DOENÇAS DO PÂNCREAS EXÓCRINO

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DOENÇAS DO PÂNCREAS EXÓCRINO
· Órgão glandular, que atua de maneira endócrina como exócrina;
· Sua função é de produção de enzimas digestivas (exócrina) e a porção endócrina produz (hormônios); 
· É um órgão que pode ser subdivido em cabeça, colo, corpo e cauda; pode chegar até 20 cm de comprimento e seu peso varia de acordo com o sexo, sendo que mulheres podem chegar a 85g, enquanto os homens a 90g; 
Macroscopicamente:
· Aparência lobulada, os quais são delimitados por tecido conjuntivo;
· Apresenta coloração amarelado/esbranquiçado; 
· Ele apresenta pseudo cápsula em sua superfície composta de tecido conjuntivo;
Localização:
· Órgão retro peritoneal, ou seja, apresenta uma disposição central e é circundado por outros órgãos; 
· A cabeça do pâncreas fica em intimo contato com o duodeno;
· O corpo do pâncreas fica em contato com parte do intestino como também com parte do estomago;
· A porção de cauda fica em contato com baço, rim esquerdo e veia esplênica;
· O problema do pâncreas em ser retro peritoneal é o fato de que como ele está em contato com vários outros órgãos ao redor é difícil ter acesso a ele para se fazer avaliação clínica, além de neoplasias malignas se manifestarem de forma mais silenciosa e mais avançadas quando descobertas (com pior prognóstico) e, por último, por estar em proximidade com outros órgãos, é mais propicio ter metástase e invasão de tecidos adjacentes. 
Microscopicamente:
· Composto em sua grande maioria por glândulas exócrinas (85%), por células acináres (produzem enzimas digestivas) e uma pequena parte é composta por glândulas endócrinas, composta pelas ilhotas de Langerhans (1-2%), as quais produzem hormônios (insulina, glucagon, somatostatina). 
· A glândula exócrina tem um epitélio mais poligonal, mais retinho, com a base mais larga e com o núcleo mais deslocado para periferia da célula acinar e na porção central temos os grânulos zimogênio, presentes no citoplasma das células acinares. As enzimas ficam armazenadas no interior dos grânulos de zimogênio e são liberadas para a porção central, pela célula centro acinar, e conduzidas pelos ductos intercalares. Até que desembocam na região de duodeno para serem liberadas; 
Produção e ativação enzimática:
· As enzimas produzidas pelas células centro acinares são produzidas de forma inativa, como as tripsinogênio, quimiotripsinogênio pró-carboxipeptidase, pró-elastase, calicreinogênio, pró-fosfolipase A e B, exceto a amilase e lipase que são enzimas produzidas na forma ativa, tendo ativação direta sobre as substâncias. Essas enzimas dependem da ativação da tripsina (tripsinogênio em tripsina); O tripsinogênio só é ativado no duodeno, pela ação da enteroquinase, a qual transforma o tripsonogênio inativo em tripsina ativa e consequentemente passa a ativar as outras enzimas citadas mais acima, quebrando-as; 
· A tripsina normalmente não é ativa no interior do pâncreas, mas há casos de resposta inflamatória pancreática que pode ocorrer e acabar ativando as outras enzimas; 
· Função dos grânulos de zimogênio: armazenamento das enzimas produzidas para impedir a autodigestão do tecido, apesar da maioria ser produzida na forma inativa, existem duas que são ativas; 
· Além disso, existe a secreção de bicarbonato + água, produzido pelo epitélio dos ductos pancreáticos, para transportar as enzimas até a região de duodeno estratégias para proteger o epitélio contra as enzimas ativadas e neutralizar;
· Depois que as enzimas são produzidas e captadas pelos ductos acessórios, desembocando no ducto principal, acaba na papila de Vater no interior do duodeno. É importante frisar que na região de papila de Vater, o fato de ter a união de ducto principal com ducto colédoco é conhecido como ampola de Vater; 
· Alguns indivíduos além de possuir o ducto principal, podem ter a papila menor, a qual desemboca também na região do duodeno, porem numa região mais acima (cerca de 2 cm) nem todos possuem essa papila menor, logo, na maioria dos indivíduos as enzimas são drenadas pelo ducto principal!
