ANEMIA APLÁSTICA

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ANEMIA APLÁSTICA Larissa Fagundes 
DEFINIÇÃO E INCIDÊNCIA 
Anemia aplástica é uma entidade rara e heterogênea, caracterizada por pancitopenia no sangue periférico, 
associada à medula óssea hipocelular, e sem evidência de infiltração neoplásica, mieloproliferativa ou fibrose. Por definição, 
a biópsia de medula será intensamente hipocelular, substituída por gordura, e no mielograma serão vistos escassos 
linfócitos, plasmócitos e fibroblastos. 
A incidência da anemia aplástica varia de 1,5 a 6 casos/ 10 milhões de habitantes ao ano. Conforme o país de origem; há 
maior prevalência no Sudeste Asiático provavelmente associada à exposição exacerbada de toxinas e vírus. 
Na América Latina observou-se a ocorrência de 1,6 casos, enquanto o Brasil, com base populacional no estado do Paraná, 
apresenta o índice de 2,1. 
Não há diferença significativa entre os sexos, com distribuição bifásica da faixa etária, com picos entre 15 a 25 anos, e acima 
de 60 anos de idade. 
 
ETIOLOGIA 
Dados de estudos epidemiológicos correlacionam o desenvolvimento da anemia aplástica com exposições a drogas, 
agentes químicos, radiação e a uma variedade de doenças. Em 60 a 75% dos casos, não há evidência de um agente causal, 
sendo então denominada de anemia aplástica idiopática. 
O mecanismo pelo qual certos agentes químicos causam anemia aplástica em poucos indivíduos não é conhecido. 
 
HIPÓTESE - A hipótese mais razoável é que as células-tronco pluripotentes desses indivíduos têm grande vulnerabilidade 
específica adquirida ou genética. 
- Diferentes famílias de vírus podem infectar células da medula óssea induzindo dano, quer por lesão celular direta, quer 
indiretamente por mecanismo imune. 
ANEMIA APLÁSTICA ASSOCIADA A VÍRUS OU DROGAS - apresenta um período de latência de seis a oito semanas entre o 
“evento” inicial e o início da pancitopenia. A associação da anemia aplástica com a gestação parece ser circunstancial, 
desconhecendo-se qualquer relação etiológica. 
SECUNDÁRIOS A MEDICAMENTOS - Agranulocitose e anemia aplástica são os distúrbios hematológicos secundários a 
medicamentos mais frequentes. Cloranfenicol é uma das drogas mais implicadas na etiologia da anemia aplástica (o risco 
estimado é de 1/20.000 a 1/60.000), embora estudos caso-controle desenvolvidos na Tailândia e no Brasil não mostraram 
correlação. O benzeno e seus derivados, largamente utilizados na indústria, são os agentes químicos que mais comumente 
induzem a pancitopenia. 
Essas substâncias são transformadas em epóxido de benzeno, reagindo com ácidos nucleicos e proteínas, levando à lesão 
celular. Doses maciças de citostáticos podem determinar anemia aplástica irreversível, porém não ocorrem nos esquemas 
convencionais de quimioterapia. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FISIOPATOLOGIA 
Os mecanismos responsáveis pelo desenvolvimento da anemia aplástica adquirida não são totalmente conhecidos, 
e incluem: 
1) lesão intrínseca da célula progenitora hematopoética; 
2) participação imune no desencadeamento e manutenção das citopenias; 
3) perturbações do microambiente da medula óssea; e 
4) mutações no gene da telomerase e encurtamento telomérico. 
 
MAIOR EVIDÊNCIA - A maior evidência da participação do sistema imune na fisiopatologia da anemia aplástica é a melhora 
da função hematopoética após tratamento imunossupressor e, na maioria dos transplantes singênicos, a pega do enxerto 
somente é obtida utilizando o condicionamento prévio com ciclofosfamida. 
OUTRA EVIDÊNCIA - A recuperação autóloga da hematopoese após transplantes alogênicos é outra forte evidência do 
envolvimento do sistema imune na fisiopatologia da anemia aplástica, possivelmente pela interrupção do processo 
autoimune induzido pelo condicionamento. 
 
