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QUÍMICA 
FARMACÊUTICA
Aula 04 – Planejamento Racional de Fármacos
Prof(a) Ms Maiza Longo Mussato
BIBLIOGRAFIA
• KOROLKOVAS; A., BURCKHALTER, J. H. Química Farmacêutica,
editora Guanabara Koogan, 1989.
• BARREIRO; E. J. FRAGA; C. A. M. Química Medicinal: As bases
moleculares de ação dos fármacos, 3ª Ed, Artmed, 2015.
BIBLIOGRAFIA
• BARREIRO, E. J. Estratégia de simplificação molecular no planejamento
racional de fármacos: a descoberta de novo agente cardioativo, Quím. Nova, v.
25, n. 06b, São Paulo: nov. – dez, 2002.
• ARAUJO, C. R.;; FILHO, C. A. L;; SANTOS, V. L. A.; MAIA, G. L. A..;
GONSALVES, A. A. Desenvolvimento de fármacos por hibridação molecular:
uma aula prática de química medicinal usando comprimidos de paracetamol e
sulfadiazina e a ferramenta virtual scifinder®, Quím. Nova, v. 38, N. 6, São
Paulo: jul. 2015.
História e objetivo da aula...
• Compreender o reconhecimento entre a participação das
biomoléculas como receptores (alvos biológicos) na atuação dos
diversos fármacos.
• Modelo histórico de 1902 Emil Hermann Fisher (1890)  Modelo
*chave-fechadura (fármaco  Biorreceptor).
• Não contempla todos os fármacos atuais (Fármacos estruturalmente
inespecíficos).
Interdisciplinaridade na descoberta de novos fármacos 
(BARREIRO, 2002)
Composto-Protótipo
BARREIRO & FRAGA (2015)
• O composto protótipo é o primeiro derivado puro, identificado em
uma série congênere de novas substancias, bioensaiadas em
modelos animais padronizados relacionados a patologia a ser
tratada.
• Pode sofrer modificações estruturais de modo racional através do
processo do bioisoterismo.
Composto-Protótipo
BARREIRO & FRAGA (2015)
• Para definição de novos protótipos ou candidatos a fármacos
alguns critérios são definidos, como:
• Ação farmacológica pretendida do fármaco.
• Alvo terapêutico definido (substrato enzimático ou o agonista
natural do receptor eleito).
• Mas como isso acontece?
O paradigma do composto-
protótipo
• O mecanismo de ação farmacológica é conhecido como
abordagem fisiológica.
• Depende de fatores como:
Do alvo terapêutico pretendido ou escolhido (enzimas ou
demais receptores)
BARREIRO & FRAGA (2015)
O paradigma do composto-protótipo
• Depende de fatores como:
Da arquitetura molecular da nova molécula candidata a fármaco 
(Composto-protótipo)
Do mecanismo de ação do fármaco (grupamento farmacofóricos)
Escolha do melhor alvo terapêutico para o fármaco.
Do conhecimento prévio das propriedades farmacodinâmicas e 
farmacocinéticas do candidato a fármaco (ADMET).
BARREIRO & FRAGA (2015)
Principais mecanismos de ação dos 
futuros fármacos
• Novo fármaco:  Padrão estrutural inicial  Similaridade
molecular em relação a estrutura do substrato natural (enzima ou
receptor)
• Inibição enzimática? (Reversível ou não)
• Ativação enzimática? (Reversível ou não)
• Antagonista do receptor? (Competitivo ou não?:)
• Apresenta atividade farmacológica desejada?
• Apresenta efeitos farmacológicos em modelos animais?
BARREIRO & FRAGA (2015)
Sempre haverá uma tampa (biorrepector) pra 
sua panela (bioligante)?
• Nem sempre! Há a necessidade dependendo da biodisponibilidade do
bioligantes podem ocorrer modificações moleculares após os testes nos
bioensaios, mesmo quando estes bioligantes já foram definidos (chamada
otimização molecular) na qual deve-se ajustar suas propriedades
farmacocinéticas (PK) sem alterar suas características farmacodinâmicas
(PD) que são essenciais à promoção da resposta terapêutica desejada e,
portanto, ao seu futuro emprego terapêutico como fármaco.
