Câncer de Próstata Proliferação

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Mariana Souza – Medicina UniFg 
 
Câncer de Próstata 
Anatomia da Próstata 
 
A próstata circunda a parte prostática da uretra. A parte glandular representa cerca de dois 
terços da próstata; o outro terço é fibromuscular. 
A próstata possui uma base relacionada diretamente com o colo da bexiga, uma face posterior 
cnectada diretamente com o reto. É dividida em lobos, sendo eles: 
• O istmo da próstata, anterior a uretra, contem pouco tecido glandular; 
• Lobos direito e esquerdo da próstata, separados anteriormente pelo istmo e posteriormente pelo sulco 
longitudinal central, podem se dividir ainda em: lóbulo inferoposterior, situado posterior a uretra e inferor 
aos ductos ejaculatórios a parte palpável do exame retal; Lóbulo inferolateral, lateral a uretra e forma a 
maior parte do lobo direito ou esquerdo; Lóbulo superomedial, circunda ducto ejaculatório ipsilateral; lóbulo 
anteromedial; 
 
 
Epidemiologia 
 
No Brasil, o adenocarcinoma de próstata é o tipo mais comum depois dos tumores de pele não melanoma. A taxa de 
incidência é de 61,8 casos/100.000 homens-ano. Tem uma taxa de mortalidade de aproximadamente 15 
óbitos/100.000 homens-ano. 
No mundo ocorrem cerca de 1 milhão de casos novos/ano. A maior parte desse contingente é diagnosticada em 
países desenvolvidos, locais onde a incidência aumentou de forma significativa nas ultimas décadas caso que se 
justifica pelo aumento de rastreamento e não pelo aumento de ocorrência. 
A dosagem de PSA (antígeno prostático especifico) permite a detecção precoce durante a fase assintomática, o que 
pode ser evidenciado pelo fato de 60-75% dos tumores atualmente diagnosticados serem impalpáveis ao toque retal 
e restritos à glândula, sem invasão de estruturas adjacentes ou metástases a distância. 
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Fatores de Risco 
 
As causas não são totalmente conhecidas, mas as evidências disponíveis sugerem que sua origem depende de 
múltiplas interações entre fatores genéticos e ambientais. 
• Idade: É uma “doença da terceira idade”. Homens > 65 anos. 
• Etnia: Negros é 2X maior que em brancos. Asiáticos possuem menor taxa de incidência. 
• História familiar: 85% dos Ca de próstata são esporádicos (historia familiar negativa). 15% restante o risco 
relativa aumenta em função do número de familiares acometidos. 
• Mutações BRCA-2 e BRCA-2: Os genes BRCA1 e BRCA2 são classificados como genes supressores tumorais, 
no qual estão relacionados aos aspectos centrais do metabolismo celular, tais como reparo de danos ao 
DNA, regulação da expressão gênica e controle do ciclo celular. 
Associadas ao CA de mama também predispõem no Ca de próstata, o que explica essa coagregação familiar 
entre essas duas neoplasias. 
• Mutação HPC-1: A função normal deste gente supressor de tumor é ajudar as células a morrer quando 
ocorrer algo errado dentro delas. As mutações hereditárias neste gente permitem que células anormais 
vivam mais do que deveriam, o que pode levar a um risco aumentado de Ca de postata. 
Apesar de rara, acarreta risco extremamente alto de Ca de próstata, inclusive maior chance de doença 
agressiva. O gene HPC codifica uma enzima pertencente à imunidade inata, e pacientes são mais propensos 
a desenvolver infecções virais, ocorrendo deficiência de apoptose. Desse modo, infecções assintomáticas da 
próstata por vírus potencialmente oncogenicos, como o XMRV causariam Ca de próstata nos portadores do 
HPC-1. 
• IGF-1: É um hormônio essencial para o crescimento somático do ser humano, e seus níveis séricos 
apresentam correlação com o risco de Ca de próstata. 
• Dieta rica em gorduras: Elevado consumo de carne vermelha e lipídios se associa a um maior risoc de câncer 
de próstata. 
• Obesidade 
Fatores de Risco não Confirmados ou Controverso: 
• Historia de DST e/ou prostatite, inconsistente 
• Vasectomia, inconsistente 
• Niveis séricos de androgênios e estrogênios, inconsistentes 
• Vitamina D 
• Tabagismo e etilismos NÃO SÃO fatores de risco para a doença mas o primeiro comprovadamente auemnta 
a morbimortalidade dos pacientes diagnosticados com Ca. 
#OBS: É importante deixar claro que a hiperplasia prostática benigna NÃO É fator de risco para Ca de Próstata. 
Etiopatogênese 
O Ca de próstata é classificado em dois subgrupos: 
• Lesão histológica clinicamente oculta ou “latente” 
• Doença clinicamente manifesta 
A prevalência em Ca de próstata “latente” seja idêntica em todas as etnias e em todas as partes do mundo, sendo 
proporcional à idade (30% dos homens com 50 anos, e 60-70% dos homens > 80 anos). 
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Já a prevalência da doença manifesta é amplamente variável conforme a etnia e a região geográfica, alem de outros 
fatores. 
Existem dois passos na etiopatogênese dessa neoplasia: 
1. Iniciação (que cria a doença “latente”) 
2. Progressão (que torna a doença “clinicamente manifesta”) 
Alterações Genéticas 
Das modificações na sequência do DNA que se destacam no Ca de próstata é a fusão dos genes TMPRSS2 e ERG 
(ambos no cromossomo 22), encontrada ate 50% dos casos. 
 