IMPORTANTE - Um experimento mostrou que células mononucleares do sangue ou da medula óssea de pacientes com 
anemia aplástica inibem a formação de colônias hematopoéticas de células obtidas de uma medula normal, e a remoção 
das células T das amostras dos pacientes aumentava a formação das colônias. 
 
CÉLULAS T DE PESSOAS COM ANEMIA APLÁSTICA - Essas células T produzem mais γ-interferon e Fator de Necrose Tumoral 
(TNF), ambos reconhecidamente inibidores da formação de colônias hematopoéticas in vitro. 
 
- Também o sangue e a medula óssea de pacientes contêm um número aumentado de linfócitos citotóxicos ativados, e 
tanto o número quanto a atividade dessas células diminuem após a terapia com globulina antitimocítica. 
 
O γ-interferon e o fator de necrose tumoral suprimem a hematopoese pelo seu efeito no ciclo mitótico, determinando a 
morte celular. 
A apoptose é iniciada pela indução da expressão do receptor Fas nas células CD34, bem como a ativação deste receptor 
por seus ligantes. 
As células hematopoéticas de pacientes com anemia aplástica expressam o receptor Fas e a medula contém um número 
aumentado de células apoptóticas. 
 
As mutações nos genes da telomerase (TERT e TERC) estão associadas a formas congênitas, como a disceratose congênita. 
Cerca de 1/3 dos pacientes com a forma adquirida têm telômeros mais curtos e 10% têm mutações, achados relacionados 
ao gatilho da aplasia, bem como a recaída e evolução clonal. 
 
CLASSIFICAÇÃO 
A anemia aplástica pode ser adquirida ou constitucional. 
É considerada adquirida quando não há qualquer fator predisponente para o seu desenvolvimento e constitucional quando 
há associação a determinadas doenças congênitas, genéticas ou familiares. 
 
AS ANEMIAS APLÁSTICAS CONSTITUCIONAIS devem ser cuidadosamente investigadas, especialmente a anemia de Fanconi, 
pois a estratégia terapêutica é totalmente diferente das adquiridas. 
 
IMPORTANTE TAMBÉM - Todos os pacientes portadores de anemia aplástica abaixo de trinta anos de idade devem ser 
submetidos a estudo citogenético sensibilizado com agentes clastogênicos como o Diepoxibutano (DEB), a mitomicina ou 
a cisplatina, para excluir a presença da anemia de Fanconi em pacientes sem defeitos somáticos evidentes. 
 
A CLASSIFICAÇÃO DA ANEMIA APLÁSTICA ADQUIRIDA - Com relação à sua gravidade é imprescindível, pois está diretamente 
relacionada com o prognóstico e a estratégia de tratamento. Nesta classificação incluem-se as formas moderada, severa 
(AAS) e Muito Severa (MS). 
 
Na forma severa, pelo menos dois desses achados estão presentes em sangue periférico: 
neutrófilos abaixo de 500/μL, contagem de plaquetas inferior a 20.000/μL e contagem de reticulócitos corrigida menor que 
1% na presença de anemia, sempre associados à celularidade de medula óssea inferior a 30% (moderadamente hipocelular) 
ou 20% (intensamente hipocelular). 
A forma muito severa é aquela que apresenta neutrófilos abaixo de 200/μL. 
Na forma moderada incluem-se as outras combinações não referidas acima. 
 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
A maioria dos pacientes procura auxílio médico devido aos sintomas resultantes da queda dos valores 
hematimétricos. 
As três séries podem estar diminuídas (eritrócitos, neutrófilos e plaquetas), porém a intensidade delas pode diferir e, por 
isso, a sintomatologia relacionada a uma linhagem hematopoética pode ser mais expressiva. 
 
