Agentes alquilantes e antraciclinas

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Aldillany Maria 
 
Farmacologia – agentes alquilantes e antraciclinas 
Alquilantes 
 Fármacos alquilantes exercem seu efeito citotóxico ligando-se covalentemente ao grupo nucleofílico de 
vários constituintes celulares. 
 A alquilação do DNA é provavelmente a reação citotóxica crucial, que é letal às células tumorais. 
 Os alquilantes não discriminam entre as células em repouso e as que estão ciclando, mas são mais 
tóxicos para as que estão se dividindo rápido. 
 Eles são usados em associação com outros fármacos para combater uma ampla variedade de cânceres 
linfáticos e sólidos. 
 Além de serem tóxicos, todos são mutagênicos e carcinogênicos e podem levar a um segundo câncer, 
como uma leucemia aguda. 
 
MECLORETAMINA 
 A mecloretamina foi desenvolvida como um vesicante (mostarda nitrogenada) durante a Primeira Guerra 
Mundial. Sua capacidade de produzir linfocitopenia levou ao seu uso em cânceres linfáticos. 
 Como pode se ligar de forma covalente a dois nucleotídeos separados, como a guanina na molécula de 
DNA, ela é denominada "fármaco bifuncional". 
 A mecloretamina foi usada inicialmente no tratamento da doença de Hodgkin e também pode ser usada 
no tratamento de alguns tumores sólidos. 
Mecanismo de ação 
 A mecloretamina é transportada para o interior da célula, onde forma um intermediário reativo que alquila 
o nitrogênio N7 do resíduo de guanina em uma ou ambas as fitas da molécula de DNA. 
 Essa alquilação leva a ligações cruzadas entre os resíduos de guanina nas cadeias do DNA e/ou 
despurinação, facilitando, assim, a ruptura do DNA. 
 A alquilação também pode causar mutações por erro no código. 
 Embora a alquilação possa ocorrer nas células que estão ciclando e nas em repouso (e, por isso, é ciclo-
celular-inespecífica), as células em proliferação são mais sensíveis à mecloretamina, especialmente as 
que estão nas fases G1 e S. 
Resistência 
 A resistência foi atribuída à diminuição da permeabilidade para a mecloretamina, ao aumento da 
conjugação com grupos tiol como a glutationa e, possivelmente, ao aumento do reparo do DNA. 
 Farmacocinética 
 A mecloretamina é muito instável, e as soluções devem ser preparadas logo antes da administração. 
 Ela também é um poderoso vesicante (fármaco produtor de vesículas) e só administrada por via IV. 
 Devido à sua reatividade, raramente algo é excretado. 
Efeitos adversos 
 Os efeitos adversos causados por mecloretamina incluem grave náusea e êmese. 
 Acentuada depressão da medula óssea limita o uso extensivo. 
 Infecções virais latentes (p. ex., herpes-zóster) podem aparecer devido à imunossupressão. 
 O extravasamento é um problema grave. Se ocorrer, a área deve ser infiltrada com tiossulfito sódico 
isotônico para inativar o fármaco. 
 
CICLOFOSFAMIDA E IFOSFAMIDA 
 Esses fármacos são singulares, pois podem ser tomados por via oral, e são citotóxicos somente depois 
que se formam as espécies alquilantes, produzidas por hidroxilação pelo CI P450. 
 Eles apresentam um amplo espectro clínico, sendo usados isoladamente ou como parte de um regime 
no tratamento de ampla variedade de doenças neoplásicas, como o linfoma de Burkitt e o câncer de 
mama. 
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 Doenças não neoplásicas como a síndrome nefrótica e a artrite reumatoide intratável também são 
tratadas efetivamente com dosagens baixas de ciclofosfamida. 
Mecanismo de ação 
 A ciclofosfamida é o fármaco alquilante mais comumente usado. 
 Ciclofosfamida e ifosfamida são biotransformadas em um intermediário hidroxilado, primariamente no 
fígado pelo sistema CIP450. 
 Os intermediários hidroxilados sofrem hidrólise para formar os compostos ativos, mostarda fosforamida 
e acroleína. 
 A reação da amida fosforamida com o DNA é considerada a etapa citotóxica. 
Resistência 
 A resistência resulta de aumento do reparo do DNA, diminuição da permeabilidade e reação do fármaco 
com tióis (p. ex., glutationa). 
 Resistência cruzada não ocorre sempre. 
Farmacocinética 
 Ao contrário da maioria dos fármacos alquilantes, a ciclofosfamida e a ifosfamida podem ser 
administradas pela via oral. 
 Por via oral, quantidades mínimas do fármaco são excretadas nas fezes (depois de transporte biliar) ou 
na urina por filtração glomerular. 
Efeitos adversos 
 A toxicidade mais evidente dos dois fármacos (depois de alopecia, náusea, êmese e diarreia) é 
depressão da medula óssea, especialmente leucocitose e cistite hemorrágica, que pode levar à fibrose 
da bexiga. 
o (Nota: hidratação adequada, bem como injeção IV de MESNA [2-mercaptoetano sulfonato 
sódico], que neutraliza os metabólitos tóxicos, minimizam o problema.) 
 Outras toxicidades incluem efeitos nas células germinativas, resultando em amenorreia, atrofia testicular, 
aspermia e esterilidade. 
 Doença veno-oclusiva do fígado é vista em cerca de 25°/o dos pacientes. 
 Incidência de neurotoxicidade claramente maior foi observada em pacientes tratados com doses 
elevadas de ifosfamida, provavelmente devido ao metabólito cloroacetaldeído. 
 Tumores secundários podem aparecer anos após o tratamento. 
 
