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Mecanismos Neurais do Sono e Vigília Mecanismos de temporização nos Vertebrados Sincronização dos ritmos biológicos e os ciclos ambientais se dá via relógio biológico. Esses relógios biológicos são ajustáveis ao ambiente pela ação de células sensoriais e vias aferentes (neurônios), tornando-se sincronizados com os ciclos naturais. A sincronia entre os organismos e a natureza apresenta grande valor adaptativo para todos. São universais todos os seres vivos apresentam. Permite previsões e consequentemente modificações comportamentais. Sistemas Temporizadores: Quem faz o sincronismos entre os eventos de claro e escuro, por exemplo, são os chamados temporizadores, sendo aferentes, marca-passo (autodespolarização) e eferentes. Esses sistemas induzem certas funções e comportamentos a operar em ritmos bem sincronizados com ciclos naturais. A luz efetivamente sincroniza o marca-passo. A luz é o estímulo sincronizador ou temporizados principal dos ritmos circadianos. O Relógio Hipotalâmico e os Ritmos do dia a dia O chamado relógio biológico, descoberto, é o chamado NÚCLEO SUPRAQUIASMÁTICO. Esse núcleo se comunica com a retina através do trato retino-talâmico. Dessa maneira, pode-se compreender que o estímulo é a luz, a aferencia é o trato retino-talâmico, o marca-passo é o núcleo supraquiasmático (relógio biológico) e, a partir dele, partem eferências para regiões importantes para regulação tanto para homeostasia (hipotálamo), quanto para o prosenéfalo basal e tálamo (regiões relacionadas com comportamentos motivados). Núcleo Supraquiasmático (SCH) (Relógio hipotálamo circadiano ou oscilador circadiano) O relógio hipotalâmico e os ritmos do dia a dia: núcleo supraquiasmático é quem gera o ritmo acoplado ao ciclo noite-dia. A luz é o estímulo temporizador principal dos ritmos circadianos, e influencia o marca-passo (SCH) através das fibras retino-hipotalâmicas. A luz modula o grau de atividade dos neurônios do núcleo supraquiasmático através de fotorreceptores peculiares a retina que é um pigmento chamado melanopsina. O sincronismo que temos da atividade neuronal é através da alternância de atividade elétrica dos neurônios dos núcleos supraquiasmático, visto que a luz despolariza (excita) esses neurônios, aumentando a atividade. Nesse sentido, a ausência de luz hiperpolariza (inibe) esses neurônios. Fotopigmento MELANOPSINA É um fotopigmento encontrado em células ganglionares fotossensíveis da retina, as que estão envolvidas na regulação do ritmo circadiano. Melanopsina tem o pico de sensibilidade espectral na faixa de 480nm (azul) da luz visível. Distinto dos cones e bastonetes. Quando determinado comprimento de onda consegue ativar as células retinais que contem o pigmento melanopsina, causam sua ativação. Uma vez ativada, libera alguns neurotransmissores, sendo os principais o GLUTAMATO e o PACAP. Esses neurotransmissores irão interagir com receptores localizados na membrana do neônio do núcleo supraquiasmático, ativando uma cascata de sinalização, culminando na ativação de enzimas e fatores de transcrição que vão levar a transcrição e a expressão de algumas proteínas relacionadas com o ciclo sono-vigília. Dessa forma, nesse processo, a melanopsina tem o papel de FATOR LIMITANTE, pois é ela que permitirá que a luz determine o grau de atividade do neurônio, por conta dessas células retinais contendo melanopsina. Mecanismo molecular circadiano em mamíferos É através da transcrição de genes circadianos, Genes Period (Per1 e Per2) e Cryptpchrome, que são ativados pelo complexo regulatório E-Box. Assim, a luz estimulará a transcrição de genes relacionados ao ritmo circadiano. GLÂNDULA PINEAL Além da melanopsina, a glândula pineal também desempenha um papel importante na modulação da atividade do relógio biológico. Diferente da melanopsina, a Pineal não está acoplada a fotorreceptores. Essa glândula é um sensor de fotoperíodo, sendo caracterizada como um relógio epitalâmico infradiano circanual. Além disso, essa glândula libera a hormônio MELATONINA. A melatonina é sintetizada a partir do triptofano (aminoácido essencial). Além disso, a melatonina é liberada em ciclos, acompanhando o ciclo circadiano. Ativação da Pineal Quando a célula ganglionar da retina que contém melanopsina é ativada, libera neurotransmissores (Pacap e Glutamato), os quais atuam no neurônio do núcleo supraquiasmático. A partir de sua ativação o terminal desse núcleo libera um neurotransmissor inibitório (GABA) que age sobre o núcleo paraventricular do hipotálamo (PVN) que, através de sinapses com neurônio da coluna intermédio lateral, seguindo para sinapse com ganglio cervical superior, a qual faz a liberação de NORADRENALINA, ativando a síntese e liberação de melatonina. Da mesma forma, na ausência de luz, ocorre o mesmo mecanismo, porem, no terminal do neurotransmissor do núcleo supraquiasmático, há liberação de GLUTAMATO, que inibe as sinapses seguintes até chegar na ativacao da pineal. Onde a melatonina age? Age em receptores MT1 