As manifestações hemorrágicas secundárias à trombocitopenia são as mais alarmantes e geralmente o primeiro 
sintoma observado pelo paciente: petéquias na pele, sangramento de gengivas, epistaxe e metrorragia nas mulheres. 
Sangramento volumoso pode ser a causa de óbito, principalmente quando ocorre no sistema nervoso central e no pulmão. 
IMPORTANTE - Mesmo na presença de anemia de intensidade moderada ou intensa, o paciente poderá ser assintomático 
e outros referem fadiga, dispneia, zumbidos, ou palidez acentuada de pele. 
 
A infecção é menos comum no início da doença, mas aparece na sua evolução, especialmente naqueles com a 
forma muito grave da doença ou quando a neutropenia é mais duradoura. A origem bacteriana é a mais comum, seguida 
pelas infecções fúngicas naqueles pacientes com neutropenia prolongada, podendo se tornar uma complicação grave, 
poréma sua detecção precoce e administração de antifúngicos de maior espectro pode exercer o seu controle. 
 
EXAMES LABORATORIAIS 
A pancitopenia é o achado invariável na anemia aplástica, podendo o número absoluto de linfócitos ser normal. O 
diagnóstico deve ser questionado se as três séries hematopoéticas não estiverem diminuídas. 
 
HEMÁCIAS – São normocrômicas e moderadamente macrocíticas, com reticulocitopenia. 
 
A NEUTROPENIA ABSOLUTA é de importância prognóstica, pois quando a contagem é menor que 200 neutrófilos/μL, é alto 
o risco de complicações infecciosas graves. 
 
MONOCITOPENIA é comum e a produção de linfócitos pode estar normal. 
 
PLAQUETAS estão, invariavelmente, diminuídas e são qualitativamente normais. 
 
IMPORTANTE - Durante as remissões espontâneas, a trombopoese costuma ser a última a normalizar, e muitos pacientes 
persistem durante anos com trombocitopenia residual. 
 
FERRITINA PLASMÁTICA estará aumentada no início, devido à baixa utilização do ferro, e os pacientes maciçamente 
transfundidos terão níveis de ferritina muito elevados. 
 
A PRODUÇÃO DE ERITROPOETINA também estará aumentada, resultante do estímulo induzido pela anemia persistente. 
 
AVALIAÇÃO DA MEDULA - A medula óssea deve ser examinada por aspirado (punção de medula) e biópsia, pois os detalhes 
citológicos são mais bem observados no material aspirado e a celularidade é melhor estimada no estudo histológico do 
material obtido com agulha, além de afastar outras doenças infiltrativas (mielofibrose, tricoleucemia, leucemias agudas e 
metástases) que podem também resultar num aspirado seco. 
ASPIRADO DA MEDULA ÓSSEA - irá revelar espículas ósseas substituídas por material gorduroso e poucas células 
hematopoéticas. 
 
A CELULARIDADE se concentra apenas em células do estroma, macrófagos contendo pigmento férrico, linfócitos, 
plasmócitos e raríssimos elementos das linhagens granulocítica, eritroide e megacariocítica. 
 
Ocasionalmente encontramos uma linhagem aparentemente preservada, como a série vermelha, porém este achado deve 
ser considerado como um problema de amostragem, pois habitualmente não retrata a situação global desta linhagem. 
 
