AR não tratada.
Vitiligo
Vitiligo é uma desordem de pigmentação com profundos efeitos psicológicos e
desfigurantes associada com autoimunidade, havendo três tipos que são o vitiligo
localizado, vitiligo generalizado e o vitiligo segmentado.
A etiologia do vitiligo é considerada multifatorial, pois várias evidências clínicas e
laboratoriais em comum foram encontradas em muitos pacientes, sendo as principais
teorias atribuídas a etiologia da doença, o estresse, demonstrado pelo maior nível de
metabolitos das catecolaminas na urina de pacientes com vitiligo, causando
vasoconstrição dos vasos da pele resultando em isquemia e produção de espécies
reativas de oxigênio, sendo o estresse oxidativo outra teoria atribuída a etiologia do
vitiligo em função de achados laboratoriais que mostram que pacientes com a doença
tendem a apresentar aumento da atividade da superoxidodismutase e redução dos
níveis de glutationaperoxidase, na qual são considerados pelo menos cinco pontos
que propiciam a formação de espécies reativas de oxigênio, sendo eles: 1) defeito na
reciclagem de tetrahidrobiopterina, 2) aumento da expressão de monoamina oxidase
resultando em metabolismo aumentado de catecolaminas, 3) inibição da
tioredoxina/tioredoxina redutase pelo cálcio, 4) aumento dos infiltrados celulares em
função do aumento da atividade de NADPH oxidase e 5) aumento da atividade da
oxidonitrico sintetase.
Infecções virais crônicas causadas por Hepatite C, Hepatite B, Hepatite E,
citomegalovirus, epstein-barr e HIV apresentam forte associação com vitiligo.
Anormalidades estruturais no retículo endoplasmático rugoso dos melanócitos e
deficiência de receptores para fatores de crescimento como o fator de crescimento
básico de fibroblastos, fraca expressão de fatores derivados dos keratinócitos como o
fator celular tronco contribuem para uma elevada frequência apoptótica e de acelerada
senescência dos melanócitos(12), sendo tais características celulares encontradas em
pacientes com vitiligo. A hipótese autoimune do vitiligo é atribuída a 80% dos
pacientes com vitiligo ativo apresentarem imunglobulina G e M (IgG e IgM) contra
melanócitos, sendo detectados baixos niveis de IgA. Aumentada expressão de TNF-α,
IFN-ɣ, IL-1, IL-6 e IL17. Achados imunohistoquímicos da examinação de filtrados
inflamatórios mostram altas densidades de células de Langerhans, células T, e
macrófagos, sendo a relação CD8:CD4 aumentada significativamente.
Psoríase
A psoríase é uma doença que afeta 1,3%-2,2% da população mundial, tratando-se de
uma condição inflamatória crônica de caráter heterogênio, havendo diferentes tipos
subclínicos que incluem: placas crônicas ou psoriase vulgar (consituindo 85%-90%
dos casos), psoríase gutata e psoríase pustular localizada ou generalizada, sendo a
principal manifestações clínica a presença de placas eritematosas bem definidas com
escala prateada aderente que afetam principalmente o couro cabeludo, cotovelos,
joelhos e a região pré-sacral posterior. Estudos genéticos apontam que o risco de
psoríase é muito maior para gêmeos monozigóticos do que para gêmeos dizigóticos,
sugerindo uma base genética na etiologia da doença. Análises moleculares do gene
PSORS localizado no cromossomo 6p21 próximo ao loci do gene MHC, juntamente
com os loci do genes que expressam a HLA-C, mostram que polimorfismos de
nucleotídeos únicos no gene HLACw6 (apontado como o principal candidato genético
para a psoríase) apresentam grande influência sobreas vias de sinalização NF-kB e
sobre o eixo das IL23 e IL17 que são importantes na patogênese autoimune da
psoríase, assim como outras doenças autoimunes. Meta-análises transcriptômicas
mostram elevada transcrição dos genes da Il22, Il23, TNF tipo 1 e genes reguladores
da expressão de TNF.