O gene TMPRSS2 é “próstata-especifico” e tem sua expressão regulada por hormônios androgênios, enquanto o 
gene ERG (que não responde aos androgênios) pertence a uma família de fatores de transcrição para oncogenes. 
A fusão TM-PRSS2-ERG resulta na ativação de múltiplos oncogenes em resposta aos androgênios, ratificando o 
conceito de que os hormônios sexuais masculinos são importantes para a iniciação quanto para a progressão do Ca 
de próstata. 
Destaca-se também, aberrações genéticas fundamentais que são os polimorfismos no gente do receptor de 
androgênio (AR). Mutações no AR foram associadas à progressão do Ca de próstata, por exemplo, a ativação 
intrínseca do receptor (mesmo na ausência de androgênios circulantes o receptor se mantém no estado ativado). 
Esta mutação parece estar implicada nas fases tardias do Ca de próstata metastático, quando a doença se torna 
“resistente à castração” (hormônio-independente. De acordo com o gene do AR promove regressão tumoral mesmo 
na fase hormônio-independente. 
Alterações Epigenéticas 
Mudanças no padrão de expressão gênica que não dependem de modificações na sequência do DNA. 
Os genes podem ser estimulados ou “silenciados” em resposta a fenômenos bioquímicos como a hipo ou 
hipermetilação do DNA, acetilação das histonas (proteínas que envelopam o DNA) e a interferência no 
fundionamento do RNA. 
 A alteração genética mais comum no Ca de próstata é a hipermetilação do gente GSTP1. Este gente codifica uma 
enzima que protege a célula do estresse oxidativo (glutation-S-transferase), e sua hipermetilação diminui os níveis 
de GDTP1 no citoplasma, o que aumenta a exposição do núcleo à ação de radicais livres e acelera o surgimento de 
mutações genéticas cumulativas. 
 