BARREIRO & FRAGA (2015)
Modelagem molecular X Biorreceptores
• Compreender a topografia molecular tridimensional é de suma
importância para possibilitar a correlação com o biorreceptor e seu
sítio de interação (região do fármaco de reconhecimento molecular)
permitindo definir ou estimar através de desenhos as possíveis
enzimas ou receptores desta interação (com ação inibitória, ativadores,
antagonista ou agonista).
BARREIRO & FRAGA (2015)
Fármacos 
Bioligantes ** Revisão!
• Bioligante Substâncias endógenas e/ou exógenas capazes de
interagir por complementariedade estrutural com os biorreceptores.
• A eficácia que o fármaco deve apresentar depende de suas
propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas, entre as quais
reconhecimento molecular pelo ligante pelo biorreceptor, grupamentos
farmacofóricos, afinidade com biorreceptor e ADMET.
BARREIRO & FRAGA (2015)
Simulação  Atuação fármaco
Inibição enzimática Docking molecular proteico
BARREIRO & FRAGA (2015)
https://makeagif.com/gif/mecanismos-y-farmacos-vih-c9aGvd
PROTÓTIPO
• Todos os fatores principais definidos (análogo ativo, grupamento
farmacofóricose mecanismo de ação) e agora?
• O possível fármaco é eficiente?
 Otimizar (modificar) a estrutura química para melhorar a eficiência
pelos conceitos de bio-isosterismo, hibridação ou simplificação
molecular do análogo-ativo (definições a seguir...)
BARREIRO & FRAGA (2015)
ALGUMAS DEFINIÇÕES...
• FÁRMACOS ME-TOO?
me-too" aquele que é estruturalmente muito similar a um fármaco 
conhecido, mas que apresenta pequenas diferenças 
farmacoterapêuticas.
• BIO-ISOSTERISMO?
modificações racionais de um composto protótipo de modo a 
melhorar a bio-absorção e eficiência. 
BARREIRO & FRAGA (2015)
HIBRIDAÇÃO?  Fundir moléculas
• A hibridação molecular (HM) é uma estratégia clássica de conjugação
de estruturas de compostos bioativos distintos em uma única molécula,
sendo uma alternativa eficaz de arquitetar racionalmente estruturas
moleculares de novos compostos protótipos.
ARAÚJO et al (2015)
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR??
• É a modoficação molecular
ou otimização de fármacos
e/ou protótipos, permitindo a
obtenção de novos análogos
ativos de estruturas mais
simples em relação ao
protótipo.
ARAÚJO et al (2015)
Cuidados com ajustes moleculares!
Preservar as propriedades farmacocinéticos
Definir e preservar os grupamentos farmacofóricos
e auxofóricos (GF e GA)
Assegurar o reconhecimento molecular pelo
biorreceptor.
Assegurar a eficiência terapêutica (SAR).
BARREIRO & FRAGA (2015)
https://makeagif.com/gif/mecanismos-y-farmacos-vih-c9aGvd
Desenho molecular de um Composto 
Protótipo (CP)
Considerar os potenciais toxicofóricos de seus ligantes.
Excluir grupamentos toxicofóricos que atingem o sistema 
hepático.
Predominar reações de oxidação principalmente para hormônios 
esteroidais.
BARREIRO & FRAGA (2015)
Características essenciais aos CPs.
• Coeficiente de partição lipídeo (octanol)-água (P e log P) ideais – 2-
5 para transporte ativo via biomembrana celular.
• OBS  O fármaco final deve apresentar log P entre 1-3.
• pKa favorável a absorção via oral (manter estável no pH 
semelhante a este para bioabsorção ou ionizar pouco)
• Estabilidade química e metabólica
• Conhecimento definidos dos GF e GA.