O ESTUDO CITOGENÉTICO é usualmente normal, saliente-se que o habitual baixo número de metáfases limita a melhor 
análise e encontro de eventuais anormalidades. 
A AVALIAÇÃO DE QUEBRAS CROMOSSÔMICAS, APÓS A EXPOSIÇÃO A SUBSTÂNCIAS clastogênicas (diepoxibutano, 
mitomicina, cisplatina) deverá ser realizada em todos os pacientes com menos de trinta anos ou nos casos suspeitos, para 
se afastar a anemia de Fanconi. 
A AVALIAÇÃO DE CD55 E CD59 POR CITOMETRIA DE FLUXO deve ser realizada, pois a sua baixa expressão ou ausência é 
observada na hemoglobinúria paroxística noturna. 
 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 
Pancitopenia é um achado comum em várias doenças, e a Tabela 13.4 lista as desordens que devem ser 
consideradas no diagnóstico diferencial. 
A síndrome mielodisplásica hipoplásica é o diagnóstico diferencial mais difícil. Embora a medula óssea seja hipocelular, os 
precursores eritroides são displásicos e, na coloração para ferro, poderão ser vistos sideroblastos em anel. Os precursores 
mieloides poderão apresentar alterações nucleares como pseudoPelger-Huët e desgranulação citoplasmática, além da 
presença de micromegacariócitos e alterações citogenéticas comuns na mielodisplasia. 
As aplasias constitucionais habitualmente estão associadas a outras manifestações clínicas, como na anemia de Fanconi, 
onde apenas 20% dos pacientes não exibem as malformações características, daí a necessidade de se pesquisar as 
alterações citogenéticas patognomônicas (quebras cromossômicas) desta doença em todos os pacientes com aplasia 
abaixo de trinta anos de idade. 
 
 
PROGNÓSTICO 
Os recursos terapêuticos atuais são capazes de promover a cura completa ou parcial em mais de 70% dos pacientes com 
anemia aplástica grave. A intensidade da neutropenia, a refratariedade às transfusões plaquetárias, o retardo no 
diagnóstico e no início da terapêutica específica, e o tratamento de suporte inadequado são fatores prognósticos 
desfavoráveis. 
 
TRATAMENTO 
O tratamento da anemia aplástica visa regenerar a hematopoese deficiente e reduzir os riscos determinados pelas 
citopenias por meio de medidas de suporte. 
 
TRATAMENTO IMUNOSSUPRESSOR OU TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA - A restauração da hematopoese. 
 
DETERMINANTES DE ESCOLHA ENTRE TRANSPLANTE DE TRATAMENTO IMUNOSSUPRESSOR - Segundo as Diretrizes 
Brasileiras em Transplante de Células Tronco Hematopoéticas para Anemia Aplástica Adquirida, 
• A idade maior ou menor do que quarenta anos (estendida até cinquenta anos de idade, dependendo do estado 
clínico e do índice de comorbidades) e 
• A presença de um doador aparentado na anemia aplástica severa, são determinantes na escolha entre o 
transplante e o tratamento imunossupressor. 
IMUNOSSUPRESSORES - Comprovadamente eficazes são Globulina Antilinfocítica (GAL) ou Antitimocítica, Ciclosporina A 
(CSA) e corticosteroides para prevenção da doença do soro induzida pela GAL. A associação de GAL+CSA atinge os melhores 
resultados, pois mais de 70% dos pacientes com AAS apresentam uma resposta parcial ou completa. 
 
A alta taxa de recaída após o tratamento imunossupressor ocorre em 20 a 45%, e nessas circunstâncias se aconselha 
um segundo ciclo de imunosupressão com possibilidade de resposta em 30 a 40% dos casos. 
 
Alguns pacientes necessitam manter a CSA por longo tempo, e com baixas doses para evitar a recaída. 
 
TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA - 
• é empregado nos pacientes com anemia aplástica severa, 
• tendo menos de cinquenta anos de idade, 
• e que possuam doadores aparentados HLA-idênticos. 
 
O número de transfusões prévias ao transplante e o intervalo entre o diagnóstico e o procedimento são fatores que 
interferem nos resultados. 
Pacientes submetidos a menos de 15 transfusões e cuja doença tem duração inferior a dois meses têm os melhores 
resultados, alcançando cura definitiva em mais de 90% dos casos. 
 
CURA MENOS FREQUENTE A cura torna-se progressivamente menos frequente à medida que o número de transfusões 
prévias aumenta e a duração da doença seja mais longa. 
 
--- No Brasil os resultados deste último grupo de pacientes têm melhorado com a combinação de bussulfano e 
ciclofosfamida como regime de condicionamento para o transplante (Figura 13.4). 
 