e MT2 localizados na membrana do núcleo supraquiasmático e a ação da ativação desses receptores é a alteração da taxa de transcrição. Vale ressaltar que a quantidade de recetores também apresenta um ritmo circadiano, sendo que o aumento da quantidade de receptores aumentam durante a noite. Registro Eletroencefalográfico O EEG mede a diferença de correntes que fluem durante a excitação sináptica dos dendritos de muitos neurônios piramidais no cortéx cerebral. São necessários milhões de neurônios subjacentes ativados em conjunto para gerar um sinal de EEG. A amplitude de sinal do EEG depende de qual síncrona é a atividade dos neurônios subjacentes. Cada tipo de onde no EEG. As ondas beta representa ritmos rápidos, ativação do córtex e dessincronia dos neurônios. As ondas alfa são características do estado de vigília, onde ainda se vê uma frequência elevada. No estado de sono começa-se a vê uma lentificação dessas ondas. As ondas denota nota-se ritmos bem mais lentos, de alta amplitude, característica de um sono mais profundo e alta sincronia dos neurônios. São essas características do EEG que nos permite distinguir as diferentes fases do sono. Nível de atenção A atividade cortical máxima acontece no período de vigília, enquanto que a atividade cortical mínima ocorre no sono. Dessa maneira, quanto aos limites fisiológicos, tudo que ultrapassa o nível de atividade cortical migra-se do estado de vigília para euforia, assim como a diminuição desse nível de atividade cortical migra do estado de sono para o coma. Períodos distintos do sono O sono apresenta períodos com características bastante distintas, que podem ser classificados como: sono REM (termo derivado de movimento rápido dos olhos ou rapid eye movement) e sono não REM, que pode ainda ser subclassificado em quatro estágios). O início do sono é o momento em que passamos do estágio de vigília, ou seja, quando estamos despertos, conscientes e atentos às informações sensoriais do ambiente, para o estágio 1 do sono não REM. (Ritmo acelerado de ondas corticais e bem dessincronizadas). Nesse estágio, o sono ainda não está completamente desenvolvido; portanto, podemos ser facilmente acordados. Ao avançar para o estágio 2 do sono não REM (as ondas começam a se lentificar), que pode durar de 5 a 15 minutos, estaremos efetivamente dormindo. Ao passo que nosso sono vai ficando mais profundo, passamos aos estágios 3 e 4 do sono não REM (ondas mais lentas, maior amplitude e maior grau de sincronia de atividade neuronal). Principalmente no estágio 4, que pode durar de 20 a 40 minutos no primeiro ciclo de sono na noite, as pessoas têm mais dificuldade de serem acordadas. Nota-se ainda uma progressiva diminuição das frequências cardíaca e respiratória na evolução do estágio 1 para o estágio 4 do sono não REM.O sono REM é um estágio bastante peculiar do sono, que também pode ser chamado de sono paradoxal, pois neste momento há um paradoxo: enquanto a atividade do EEG se assemelha à encontrada na vigília, o corpo fica totalmente imóvel em um sono profundo. Assim, durante o sono REM, o registro do EEG se altera de ondas sincronizadas de alta voltagem e baixa frequência, típicas do sono não REM, para ondas dessincronizadas de baixa voltagem e alta frequência, similares às observadas durante a vigília. Além disso, o corpo apresenta atonia exceto músculos dos olhos, respiração é coração, também havendo consumo elevado de O2 do que quando estamos acordados. Diferente do sono REM, que apresenta tensão muscular em todo o corpo, movimento do corpo para ajustes de posição corporal , oscilação em sincronia dos neurônios corticais, aferências sensoriais não alcançam o cortex e sistema de controle dominado pelo parassimpático. O ciclo do sono Como já dito anteriormente, o ciclo completo do sono é composto pelo estagio de vigília, os quatro estágios do sono não REM e uma fase de sono REM. Dessa forma, a cada 70 ou 90 minutos o indivíduo passa por todas essas fases do sono. O jovem tem vários episódios de sono REM alternados com estágios de sono de ondas lentas e momentos de vigília, porem no adulto esse padrão se modifica bastante, pois desperta muitas vezes, não chega a estágios de sono mais profundos do sono de ondas lentas, menos episódios de sono REM. Modelo de dois processos de regulação do sono Processo homeostático de regulação do sono se acumulando ao longo do dia e sendo dissipado durante o sono (cinza). Sol e lua formam a curva que representa o processo circadiano de regulação do sono. Em vermelho outra curva representando a propensão ao sono consequente da ação de dois processos. Mecanismos neurais do sono O sono é um processo ativo e requer a participação de uma variedade de regiões encefálicas. Dentre eles tem-se: modo de operação dos núcleos relés talâmico tonicamente ativos (+) ou em estado oscilatório (relés talâmico); sistemas de neurotransmissores modulatórios; e modulação inibitória dos motoneuronios medulares. O ritmo dos neurônios corticais é reflexo do que ocorre com os neurônios talâmicos no estado de