BARREIRO & FRAGA (2015)
Revisão! pKa e log P
https://lh3.googleusercontent.com/proxy/vJVNHzOWcWGc-d_IMl8mKfRvB-
gXTUd7baT2zA6Mr4KPZOeMYDhojLvboeQtGFz96UB_CcwDk5-sRRwe0T-suXYerkRkPw
Figura 03: As etapas hierárquicas da abordagem fisiológica para a 
descoberta racional de fármacos (adaptado)
BARREIRO (2012)
Figura 04.4: Resumo da Abordagem até um novo fármaco
BARREIRO (2012)
Grupos funcionais principais
• Anéis aromáticos e Heteroclicos  Presentes em 50% dos fármacos.
BARREIRO & FRAGA (2015)
Modificações congênitas sequenciais a partir de um 
análogo hidrolisado (-OH) ** Simplificado
BARREIRO & FRAGA (2015)
Modificações congênitas sequenciais a partir de um 
análogo hidrolisado (-OH) ** Simplificado
BARREIRO & FRAGA (2015)
Grupos funcionais principais
• Anéis aromáticos e Heteroclicos  Presentes em 50% dos fármacos.
BARREIRO & FRAGA (2015)
Exemplo: Cimetidina
• Mecanismo de ação: Antagonista seletivo de receptores 
histaminérgicos subtipo 2 (H2)
• Indicação: tratamento e prevenção da úlcera péptica (Inibição da 
secreção ácida estomacal).• Grupamento farmacofóricos: Anel imidazóico- Cianoguanidina
BARREIRO & FRAGA (2015)
Modificações estruturais
na Cinetidina e
elaboração do fármaco
otimizado análogo
Ranitidina, a Ranitidina
tem 10x mais eficiência
terapêutica que a
cimetidina.
GRUPAMENTOS FARMACOFÓRICOS E 
AUXOFÓRICOS
• Grupo farmacofórico é o conjunto de características eletrônicas e
estéticas que caracterizam um ou mais grupos funcionais ou
subunidades estruturais, necessários ao melhor reconhecimento
molecular pelo receptor e, portanto, para o efeito farmacológico
desejado
https://siteantigo.portaleducacao.com.br/conteudo/artigos/farmacia/grupo-auxoforico-e-grupo-
toxicoforico/38841
GRUPAMENTOS FARMACOFÓRICOS E 
AUXOFÓRICOS
• Segundo a IUPAC (União internacional de Química Pura e Aplicada),
grupos auxofóricos são grupamentos funcionais capazes de
apresentar sítios de interação que promovem o reconhecimento
molecular do fármaco pelo biorreceptor.
• Este grupo auxilia o reconhecimento do fármaco pelo receptor
somando-se ao reconhecimento primário que é responsabilidade do
grupo farmacofóricos.
https://siteantigo.portaleducacao.com.br/conteudo/artigos/farmacia/grupo-auxoforico-e-grupo-
toxicoforico/38841
EXEMPLO  COMPOSTO PROTÓTIPO
• Grupamento farmacofóricos –
Aminopiperidina(Amida) apresenta atividade
biológica.
• Grupamentos auxofóricos (GA) benzil (a
unidade benzilíca terminal) interage com os
receptores D2 por meio de interações
hidrofóbicas.
• Conformação  Rotâmero estável (Trans) BARREIRO & FRAGA (2015)
REVISÃO  Isomeria espacial-geométrica 
(Cis-trans)
• Rotâmeros ou Estereoisômeros conformacionais diferem pela 
rotação de ligações simples, que são facilmente rotacionáveis.
BARREIRO & FRAGA (2015)
PONTOS FARMACOFÓRICOS
• Assim, os grupamentos farmacofóricos e auxofóricos de
um fármaco compreendem vários pontos
farmacofóricos (BARREIRO & FRAGA, 2015).
PONTOS FARMACOFÓRICOS
• Segundo BARREIRO E FRAGA (2015) denomina-se pontos
farmacofóricos todo e qualquer grupamento funcional presente
em uma molécula bioativa que atue de forma específica ao nível
de um biorreceptor (Canais iônicos, proteínas, enzimas,
receptores de adesão/transmembrana....).