PRINCIPAIS COMPLICAÇÕES - Infecções imediatamente prévias ao TMO, rejeição e Doença do Enxerto Contra o Hospedeiro 
(DECH) são as principais complicações no que se refere à morbidade e à mortalidade. Atualmente, a incidência de rejeição 
é de aproximadamente 10%, e pode ocorrer precocemente, chamada de falha primária de pega, ou tardiamente após total 
recuperação hematopoética. A rejeição tardia costuma ser revertida pela reintrodução da imunossupressão ou pelo 
retransplante, enquanto a rejeição precoce é habitualmente resistente às mesmas medidas. 
 
TRATAMENTO DE SUPORTE - O tratamento de suporte fundamenta-se na reposição de plaquetas e hemácias, e na 
prevenção e controle das infecções. Nos pacientes com indicação de TMO devem-se usar critérios rigorosos para a 
indicação de transfusões sanguíneas. 
PARA A REPOSIÇÃO - A reposição de hemácias será feita quando a hemoglobina estiver abaixo de 6,0 g/dL e as 
Plaquetas nas situações de sangramento ativo ou quando a contagem for inferior a 10.000/μL. 
 
Aconselha-se que os componentes sanguíneos a serem transfundidos sejam previamente irradiados, ou seja, 
utilizados filtros no momento da infusão com o objetivo de reduzir o índice de rejeição nos pacientes transplantados. Nos 
casos com neutropenia inferior a 500/μL o risco de infecções bacterianas e fúngicas aumenta substancialmente, sendo 
mais preocupante quando a contagem de neutrófilos é inferior a 200/μL. 
CONTROLE DAS INFECÇÕES - A precocidade em iniciar a terapêutica antimicrobiana específica, a identificação do 
microrganismo e o tratamento de suporte para corrigir as alteraçõeshemodinâmicas e hidroeletrolíticas constituem 
medidas básicas para o controle das infecções. 
 
 TRANSPLANTE 
Indicar a melhor opção terapêutica não é uma tarefa fácil, pois os resultados globais de ambos os tratamentos são 
superponíveis. 
-No transplante de medula óssea, a regeneração hematopoética completa e definitiva é mais frequente, porém é maior a 
mortalidade relacionada ao tratamento. 
No tratamento imunossupressor, a resposta hematológica completa é menos comum, a mortalidade secundária ao 
tratamento é baixa, e o desenvolvimento de doença clonal hematológica é significativo, complicação que não ocorre após 
o transplante. 
 
 
CONDIÇÕES BÁSICAS À REALIZAÇÃO TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA 
Para que um transplante de medula óssea seja realizado é necessário que: 
– O paciente esteja em condições clínicas adequadas, sem disfunção grave de órgãos ou sistemas; 
– Existam células disponíveis para a realização do procedimento (medula, SCU, células periféricas previamente congeladas 
ou doador compatível); 
– O TMO seja reconhecido como o melhor tratamento para a doença de base. No caso da doença ser neoplásica, a mesma 
deve estar preferencialmente em remissão; . 
 