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Patologia 
O tipo histológico mais freqüente de Ca de próstata é o adenocarcinoma acinar, uma lesão que em > 70% das vezes 
aparece na zona periférica (posterior) da glândula, sendo potencialmente alcançável pelo toque retal. 
O diagnostico microscópico de Ca de próstata é um dos maiores desafios dentro da patologia clinica. 
Morfologicamente as células malignas não são muito diferentes das células prostáticas normais e podem passar 
despercebidas. 
As células tumorais também se organizam num padrão “glandular”. Contudo olhando ao microscópio com atenção, 
percebe-se que as glândulas neoplásicas são MENORES do que as glândulas normais, agrupando-se com maior 
proximidade entre si e apresentando pouca ou nenhuma ramificação. 
A camada externa de células basais está tipicamente ausente nas glândulas malignas. 
Quando se analisa uma célula individulamente, nota-se a presença de um citoplasma anfofílico, com nucléolos 
proeminentes. Não existe um pleomorfismo celular acentuado. O grande achado patognomônico de Ca na biopsia é 
a presença de invasão perineural.normal 
Grau Histológico: o Escore de GLEASON e os “Grupos de Grau” 
Se relaciona com o comportamento biológico do tumor e, por conseguinte, o seu prognóstico. É utilizado para 
avaliar o grau de diferenciação do adenocarcinoma prostático. 
Ele classifica a citoarquitetura tecidual em 5 graus distindos: 
• Grau 1 o mais bem diferenciado (o mais parecido com o tecido normal, com formação de glândulas contidas 
dentro de nódulos_ 
• Grau 5 o menos diferenciado (sem formações glandulares, apenas células soltas infiltrando o estroma) 
Por ser multifocal (estar em dois lobos) são encontrados pelo menos 2 graus distintos na mesma biópsia e a 
pontuação final é dada pelo seu somatório. Por exemplo: quando o padrão dominante possui grau 3 e o padrão 
secundário possui grau 4, o Gleason final é 7. Quando aparece somente um padrão, deve-se duplicar seu grau para 
chegar ao gleason. 
Quando três ou mais padrões distintos são encontrados, o padrão dominante e o padrão mais indiferenciado, 
mesmo que esse ultimo não seja o segundo mais freqüente. 
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Outros Tipos Histológicos 
O Ca de próstata também pode ter origem no epitélio ductal (adenocarcinoma ductal – 0,4% a 0,8% dos casos). 
Quando a doença surge num ducto periférico, a apresentação é semelhante a do adenocarcinoma acinar, mas 
quando um ducto periuretral é acometido, o quadro se parece mais com o de um tumor de uretra. O prognostico do 
adenocarcinoma ductal tende a ser pior que o da forma acinar. 
As vezes o Ca de próstata assume um padrão escamoso de diferenciação, podendo, inclusive, mesclar elementos 
adenomatosos (tumor adenoescamoso). Alguns tumores desenvlvem células altamente scretivas, configurando o 
carcinoma colóide da próstata. 
Raramente o câncer de próstata tem origem em células do estroma glandular. Sarcomas e linfomas são os principais 
exemplos, sendo o rabdomiossarcoma o tumor mesenquimal da próstata mais frequente em crianças, e o 
leiomiossarcoma o mais comum em adultos. 
O tumor que mais comumente invade a próstata durante sua evolução é o carcinoma urotelial, em particular o Ca de 
bexiga (invasão por contigüidade), lembrando que o Ca de reto também pode fazer isso. 
Formas de Disseminação do Adenocarcinoma Prostático 
 
Disseminação LOCAL: compromete estruturas periprostáticas como as vesículas seminais e a base da bexiga (onde 
pode causar obstrução urinária). 
Disseminação LINFÁTICA: ocorre primeiro para os linfonodos obturadores e, depois, os para-aórticos. 
Disseminação HEMATOGÊNICA: acomete preferencialmente o esqueleto axial, mas o envolvimento de ossos longos 
e outros órgãos e tecidos também é comum. As metástases ósseas em geral são osteoblásticas (aspecto branco ou 
radiopaco no RX simples) 
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Estadiamento 
 