O mecanismo autoimune é atribuído as células dendríticas plasmócitas, cujo o
potencial iniciador da resposta inflamatória se deve a reação em cascata causada pela
liberação de IFN-1 que ativa as células mieloides dendríticas apresentadoras de
antígenos que por sua vez secretam IL1β, IL6 e IFNα, consequentemente recrutando
células NK, keratinócitos e macrófagos que produzem moléculas pro-inflamatórias que
mantém e amplificam a inflamação, concomitantemente induzindo a diferenciação de
células T naive em Th1 produtoras de IL12 e IL17 que ativam células CD4 e Th17 que
por sua vez secretam IL23 e IL17 que influenciam nas vias de transdução JAK-STAT e
do AMPc dos tecidos que passam a superexpressam moléculas pró-inflamatórias.
Lúpus Eritrematoso Sistêmico (LES)
O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença auto-imune, sistêmica, episódica,
caracterizada por inflamação vascular generalizada e tecido conjuntivo, e pela
presença de anticorpos antinucleares (ANA), especialmente anticorpos anti-ADN de
cadeia dupla, podendo a doença se manifestar em qualquer idade, sendo mais
frequente em mulheres, sendo as causas classificadas como multifatoriais por incluir
exposição a fatores ambientais, genéticos e infecções virais causadas por
Epstein-Barr, citomegalovírus e utilização de fármacos como sulfas, derivados de
antirrítimicos e outros.
Em 1851 o médico francês Pierre Lazenave passou a observar pessoas que
apresentavam pequenas feridas na pele caracterizadas por ele como mordidas de
lobo. Em 1895 o médico canadense Sir William Osler caracterizou essas feridas como
um envolvimento de várias partes do corpo, devido a esse envolvimento ele adicionou
a palavra “sistêmico” na descrição da doença, o mesmo fez a denominação gramatical
da doença como: Lúpus - lobo; eritematoso - vermelhidão e sistêmico – todo.
A etiologia do LES aponta que a combinação de fatores genéticos, hormonais e
ambientais contribui para elevar os índices da doença, isso acontece de forma que a
junção de fatores em pessoas predispostas pode gerar um desequilíbrio no sistema
imunológico. Os dois principais tipos de lúpus são o cutâneo que afeta a pele, e o
lúpus sistêmico que afeta os órgãos e sistemas e pode ou não causar lesões na pele.
Todas as lesões que aparecem no lúpus cutâneo podem aparecer no sistêmico, no
entanto são raros os pacientes de lúpus cutâneo que se transformam em lúpus
sistêmico.
Estudos demonstram que os anticorpos antinucleares (ANA) estão envolvidos na
patogênese dessa doença, porém não é o único, pois existe uma ampla variedade de
anticorpos circulantes no sangue que reagem com alguns componentes do soro ou
das membranas celulares. Devido a essa variabilidade de anticorpos, cada um fica
responsável por uma manifestação clínica diferente, como por exemplo, a alteração da
regulação de base imunológica. Há uma incontestável hiperreatividade humoral dada
pela presença de vários auto anticorpos, com seus títulos elevados contra antígenos
estranhos e presença de hipergamaglobulinemia.
Especula-se que a existência de determinantes antigênicos comuns entre antígenos
virais e antígenos nucleares (mimetismo molecular), possa explicar o aparecimento de
alguns auto anticorpos. A grande incidência da doença em mulheres em idade
hormonal ativa sugere a participação dos hormônios sexuais na patogênese do LES. A
testosterona parece ter função moduladora da resposta humoral, retardando a
passagem da resposta anticórpica do tipo IgM para IgG, os estrógenos ligam-se a
receptores de linfócitos T supressores/citotóxicos inibindo sua atividade e levando à
maior produção de anticorpos.
Diabetes Mellitus Tipo 1
O diabetes mellitus do tipo 1 (DM1) é uma doença crônica atualmente considerada a
endocrinopatia mais comum na infância e no início da vida adulta. Homens e
mulheres são igualmente afetados pelo DM1, mas, nos países com alta prevalência da
doença, predomina o gênero masculino, com diagnóstico após os 20 anos de idade. A
agregação familiar é rara, sendo o risco para diabetes de 1,3% nos pais, 4,2% nos
irmãos e 1,9% nos filhos dos diabéticos. Predomina na raça branca, porém sua
incidência é variável entre populações e áreas geográficas, refletindo diferentes genes
de suscetibilidade e fatores ambientais desencadeante. O DM1 é uma doença
autoimune, decorrente da destruição gradual das células beta pancreáticas. Envolve a
participação de vários fatores, como a suscetibilidade imunogenética, eventos
ambientais e resposta autoimune, com presença de autoanticorpos e/ou
linfócitos autorreativos, resultando em anormalidades metabólicas.