PRINCIPAIS DISTÚRBIOS QUE ACOMETEM O PÂNCREAS EXÓCRINO
· Pancreatite aguda e crônica
-Inflamação iniciada por lesões que conduzem a autodigestão do órgão por suas próprias enzimas, logo, por enzimas que se ativam de maneira inadequada e digerem as células presentes que compõem o órgão. Pode ser dividida em:
1. Pancreatite aguda – geralmente surge de maneira imediata e tende a involuir (facilmente reversível). A partir do momento que ocorre essa ativação inadequada de enzimas, iniciando a autodigestão do órgão, tende a ter um quadro clínico leve a moderado ou pode se manifestar de forma grave (tendo risco de morte). O que determina se ela vai ser leve, moderada ou grave é a quantidade de enzimas que está sendo ativada e a resposta inflamatória que surge por essa autodigestão. 
-Ela é uma lesão reversível (se remover o agente agressor restabelece a normalidade) do parênquima pancreático exócrino, estando associado a uma resposta inflamatória aguda. 
-Causas mais comum: 80% litíase biliar (mulheres) e alcoolismo (homem); e 10% são causas idiopáticas; 
-Obs: comum os cálculos se empaquetarem na região de ducto pancreático principal, na papila de Vater e ativar uma resposta inflamatória pancreática; 
-O álcool é diretamente tóxico para as células acinares, pois ocasiona estresse oxidativo e leva a produção de radicais livres, os quais desestabilizam a membrana plasmática, aumenta o influxo de Ca2+, disparando mecanismo de morte por necrose;
-Ela acomete ambos os sexos, principalmente na faixa etária de 30 a 60 anos de idade; 
-Causas menos comum: fármacos, infecções, traumas abdominais, lesões isquêmicas, etc.
Patogenia da Pancreatite Aguda
Independente do mecanismo envolvido, os 3 favorecem a lesão das células acinares com consequente ativação inadequada das enzimas pancreáticas, levando a digestão dos componentes do parênquima hepático. Mecanismos de lesão:
Obstrução ductal – pode ocorrer pela presença de obstrução por cálculos biliares na Ampola de Vater ou por alcoolismo crônico, levando a formação de compressões ductais que podem ocorrer na Ampola de Vater também. 
-A partir do momento que ocorre obstrução do ducto pancreático, independente da causa, se alcoólica ou por cálculo, isso favorece o acúmulo de líquido enzimático presente no interior do ducto principal, esse líquido retido leva a um aumento da pressão no interior desse ducto, favorecendo o extravasamento de líquido enzimático para o tecido. Além de sair enzimas inativas, saem às ativas também, como a lipase. A partir do momento que ela encontra os adipócitos, consegue ativar a digestão enzimática deles, levando-os a morte por necrose, disparando resposta inflamatória e ocasionando alterações de permeabilidade vascular, favorecendo o edema intersticial. Esse edema causado pela migração do liquido plasmático do interior dos vasos em direção aos tecidos, dependendo da região que ocorre, acaba por comprimir alguns vasos sanguíneos que são responsáveis por irrigar aquele órgão e isso leva a uma diminuição do fluxo sanguíneo (processo isquêmico regional), levando a lesão das células acinares por conta dessa diminuição de influxo sanguíneo. 
-Outro mecanismo que pode levar a o desenvolvimento de pancreatite aguda é a lesão direta as células acinares. São fatores como o álcool, fármacos, trauma, isquemia, vírus, hipercalcemia, estes favorecem ao estresse oxidativo. Esse estresse faz liberar radicais livres, os quais atuam diretamente sobre a membrana plasmática das células acinares, levando a oxidação dessa membrana. Com isso, favorece o influxo de cálcio do interstício para o interior do citoplasma da célula acinar, ativando tripsinogênio em tripsina e outras enzimas pancreáticas. Isso resulta então em ativação de enzimas pancreáticas e liberação de enzimas lisossômicas (pois o Ca2+ também ativa elas) favorece então a ativação de enzimas intra e extracelulares e lesão de células acinares. 