A fim de realizar um adequado estadiamento clinico, além do tradicional TNM (Tumor, Node, Metastasis), temos que 
considerar também o nível de PSA pré-tratamento e o “Grupo de Grau”, um parâmetro adicional que, como vimos, 
estratifica o prognostico de acordo com os componentes individuais que definem a pontuação do escore de Gleason. 
PSA é uma proteína que é produzida pelo tecido prostático. O PSA aumenta com o evoluir do câncer de próstata. Um 
PSA baixo não insenta um paciente de ter câncer de próstata e um PSA alto não indica que tenha Ca de próstata. 
PSA aumentado pode utilizar de técnica de imagem para investigar quais alterações existem na próstata. Mas a 
confirmação diagnostica de Ca necessita de estudo anatomopatológico de fragmentos da próstata. 
Estadiamento patológico que se refere a extensão da doença após uma prostatectomia radial que é feito por um 
especialista. E o estadiamento Clinico 
RTU (ressecção transuretral de próstata) 
Sistema de Estadiamento TNM: 
• Extensão do tumor primário (T) 
• Se o tumor se disseminou para os linfonodos próximos (N) 
• Se o tumor se disseminou para outras partes do corpo (M) 
• Nível do PSA no momento do diagnóstico 
• Grau do grupo (baseado na pontuação de gleason) 
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Manifestações Clínicas 
Devido ao screening, a maioria dos pacientes recebe diagnostico numa fase completamente assintomática, com um 
tumor de pequeno volume restrito à zona periférica da glândula. 
Sintomas de obstrução urinária (hesitação, jato intermitente e/ou franco) acompanham a doença localmente 
avançada que invade a uretra ou o colo vesical, fazendo DIAGNOSTICO DIFERENCIAL COM Hiperplasia prostática 
benigna (HPB). Nesse contexto, apontam para um diagnostico de Ca de próstata a coexistência de hematúria, e 
principalmente, hematoespermia, achados não esperados na HPB isolada. 
São indícios de disseminação linfática locorregional (obstrução de linfonodos pélvicos) o surgimento de edema de 
membros inferiores e uma vaga sensação de desconforto pélvico ou perineal constante. 
As metástases esqueléticas costumam ser indolores no inicio, mas com o tempo queixas como dor óssea crônica e 
aguda tornam-se mais frequentes. O envolvimento da coluna pode ocasionar uma síndrome de compressão epidural 
da medula espinhal. 
Screening ou Rastreamento 
Apesar da lógica inerente à ideia de um screening para o Ca de próstata, até hoje nenhum estudo demonstrou de 
forma incontestável que o diagnostico precoce no individuo assintomático consegue reduzir a morbimortalidade por 
essa doença. Logo, não já evidencias cientificas definitivas de beneficio. 
Acredita-se que a maioria dos adenocarcinomas de próstata seja biologicamente insignificante, na medica em que 
ais tumores, se deixados “quietos”, não progredirão para uma doença clinicamente manifesta e não levarão o 
paciente ao óbito. E o tratamento acaba produzindo mais danos que benefícios. Assim, muitos indivíduos que 
recebem o diagnostico de Ca de próstata pelo screening, pode, paradoxalmente, acabar sendo prejudicados. 
Diagnóstico 
1- Toque Retal (TR) 
Tumores identificados pelo TR em geral já possuem um tamanho relativamente grande, o que implica maior chance 
de doença avançada. Só detecta lesões mais periféricas, localizadas nas faces lateral e/ou posterior da glândula. 
TR positivo: 
• Nodularidade 
• Induração ou assimetria lobar acentuada 
Ainda que TR negativo não descarte a presença de câncer, é mandatório realizar biopsia em caso de positividade, 
mesmo que o PSA esteja normal. Outras condições podem justificar o TR positivo ( cálculos, prostatitete 
granulomatosa, infarto prostático, tuberculore, linfoma) 
2- Antígeno Prostático Específico (PSA) 
O PSA é uma enzima do tipo serina-protease pertencente à família das calicreinas. Tem função fisiológica de 
liquefazer o coagulo seminal. 
Marcador laboratorial exclusivo de dano ao epitélio prostático, aumentando não apenas no Ca, mas também em 
condições não neoplásicas. NA REALIDADE, células malignas produzem ate menos PSA do que as células normais 
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(1,5x menos). Os níveis séricos se elevam nos casos de Ca por conta da distorção na arquitetura do parênquima, o 
que aumenta a permeabilidade dos ductos prostáticos fazendo o PSA secretado refluir para a circulação. 
Após procedimento de biopsia e RTU deve-se aguardar de 8-10 semanas para dosar o PSA no sangue. Assim como o 
TR simples pode induzir aumento de PSA. 
Para aumentar a confiabilidade da dosagem, deve-se evitar a ejaculação nas 48h que antecedem a coleta. 
3- Biópsia Transretal da Próstata Guiada por USG (Bx-TRUS) 
Pode ser feito sem necessidade de sedação. O paciente é preparado com clister retal e antibioticoterapia profilática. 
Recomenda-se coleta padronizada de, no mínimo, 12 fragmentos, englobando todos os setores da próstata, alem de 
coletas adicionais caso exista uma ou mais área suspeita (imagens hipoecoicas). 
Na USG, o Ca é hipoecoico em 60% das vezes, isoecoico em 39% e hiperecoico no 1% restante. 
4- TC de Abdome ePelve 
É pouco sensível para avaliar extensão estraprostatica e o envolvimento das vesículas seminas. Entretanto, trata-se 
de um exame razoável para avaliação do comprometimento linfatico da pelve (linfonodos obturadores) e do abdome 
(linfonodos para-aorticos). Deve ser sempre realizado em pacientes com maior risco de disseminação linfática, como 
apresentador no T3/T4, Gleason alto (>8) e PSA elevado (>10 ng/ml) 
5- RNM com Sonda Endorretal 
Avalia de forma não invasiva a extensão extraprostatica e o envolvimento das vesículas seminais pelo tumor 
(estadiemnto T). O tecido neoplásico fornece um sinal hipointenso, em contraste com o parênquima glandular que 
possui sinal hipertenso. 
6- Cintilografia Óssea (CO) 
Método mais sensível para detecção de metástases esqueléticas do Ca de próstata. Recomenda-se que a CO seja 
realizada apenas nos pacientes com maior probabilidade pré teste de de doença difusa. 
Tratamento 
Fatores para definição da conduta terapêutica no Ca de próstata: 
1- Extensão da doença; 
2- Condições clínicas do paciente; 
Doença restrita a próstata é potencialmente curável com o tratamento agressivo, e pacientes mais jovens e com 
menos comorbidades são aqueles que podem se beneficiar da cura. 
Os para efeitos mais comuns são impotência sexual e a incontinência urinária. 
A recidiva tumoral é avaliada pelo comportamento da curva de PSA. 
 