NITROSOUREIAS 
 Devido à sua capacidade de entrar no SNC, as nitrosoureias são empregadas primariamente no 
tratamento de tumores cerebrais. 
 Elas têm uso limitado no tratamento de outros cânceres. 
Mecanismo de ação 
 As nitrosoureias exercem efeitos citotóxicos por alquilação que inibe a replicação e, eventualmente, a 
síntese de RNA e proteínas. 
 Embora alquilem DNA de células em repouso, a citotoxicidade é expressa primariamente nas células 
que estão se dividindo ativamente. 
 Por isso, as células que estão em repouso podem escapar da morte se ocorrer o reparo do DNA. 
 As nitrosoureias também inibem vários processos enzimáticos-chave por carbamoilação de aminoácidos 
em proteínas das células-alvo. 
Resistência 
 Embora a verdadeira natureza da resistência às nitrosoureias seja desconhecida, ela provavelmente 
resulta do reparo do DNA e reações dos fármacos com tióis. 
 Farmacocinética 
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 Apesar das semelhanças entre as estruturas químicas, a carmustina é administrada por via IV, e a 
lomustina é por via oral. 
 Devido a suas lipossolubilidades, elas se distribuem amplamente no organismo a vários tecidos, mas a 
propriedade mais notável é sua capacidade de penetração fácil no SNC. 
 Os fármacos sofrem extensa biotransformação. 
Efeitos adversos 
 Incluem depressão hematopoiética tardia, que pode ser devida aos metabólitos. 
 Pode se desenvolver medula aplástica com o uso prolongado. 
 Toxicidade renal e fibrose pulmonar relacionadas com a duração do tratamento também são 
encontradas. 
 
DACARBAZINA 
 A dacarbazina, que encontrou uso no tratamento do melanoma, é um alquilante que precisa ser 
biotransformado em metabólito ativo, a metiltriazenoimidazol carboxamida (MTIC). 
 Esse metabólito é responsável pela atividade alquilante formando íons metilcarbono que podem atacar 
grupos nucleofílicos na molécula de DNA. 
 Assim, de modo similar a outros alquilantes, a ação citotóxica da dacarbazina é atribuída à capacidade 
do seu metabólito metilar o DNA na posição 06 da guanina. 
Farmacocinética 
 A dacarbazina é administrada por via IV. 
Efeitos adversos 
 Náuseas e êmese. 
 Mielossupressão (trombocito e neutropenia) ocorrem mais tarde no tratamento. 
 Hepatotoxicidade com oclusão vascular hepática pode ocorrer em tratamentos longos. 
 
TEMOZOLOMIDA 
 O tratamento de tumores no cérebro é particularmente difícil. 
 Recentemente foi aprovada a temozolomida, um triazeno, para uso contra gliomas e astrocitomas 
anaplásticos resistentes a tratamentos. 
 A temozolomida é relacionada com a dacarbazina, pois ambas precisam ser biotransformadas em 
metabólito ativo, MTIC, que provavelmente é o responsável pela metilação do DNA na posição 6 da 
guanina. 
 Diferente da dacarbazina, a temozolomida não requer o sistema CI P450 para a transformaçãometa 
bólica, a qual acontece sob pH fisiológico normal. 
 A temozolomida também tem a propriedade de inibir a enzima de reparo, 06-guanina-DNA-
alquiltransferase. 
 Ela se diferencia da dacarbazni a por sua capacidade de atravessar a barreira hematencefálica e tem 
excelente biodisponibilidade por via oral. 
 Ela é excretada, junto com os metabólitos, na urina. 
 A temozolida é administrada 5 dias consecutivos e repetida a cada 28 dias. 
 Similar com a dacarbazina, seus principais efeitos adversos são náuseas e êmese. 
 Mielossupressão (trombocito e neutropenia) ocorrem tardiamente no tratamento. 
 