-O último mecanismo, porém menos comum, é o transporte deficiente de enzimas acinares.Foi visto que em modelos animais, principalmente, as enzimas pancreáticas são produzidas e indevidamente liberadas no interior de compartimentos lisossômicos e quando isso ocorre, os dois tipos de enzimas, pancreáticas e lisossômicas, elas entram em contato e leva a uma ativação intracelular de enzimas pancreáticas ocasionando lesão das células acinares. 
-A partir do momento que temos ativação dessas enzimas intra e extra, leva a lesão de células acinares e ativam enzimas pancreáticas, depois disso ocorre à ativação de uma resposta inflamatória intersticial associada ao edema (que favorece lesão isquêmica e contribui para lesão das cels acinares). Depois que as enzimas são liberadas, a tripsina converte as enzimas no interior do parênquima pancreático (por exemplo, pré-caliqueina em caliqueina, a qual essa pode liberar bradicininas e atua nos vasos dilatando e aumentando permeabilidade e o edema). 
-A partir do momento que temos as enzimas ativadas, inicia-se a digestão de PTNs, gorduras peri pancreáticas (pelas lipases e fosfolipases, por exemplo), além de poderem levar a lesão de parede de vasos sanguíneos (por ação da elastase principalmente), isto, faz com que o sangue extravase para os tecidos e leve a processos hemorrágicos. 
-O que determina o quadro de pancreatite leve, moderada ou grave? A quantidade/proporção de enzimas sendo ativadas no interior do pâncreas. Ou seja, não é em toda pancreatite que tem hemorragia e necrose gordurosa, normalmente isso está associado a quadros mais graves, sendo os quadros leves e moderados associados à inflamação intersticial e edema. 
Morfologicamente:
Lesão edematosa intersticial (leve ou moderada) Pode evoluir para uma Pancreatite necro-hemorrágica (grave)
*Mortalidade da necro-hemorrágica: 10% evoluem para óbito sem quadro infeccioso sobrepondo a pancreatite, diferentes do que possuem quadro infeccioso sobrepondo, tendo 99% de chance de ir a óbito. 
-Lesão que se apresenta de forma branda (resposta mais leve). Morfologicamente temos um órgão edemaciado e congesto, com áreas mais avermelhadas e outras mais “inchadas”. Com a evolução da gravidade da pancreatite, podem-se apresentar áreas com necrose evidente associada a áreas hemorrágicas, como se formassem “bolhas”, que são pseudocistos, os quais contem acumulo de conteúdo necrótico (pela digestão enzimática do tecido que leva a morte de células acinares) e hemorrágico (necro-hemorrágico) isso denota quadro grave de pancreatite aguda. E isso se torna mais grave ainda quando ocorre sobreposição por infecções, principalmente por bactérias, que formam abscessos gangrenosos, levando 90% dos indivíduos a óbito. 
-Esteatonecrose ou necrose gordurosa que ocorre na superfície do pâncreas – ocorre pela liberação da lipase em contato com adipócitos, pois ela digere-os e favorece o extravasamento de ácidos graxos para o meio extracelular, atraindo a deposição de cálcio sobre eles e formando esses depósitos esbranquiçados na superfície do pâncreas (analogia a “pingos de vela”); 
-Além disso, é possível observar esse pâncreas congesto (edemaciado) pela coloração superior e inferior, pois normalmente a cor dele é amarelado/esbranquiçado, sendo que na porção de cima ele está mais avermelhado, justamente pela resposta inflamatória que congestiona os vasos e o edemacia; 
-Na imagem de cima vemos pâncreas com áreas congestas e mais edemaciado quadros leves a moderados;
-Na imagem de baixo vemos a cabeça do pâncreas com um quadro grave de pancreatite aguda, pois se tem áreas enegrecidas na superfície do órgão, as quais se referem a áreas hemorrágicas, com intensa área de necrose de células acinares, com lesão de parede vascular e favorecendo a hemorragia do tecido. Ainda há áreas amareladas que indicam necrose gordurosa, que nos denotam esteato necrose, com deposição de Ca2+ em algumas regiões (pontos amarelados). 