FÁRMACOS INTELIGENTES  Cimetidina
e histamina
• Fármaco: Cimetidina
• Ação: Antagonista seletivo de receptores da histamina (agonista 
natural – protótipo)
• Ação pretendida: Tratamento preventivo da úlcera grástrica
BARREIRO & FRAGA (2015)
FÁRMACOS INTELIGENTES  Cimetidina
e histamina
• Fármaco: Cimetidina
• Ação: Antagonista seletivo de receptores da histamina (agonista 
natural – protótipo)
• Ação pretendida: Tratamento preventivo da úlcera grástrica
BARREIRO & FRAGA (2015)
HISTAMINA  PROTÓTIPO
Classificação: Autacoide  imidazol-etilamina
Apresenta tautomeria no imidazol (Influencia no reconhecimento
molecular)
BARREIRO & FRAGA (2015)
REVISÃO  TAUTOMERIA
A isomeria dinâmica ou tautomeria
é a existência simultânea de duas
formas da mesma estrutura com
formatos diferentes co-existinto em
perfeito equilíbrio químico.
FELTRE (2012)
Histamina  Cimetidina
BARREIRO & FRAGA (2015)
Histamina  Cimetidina
• MODIFICAÇÕES ESTRUTURAIS
• Metilação (CH3)  Grupamento metila em C5  Permanecer forma 
tautomérica (reconhecimento por receptores H2. 
• Função tioester (SH) Propriedades hidrofóbicas aquedadas (log P) 
impedimento da tautomeria do anel heterocíclico. 
• Função CianoGuanidina  Aumentar a atividade do terminal e alta 
excreção renal (ADMET).
BARREIRO & FRAGA (2015)
• Os fármacos estruturalmente específicos
exercem seu efeito biológico pela interação com
uma estrutura química (bioligante), que
apresenta na maior parte dos casos propriedades
de enzima, proteína sinalizadora (bioreceptor),
canal iônico ou ácido nucléico.
Fármacos Estruturalmente 
Específicos (F.E.E)
• Em resumo: depende da interação da
micromolécula (fármaco) com a
biomacromolécula (receptor ou biorreceptor).
• Logo depende da estrutura química do fármaco
que deve complementar o sítio de ligação da
macromolécula (Correlacionada ao SAR).
Fármacos Estruturalmente 
Específicos (F.E.E)
Fármacos Estruturalmente 
Específicos (F.E.E)
FÁRMACOS ESTRUTALMENTE 
INESPECÍFICOS (FEI)
• Fármacos que dependem única e exclusivamente de suas
propriedades físico-químicas, para promoverem o efeito
biológico.
• Propriedades: coeficiente de partição (P) e pKa (acidez), para
promoverem o efeito farmacológico evidenciado, usado em
maiores concentrações devido a baixa eficiência.
BARREIRO & FRAGA (2015)
FÁRMACOS ESTRUTALMENTE INESPECÍFICOS 
(FEI)
• O efeito farmacológico provoca alterações de acordo com suas
propriedades físico-químicas como: grau de ionização, solubilidade,
tensão superficial, atividade termodinâmica, levando a mudanças em
mecanismos importantes das funções celulares e desorganiza os
processos metabólicos (Ex: Halotano- anestésico).
BARREIRO & FRAGA (2015)
CoMA? MAC? = Anestesia?
http://rmmg.org/artigo/detalhes/812
Concentração alveolar mínima (CAM ou MAC)
• A potência anestésica de um fármaco ou a concentração alveolar
mínima (CAM) é um conceito usado para comparar forças, ou
potências, de anestésicos inalatórios. É definida como
a concentração de vapor nos pulmões que é necessária para
prevenir o movimento (resposta motora) em 50% dos indivíduos em
resposta a um estímulo cirúrgico (dor).
FONTE: FONSECA et al (2010) - http://rmmg.org/artigo/detalhes/812
Concentração de manutenção da anestesia (CoMA)
• A concentração de manutenção da anestesia em sistema
fechado (CoMA) é aquela que mantém a anestesia em
condições estáveis (variação de ± 20% da pressão arterial
sistólica).
FONTE: FONSECA et al (2010)
http://rmmg.org/artigo/detalhes/812
CHEGA NÉ? DÚVIDAS?
JÁ DEU!
•Partiu almoço!
•Partiu janta!
#FUI!