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1- Conduta Expectante (Active Surbeillance) 
Ideal para pacientes que possuem curta expectativa de vida (<10 anos) por conta de idade mais avançada e/ou 
presença comorbidades significativas, bom prognostico em relação ao tumor, como níveis não tão altos de PSA, 
Gleason baixo (2 a 4) e lesão de pequeno volume. 
Active Surbeillance preconiza: 
• O acompanhamento regular com exame clinico (incluindo TR) 
• Dosagem de PSA 
• Repetição da biopsia se houver indícios de progressão da doença 
2- Prostatectomia Radical 
Remoção completa da próstata e das vesículas seminais, pode ser feita via retropubica ou transperineal. 
A linfadenectomia pélvica não é obrigatória em todos os casos, mas é fortemente recomendada para pacientes com 
maior chance de metástases linfonodais (tumor T3-4, PSA > 10ng/ml, Gleason >7). 
3- Radioterapia 
Preferível para pacientes de alto risco cirúrgico, pode ser feita de forma isolada ou combinada: 
1- Radioterapia com feixes externos 
2- Braquiterapia (implante de sementes radioativas no interstício prostático pela via transperineal) 
Os principais efeitos adversos da radioterapia são a proctopatia e a cistopatia induzida por radiação. 
3- Deprivação Androgênica 
Na vigência de metástases, a cura pela cirurgia/radioterapia na é mais possível. Para esses doentes a conduta 
prioritária consiste na eliminação dos hormônios androgênios, haja vista que as células tumorais prstaticas, pelo 
menos num primeiro momento, são totalmente dependentes do estimulo desses hormônios para sobreviver e se 
proliferar. 
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4- Quimioterapia 
A resposta a terapia de privação androgênica pode ser satisfatória num primeiro momento. Entretanto, após 
períodos variáveis, toda paciente que sobrevive acaba vendo o Ca progredir para a fase “castração-resistente”. 
Nesta fase, pode-se instituir quimioterapia com drogas citotóxicas, como o docetaxel.