Microscopicamente:
-Vemos adipócitos íntegros com membrana citoplasmática intacta (à esquerda) e adipócitos digeridos pela lipase (à direita) e entre eles vemos um intenso infiltrado inflamatório neutrofílico (isso se deduz pela resposta inflamatória ser aguda); 
-A parte mais roxa (basofilica) vê a presença da deposição de Ca2+ por conta dos adipócitos rompidos, como mostrado macroscopicamente.
-Áreas de destruição de células acinares que morreram por necrose, que foram substituídas por infiltrados inflamatório. Nesse caso vemos a ativação inadequada de enzimas, digerindo o tecido, favorecendo influxo de células inflamatórias. 
-Na segunda imagem praticamente não vemos células acinares intactas, chamando atenção à região central com presença de hemorragias, por conta do extravasamento de hemácias e a região ao redor vemos áreas de tecidos necróticos sobrepostos por células inflamatórios polimorfonucleares, composto por neutrófilos; 
Complicação da Pancreatite aguda:
· Formação do Pseudocisto – ele é pseudo porque não possui um revestimento por células epiteliais e sim por tecido de granulação que é composto por tecido conjuntivo, muitas células inflamatórias mononucleares e alguns vasos sanguíneos;
· A função do tecido de granulação é evoluir para cicatrização para resolver aquela lesão que está acontecendo; 
· No interior do pseudocisto tem grande quantidade de tecido necrótico, hemorrágico e essa coleção do tecido necro hemorrágico está rico em enzimas pancreáticas. 
Clínica:
· Emergência médica 
· Dor abdominal constante e intensa (similar a um abdome agudo)
· Anorexia
· Náuseas e vômitos 
*Explosão de resposta inflamatória sistêmica pancreatite aguda grave; 
Diagnóstico:
· Dosagem sérica de lipases e amilases que estão aumentadas; 
2. Pancreatite crônica – lesão que perdura por um longo período. Ela pode ser recorrente (leve – resposta inflamatória – involução) ou pode ser persistente (longo período e persistente). O problema dessa pancreatite crônica é que com o passar do tempo às células acinares vão morrendo e perdendo o tecido que produz as enzimas, fazendo com que as células acinares sejam substituídas por tecido conjuntivo fibroso, logo, leva a uma perda irreversível da função exócrina daquele órgão; 
-Inflamação persistente do pâncreas com destruição irreversível do parênquima exócrino, sendo substituída por fibrose e perda progressiva da função do órgão; 
-Geralmente acomete mais homens do que mulheres e acima ou igual há 40 anos;
-Causas comuns: pancreatite aguda de repetição e alcoolismo crônico;
-Menos comuns: obstrução (cálculos e neoplasias), autoimune ou hereditária; 
Patogenia da Pancreatite Crônica:
· Diretamente relacionada à lesão de células acinares e a ativação intensa de resposta inflamatória. Essas células inflamatórias acabam liberando fatores de proliferação, como TGFβ e PDGF os quais atuam diretamente sobre células estreladas que se encontram ao redor das células acinares. Quando elas recebem o estímulo desses fatores, se ativam, proliferam e produzem colágeno. Assim esse tecido é substituído progressivamente por tecido conjuntivo fibroso, produzido pelas células estreladas ativadas; 
Morfologicamente:
· Deposição progressiva de tecido conjuntivo fibroso favorece alterações morfológicas como:
· Ductos dilatados – eles se dilatam devido ao tecido conjuntivo fibroso depositado ao redor dos ductos, com o tempo sofre remodelação e se torna mais compacto, com isso ocorre dilatação dos ductos, puxando-os gradativamente ao longo do tempo do remodelamento do colágeno;
· Deposição de tecido conjuntivo fibroso – áreas mais claras. Se apertarmos esse órgão, vemos que ele está mais rígido/endurecido por conta desse tecido conjuntivo, levando a esse endurecimento da glândula pancreática (fibrose); 
· Cálculos intraductais – principalmente quando se origina de um alcoolismo crônico. Eles são formados porque o álcool induz a hipersecreção proteica pelas células acinares, mas essa hipersecreção não vem acompanhada de maneira proporcional por agua e bicarbonato pelas células centro acinares e ductulares, deixando a secreção mais espessa e formando tampão proteico no interiordos ductos, obstruindo-os e atraindo deposição de íons cálcios sobre esses tampões proteicos. E o fato de estarem associados ao Ca2+, leva a cálculos intraductais. 