 
 
 
Aldillany Maria 
 
Antraciclinas 
DOXORRUBICINA E DAUNORRUBICINA 
 Doxorrubicni a e daunorrubicina são classificadas como antibióticos antraciclinos. 
 A doxorrubicina é o análogo hidroxilado da daunorrubicina. 
 As aplicações desses fármacos diferem, apesar das similaridades de estrutura e aparentemente de 
mecanismo de ação. 
 A doxorrubicina é um dos mais importantes e mais usados fármacos antineoplásicos. 
 Ela é usada em combinação com outros fármacos para o tratamento de sarcomas e uma variedade de 
carcinomas, incluindo de mama e pulmonar, bem como para o tratamento da leucemia linfocítica aguda 
e linfomas. 
 A daunorrubicina e a idarrubicina são usadas no tratamento das leucemias agudas. 
Mecanismo de ação 
 A doxorrubicina e outras antraciclinas induzem citotoxicidade por meio de vários mecanismos diferentes. 
 Por exemplo, os radicais livres derivados da doxorrubicina podem causar peroxidação dos lipídeos de 
membrana, ruptura das fitas de DNA e oxidação direta das bases púricas e pirimídicas, tióis e aminas. 
Farmacocinética 
 Todos esses fármacos precisam ser administrados por via IV, pois são inativados no TGI. 
 O extravasamento é um sério problema, já que pode causar necrose tissular. 
 Os antibióticos antraciclínicos se ligam às proteínas plasmáticas, bem como a outros componentes 
tissulares, onde são amplamente distribuídos. 
 Eles não penetram o líquido cerebrospinal nem os testículos. 
 Todos esses fármacos sofrem extensa biotransformação hepática. 
 A bile é a principal via de excreção, e a dosagem precisa ser modificada em pacientes com função 
hepática insuficiente. 
 Ocorre alguma excreção renal, mas em geral não é necessário ajustar a dose em pacientes com 
insuficiência renal. 
 Devido à coloração vermelho-escuro dos antraciclínicos, as veias podem se tornar visíveis ao redor do 
local de infusão. 
 Estes fármacos também coram a urina de vermelho. 
 
Efeitos adversos 
 O efeito adverso mais grave é a cardiotoxicidade dose-dependente e irreversível, resultante da geração 
de radicais livres e lipídeo peroxidação e é mais comum com daunorrubicina e com doxorrubicina do que 
com idarrubicina e epirrubicina. 
 A irradiação do tórax aumenta o risco de cardiotoxicidade. 
 A adição de trastuzumabe aos protocolos com doxorrubicina ou epirrubicina aumenta a insuficiência 
cardíaca congestiva. 
 Há algum sucesso na proteção contra a cardiotoxicidade pela doxorrubicina com o quelante de ferro 
dexrazona. (Nota: uma formulação de doxorrubicina encapsulada em lipossomos é apontada como 
menos cardiotóxica do que a formulação habitual.) 
 A doxorrubicina e a daunorrubicina causam supressão temporária da medula óssea, estomatite e 
distúrbios do TGI. 
 Aumento da pigmentação da pele também é encontrado. 
 A alopecia em geral é intensa. 
 
 
 
 
Aldillany Maria 
 
BLEOMICINA 
 A bleomicina é uma mistura de diversos glicopeptídeos queladores de cobre e, como os antibióticos 
antraciclínicos, causa cisão do DNA por um processo oxidativo. 
 A bleomicina é ciclo-celular-específica e faz com que as células acumulem na fase G2. 
 Ela é usada primariamente no tratamento de cânceres testiculares em combinação com vimblastni a ou 
etoposídeo. 
 As taxas de resposta são próximas de 100°/o se a cisplatina for adicionada ao tratamento. 
 A bleomicina também é eficaz contra carcinomas de célula escamosa e linfomas, embora não curativa. 
Mecanismo de ação 
 O complexo DNA-bleomicina-Fe2+ sofre oxidação à bleomicina-Fe3+. 
 Os elétrons liberados reagem com oxigênio para formar radicais superóxido ou hidroxilas que, por sua 
vez, atacam as ligações fosfodiester do DNA, resultando em quebra das fitas e em aberrações 
cromossomais. 
Resistência 
 Embora o mecanismo de resistência não tenha sido elucidado, sistemas experimentais têm 
responsabilizado o aumento dos níveis de bleomicina hidrolase (ou desamidase), glutationa-S-
transferase e, possivelmente, o aumento do efluxo da bleomicina. 
 A reparação do DNA também pode contribuir. 
Farmacocinética 
 A bleomicina é administrada por inúmeras vias, incluindo subcutânea, IM, IV e intracavitária. 
 A enzima inativadora de bleomicina (uma hidrolase) é elevada em inúmeros tecidos (p. ex., fígado e 
baço), mas é baixa nos pulmões e ausente na pele (responsável pela toxicidade da bleomicina nesses 
tecidos). 
 A maioria do fármaco é excretada inalterada na urina por filtração glomerular, necessitando reajuste da 
dose em pacientes com insuficiência renal. 
Efeitos adversos 
 A toxicidade pulmonar é o efeito adverso mais grave, evoluindo de estertores, tosse e infiltrados até 
fibrose potencialmente fatal. 
 A fibrose pulmonar causada pela bleomicina é denominada frequentemente "pulmão bleomicina". 
 Reações mucocutâneas e alopecia são comuns. 
 Alterações hipertróficas da pele e hiperpigmentação das mãos são prevalentes. 
 Há elevada incidência de febre e calafrios. 
 A bleomicina é incomum, pois provoca raras mielossupressões.