Triagem do doador Diferente do que ocorre na maioria dos transplantes de órgãos sólidos, o grau de compatibilidade 
imunológica entre o doador e o paciente é crucial para o sucesso dos transplantes de medula óssea. Isso surpreendeu os 
primeiros investigadores, já que nas experiências realizadas nos cães não ocorriam grandes problemas quando as 
diferenças imunológicas eram pequenas. 
- O HLA (human leukocyte antigen) está codificado no braço curto do cromossomo 6 - Sendo ele o responsável por nossa 
identidade imunológica. O HLA segue as regras da herança mendeliana simples. 
• Assim, alguém que tenha um irmão, tem 25% de chance de ter um doador HLA idêntico. 
• Esta chance aumenta conforme aumenta o número de irmãos. Atualmente os casais têm um número cada 
vez menor de filhos e, por isso, a chance de encontrar um doador com tipagem HLA compatível aparentado 
também vem diminuindo. 
• Outros fatores que devem ser levados em consideração na procura de um doador são a idade, evitando-se 
doadores muito jovens ou idosos, o peso, que de preferência deve ser igual ou maior do que o do receptor, 
o histórico médico, a condição clínica geral e o sexo. 
• Faz-se exame clínico completo no doador, exame laboratorial assim como tipagem sangüínea, e prefere-
se que esta seja igual à do receptor, embora diferenças entre os grupos sangüíneos não sejam contra-
indicação à doação. 
É importante uma avaliação cuidadosa em doenças ligadas à herança genética. A anemia de Fanconi, por exemplo, 
pode ter manifestações muito discretas em alguns pacientes. 
TRANSPLANTE SINGÊNICO - Os candidatos a transplante singênico, por pressuposto, têm um irmão gêmeo idêntico 
como doador, e 
CANDIDATOS A AUTOGÊNICO - precisam apenas ter suas células previamente colhidas e congeladas. Os principais 
exames solicitados antes do transplante para pacientes e doadores. Caso um doador HLA aparentado 
completamente compatível não seja encontrado, uma das alternativas é procurar um familiar parcialmente 
compatível, embora não seja freqüente encontrar alguém com estas características. 
Indicações Indicações para TMO alogênico e singênico 
Os TMO alogênico e singênico, podem ser utilizados para o tratamento de várias doenças, sendo as principais listadas a 
seguir. 
Doenças não neoplásicas: 
– Anemia aplástica grave (AAG); 
– Anemia de Fanconi 
– Imunodeficiências (Chediaki Higashi, Wiskott-Aldrich, Imunodeficiência combinada severa; 
– Osteopetrose 27; 
– Doenças de acúmulo (adenoleucodistrofia, leucodistrofia metacromática infantil)28; 
– Talassemia maior29; – Anemia falciforme com manifestações graves, e com doador aparentado disponível. 
Doenças neoplásicas: 
– Leucemia mielóide crônica (LMC)31; – Leucemia mielóide aguda (LMA) em primeira remissão com fatores de mau 
prognóstico ou em segunda remissão32,33; – Leucemia linfocítica aguda (LLA) em primeira remissão com fatores de mau 
prognóstico ou em remissões subseqüentes34,35; – Síndromes mielodisplásticas, incluindo a monossomia do cromossomo 
7 e leucemia mielomonocítica crônica36; – Mielofibrose maligna aguda37; – Linfomas não Hodgkin em segunda ou terceira 
remissão. 
INDICAÇÕES E PARTICULARIDADES DO TRANSPLANTE AUTOGÊNICO 
O transplante autogênico tem sido pesquisado como forma de tratamento em várias neoplasias pediátricas. A 
finalidade do TMO autogênico é tornar factível a administração de quimioterapia em altas doses, em doenças que mostram 
sensibilidade ao aumento da dose dos quimioterápicos. Como a toxicidade dose limitante destas medicações é a 
mielossupressão, a reinfusão de células progenitoras hematopoéticas permite o uso de doses que jamais poderiam ser 
administradas se não houvesse este recurso. A complexidade, assim como as complicações do transplante autogênico são 
menores, quando comparadas às do TMO alogênico, o que não dispensa a presença de uma equipe multidisciplinar treinada 
e especializada. Tal qual com o transplante alogênico, as discussões a respeito das indicações são constantes. Atualmente 
há evidências de que o TMO autogênico seja eficaz no tratamento das seguintes doenças: 
Linfoma de Hodgkin em 2a remissão; – Linfoma não Hodgkin em 2a remissão; – Neuroblastoma avançado (IV), 
sendo que nesta doença o transplante associado ao uso de ácido retinóico teve um impacto positivo no prognóstico; – 
Sarcoma de Ewing em segunda remissão, onde tenha havido uma ressecção completa do tumor; – LMA; mesmo sendo 
uma doença onde a medula óssea é comprometida, a realização de um transplante autogênico após a remissão teve um 
impacto positivo em alguns estudos; – Tumor de Wilms em 2a remissão; – Tumor de células germinativas em 2a remissão; 
– Meduloblastoma de alto risco ou em 2a remissão. 
 
Referências : Tratado de Hematologia de Zago