Microscopicamente:
· Vemos a dilatação ductal 
· Onde era pra ter o componente exógeno, vê-se a substituição por tecido conjuntivo fibroso; 
· Podemos ver infiltrado inflamatório mononuclear, com presença intensa de células mononucleares (linfócitos e macrófagos) associados à região de fibrose (era pra encontrar células acinares produtoras de enzimas no lugar dela);
· As últimas células a serem destruídas numa hepatite crônicas são as ilhotas de Langerhans, como vemos, estão poupadas nessa microscopia, porém com o tempo irão ser destruídas também. 
Clínica:
· Dor abdominal intermitente ou persistente;
· Má absorção intestinal por conta da substituição do parênquima pancreático por tecido conjuntivo fibroso, logo, tem substituição das células acinares que produzem enzimas e assim pode ter problemas na absorção pela falta das células e das enzimas. 
· Diabetes Melito a substituição das cels acinares por tecido conj. fibroso, sendo que as ultimas danificadas eram as Ilhotas de Langerhans, que, mais tarde são destruídas também e com isso poderia levar o paciente a diabetes porque as Ilhotas que produzem hormônios como Insulina, Glucagon, Somatostatina; 
Diagnóstico:
· Aumento FA (obstrução); 
· Dilatação e Calcificação ductais (TC e SG);
3. Carcinoma Pancreático:
-Também conhecido como Adenocarcinoma Ductal ou Câncer de Pâncreas;
-O Adenocarcinoma ductal é a neoplasia mais frequentemente encontrada no pâncreas, correspondendo a 90-95% de todas as neoplasias primárias; 
-Se origina no epitélio dos grandes ductos, principalmente do Ducto Principal. 
-Geralmente quando as pessoas falam “tal pessoa está com câncer de pâncreas”, logo, deve-se pensar em Adenocarcinoma Ductal + frequente, porém não significa que não existem os que se originam em células acinares, mas correspondem a 1 a 3% das neoplasias nesse órgão;
-É uma neoplasia que predomina em homens, normalmente da raça negra, e tem que entre 60 a 80 anos de idade;
-É uma neoplasia maligna, altamente agressiva, com alta taxa de letalidade, sendo que menos de 5% desses pacientes tem sobrevida de 5 anos, logo, mais de 95% acaba indo a óbito logo nos primeiros anos após o diagnóstico; 
Principais causas:
· Tabagismo;
· Dieta rica em gordura e pobre em fibras;
· Pancreatite crônica e DM (causa ou consequência) foram visto que a partir do momento que ocorre o crescimento das massas neoplásicas no interior do pâncreas, e o fato de ser agressiva e infiltrativo em tecidos adjacentes, isso consequentemente pode ativar resposta inflamatória e ocasionar obstrução de ducto pancreático dependendo da região; Já quanto ao DM, conforme a neoplasia for crescendo e for agressiva e infiltrativo nos tecidos, isto pode levar a destruição do parênquima endócrino, das Ilhotas de Langerhans, logo, poderá ter uma evolução ao DM. 
Obs.: ficar atento ao pacientes idoso que antes não tinha DM e passou a ter;
· Existem pesquisadores que acreditam que a pancreatite crônica pode favorecer a transformação maligna de uma célula do epitélio ductular e levar ao desenvolvimento de uma neoplasia, ao passo que outros pesquisadores acreditam que o próprio DM também pode contribuir para o aparecimento do adenocarcinoma ductal; 
Patogenia:
· Como é uma Neoplasia Maligna, sabemos que tem que ter alterações de gene que favorecem essa evolução gene KRAS (favorece entrada de células neoplásicas no ciclo celular, independente de estímulo, logo, favorece proliferação descontrolada de células neoplásicas); genes CDKN2A, TP53, SMAD4 (inativação desses genes supressores de Tumor, os quais impediriam a proliferação descontrolada das células). 