Caracteriza-se pela deficiência de insulina como consequência dos danos às células
beta pancreáticas, o que leva à hiperglicemia. Suas manifestações clínicas mais
comuns são poliúria, polidipsia, perda de peso, polifagia e visão turva. A hiperglicemia
está associada a dano, disfunção e falência de vários órgãos, especialmente, olhos,
rins, nervos, coração e vasos sanguíneos. Embora a etiologia do DM1 seja
extensamente estudada, os mecanismos precisos envolvidos na iniciação,
progressão e destruição autoimune das células beta permanecem não totalmente
elucidados. Um provável mecanismo de destruição tecidual é a geração de linfócitos T
citotóxicos autorreativos e de autoanticorpos, que reconhecem, de maneira cruzada,
os determinantes próprios sobre as células-alvo.
Vários mecanismos imunológicos têm sido relatados na patogenia do DM1. Segundo
Fernandes et al (2005), as participações de várias células constituintes do sistema
imune, tais como os linfócitos T, os linfócitos B e as células apresentadoras de
antígenos (APC), como macrófagos e células dendríticas, têm sido definidas.
Dentre os mecanismos humorais, a participação de autoanticorpos específicos
para antígenos das ilhotas pancreáticas e as citocinas pró-inflamatórias são as
mais relevantes. Adicionalmente, as moléculas de histocompatibilidade e as
moléculas coestimulatórias também participam na patogenia do DM1. O processo
autoimune, que resulta no DM1, pode ser visto como uma falha no
desenvolvimento e/ou na manutenção da tolerância aos autoantígenos expressos nas
células beta das ilhotas de Langerhans do pâncreas.
Conclusões
As doenças autoimunes são doenças extremamente difíceis de serem
diagnosticadas pela clínica médica e pelos exames laboratoriais de rotina, e
apresentam maior prevalência e incidência em países desenvolvidos. Considerando as
facilidades de locomoção dos povos através da evolução dos meios de transportes e
da comunicação, resultando na diminuição das distâncias e aumento da dinâmica e do
fluxo entre as distintas populações humanas espalhadas pelo globo terrestre, e as
profundas transformações que tais populações passam a sofrer nos seus eixos
ambientais, socioculturais e político-econômicos, este trabalho propõe aos leitores as
seguintes reflexões: quais as características do mundo globalizado que contribuem
para a etiologia e patogenia das doenças autoimunes, e como elas podem afetar as
diferentes regiões geográficas do mundo em nível de saúde pública? Quais são os
recursos terapêuticos existentes e as possíveis estratégias para o desenvolvimento de
novos fármacos para o tratamento de doenças autoimunes? Quais medidas
preventivas ou paliativas podem ser adotadas?
Sendo tais questionamentos relevantes devido ao fato de a globalização além
de influenciar nos fatores acima citados, também exerce efeito sobre os padrões
epidemiológicos das doenças tanto transmissíveis quanto as não transmissíveis e
consequentemente nos fluxos de trabalho e ações dos sistemas e serviços de saúde,
se tornando estas questões, extremamente importantes em um cenário
futuro/hipotético na qual essas doenças se tornem mais comuns e exijam dos
profissionais desaúde conhecimentos consistentes acerca dos fatores que promovam
a patogênese desse grupo heterogêneo de doenças que possuem causas pouco
conhecidas, para que possam desenvolver medidas preventivas e estratégicas para a
elaboração de tratamento e planos de cuidado.
Para aprofundar-se no tema, leia mais em:
Costa, Anderson Luiz Pena; Silva Júnior, Antonio Carlos Souza; Pinheiro, Adenilson Lobato.
Fatores associados à etiologia e patogenese das doenças autoimunes. ACM arq. catarin. med ;
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Jéssica Alyne Garcia de Santana. Lúpus Eritematoso Sistêmico: Sua Etiopatologia, Patogênese
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Isabela Goeldner; Thelma L. Skare; Iara T. de Messias Reason; Shirley Ramos da Rosa
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Witt, A. R. S., Pacheco, A. M., Bratz, F., Lazzari, M. B., Buffon, M. P., & Lara, G. M. (2011).
Marcadores Imunológicos Da Diabetes Mellitus Do Tipo 1 – Revisão. Revista Conhecimento
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