 
Localização Adenocarcinoma Ductais:
-O fato de ter neoplasias surgindo em cabeça de Pâncreas, isso ocasiona, geralmente, a obstrução do Ducto Biliar Comum gerando ICTERÍCIA (isso que leva o paciente a procurar um médico) quando descobre nesse estágio a neoplasia ainda está em torno de 2,5-3,5 cm; Além disso, o fato de ter a obstrução do Ducto Biliar Comum, assim como de Grande Ducto Pancreático, isso favorece o desenvolvimento de uma Pancreatite Crônica Obstrutiva, a qual leva o paciente a procurar ajuda por conta dessa manifestação obstrutiva de Pancreatite Crônica, muitas vezes por conta da icterícia também. 
-Quando comparado às neoplasias de cabeça e de corpo e cauda, normalmente estas se apresentam maiores que as da cabeça, com cerca de 5-7 cm, isso se deve ao fato delas serem mais silenciosas e não terem manifestações clínicas como na da cabeça. Assim, o paciente não busca ajuda, pois muitas vezes não desconfia que esta sendo acometido por uma neoplasia; 
-Não se tem manifestação de icterícia em corpo e cauda quando a massa neoplásica se desenvolve nessa região porque justamente o Ducto Biliar Comum não passa nesses locais, por isso que é uma neoplasia silenciosa nesses lugares; 
Macroscopicamente:
· Neoplasia crescendo em cabeça do Pâncreas;
· Normalmente a massa aparece mais esbranquiçada em relação ao tecido pancreático adjacente;
· À direita também vemos massa em cabeça, porém vai até a porção final da cauda do pâncreas;
· É uma neoplasia dita infiltrativa, padrão estrelado, ocasionando a destruição das estruturas adjacentes logo, a borda dessa neoplasia é mal delimitada; 
· O que confere a característica esbranquiçada da massa neoplásica é que elas disparam respostas desmoplásicas (as próprias células neoplásicas liberam mediadores inflamatórios que favorecem a proliferação e deposição de tecido conjuntivo fibroso por entre as células neoplásicas); Logo, isso leva a uma rigidez (firme) nessa neoplasia;
Microscopicamente:
· Microscopicamente vemos proliferação de epitélio ductular de células neoplásicas em meio a um tecido desmoplásico (deposição de tecido conj fibroso estimulado pelas próprias células neoplásicas);
· Na 2ª imagem conseguimos delimitar região de ácinos pancreáticos normais e a direita vê proliferação de epitélio ductal neoplásico, podendo ter células pleomorficas; além disso, nessa imagem tem um inicio de reação desmoplásicas, de deposição de tec conj fibroso.
· Nessa região da neoplásica praticamente não encontramos mais a porção exócrina do pâncreas (imagem à direita);
Evolução do Carcinoma:
· Extremamente agressiva que tende a infiltrar os tecidos adjacentes (como as que desenvolvem na cabeça do pâncreas e infiltram o duodeno);
· Se ela se desenvolver na cauda do pâncreas, pode se infiltrar no baço, por exemplo. 
· Pode gerar metástases para linfonodos regionais, para fígados e pulmões locais mais comuns; 
Clínica:
· Dor abdominal;
· Perda de Peso;
· Icterícia se for em cabeça de pâncreas;
· Trombose (fatores de agregação plaquetária e pró-coagulantes) TROMBOFLEBITE MIGRATÓRIA ou SÍNDROME DE TROUSSEAU as próprias cels neoplásicas elaboram fatores de agregação plaquetária e pró-coagulantes que favorecem o aparecimento de trombos momentâneos (aparece e desaparece);
· Apesar da tendência das neoplasias malignas, da cabeça do pâncreas, obstruir o sistema biliar e leva a icterícia, fazendo o paciente procurar ajuda menos de 20% desses canceres são ressecáveis no momento do diagnóstico e por mais que faça essa remoção o paciente ainda pode ir óbito dentro de 1 a 2 anos, pois a neoplasia é infiltrativa, sendo impossível tirar tudo.