vigília e no estado de sono. Exemplo disso é que quando se tem um estado de vigília, onde se tem um ritmo no EEG dessincronizado, no registro intracelular de neurônios talâmicos se tem a predominância do modo tonicamente ativo, com ciclos de potenciais disparando sempre. Porém, durante a fase do sono, onde se tem a presença do ritmo sincronizado no EEG, se tem uma mudança no padrão de dispara se comparado a fase de vigília, pois passa do modo tonicamente ativa para o modo oscilatório, o que faz com que esses neurônios entrem em sincronia com os neurônios corticais. Dessa maneira, no sono tem períodos que não se tem disparo de potencial e, quando aparecem, apresentam-se em forma de salvas e potencial (vários potenciais disparando e em seguida para de disparar) No estado de vigília, tem-se os neurônios talâmicos sendo excitados tonicamente por neurônios glutamatérgicos (vias aferentes). Núcleo reticular do tálamo (estágio oscilatório) - esse núcleo controla o modo de operação dos núcleos relés talamicos, inibindo a vigília. Além disso, esses neurônios ainda tem suas atividades reguladas por neurônios colinérgicos que vem da periferia. A conformação de ritmo sincronizado do EEG é resultado da ação GABAérgica do núcleo reticular do tálamo, causando as salvas de PA. Resumo —-> Sistema de Modulação Difuso Além disso, há sistemas moduladores do ciclo sono-vigília que coletivamente fazem sinapse diretamente em todo tálamo, córtex cerebral e outras regiões do encéfalo, causando efeitos gerais de despolarização de neurônios e um aumento de sua excitabilidades. Características dos neurônios moduladores - tem origem no tronco encefálico; cada neurônio influencia uma grande quantidade de células pós-sinápticas em diferentes regiões do SNC; aumentam a excitabilidade; inibem ativamente os neurônios espinhais, prevenindo a atividade motora descendente; e dá ritmicidade (frequência constante). As projeções de grupamentos neuronais do tronco cerebral são fundamentais para a manutenção do estado de vigília. Neurônios serotoninérgicos e noradrenérgicos do tronco cerebral, bem como células histaminérgicas do hipotálamo, enviam seus axônios de maneira ampla para o tálamo, o córtex cerebral e outras estruturas prosencefálicas. Essa transmissão é predominantemente excitatória e fundamental para manter o sistema talamocortical excitável. Lesões nessas populações neuronais ou o impedimento de sua transmissão sináptica podem produzir perda do estado de vigília e coma. Esse circuito neural é conhecido como vias ativadoras ascendentes, ou, mais classicamente, sistema ativador reticular ascendente (SARA). Os neurônios dessa via disparam potenciais de ação em antecipação ao despertar e mantêm um padrão de ativação regular durante o estado de vigília. Não obstante, medicamentos que afetam os sistemas serotoninérgicos, noradrenérgicos e histaminérgicos têm grande impacto no controle de sono e vigília. Curiosamente, essas células deixam de disparar potenciais de ação no sono REM, levando os pesquisadores a denominarem-nas de REM-OFF. Por outro lado, neurônios colinérgicos normalmente são excitatórios e encontram-se ativados em antecipação tanto ao sono REM quanto ao despertar, levando essas células a serem classificadas como REM-ON. Além disso, há outros sistemas moduladores que são classificados de acordo com o neurotransmissor que estará envolvido nesse modulação. Um exemplo é o SISTEMA DA ACETILCOLINA, tendo os neurônios colinérgicos partindo principalmente do núcleo sertão medial, núcleos de meynert e complexo ponto Mesencefálico, os quais se projetam tanto para regiões talamicas quanto para o córtex, mudando a atividade desses neurônios. Dessa maneira, a utilização de antagonistas colinérgicos diminuem os sinais da ativação cortical e agonista aumenta esses sinais. Outra coisa é que a estimulação de neurônios localizados na ponte e prosencéfalo basal, induzem a ativação e dessincronização cortical. Outro sistema de modulação é o SISTEMA DA NORADRENALINA, tendo o mesmo princípio, com um neurônio partindo do tronco encefálico em direção ao tálamo e ao córtex e influenciando a atividade dos neurônios dessas regiões. Nesse sistema, o ponto de parida é principalmente o locus Coeruleus, que manda projeções noradrenergicas. A redução da frequência de disparo antes e durante o sono e aumento abrupto quando o animal acorda, além de ativação dos neurônios do Locus Coeruleus que aumenta a vigilância. Outro sistema é o da SEROTONINA, tendo neurônios partindo principalmente dos núcleos da RAFE enviando projeções para diversas regiões que pode influenciar o ciclo sono-vigília. A frequência de disparo de potenciais diminui durante o sono de ondas lentas e quase zero durante o sono REM. SISTEMA DA DOPAMINA - Esse sistema parte principalmente da área tegumentar ventral indo modular a atividade cortical e talâmica. SISTEMA DA HISTAMINA - Parte principalmente do hipotálamo e se projeta para diferentes regiões. Além desse sistema modulador difuso, tem-se a influência de substancias, como exemplo da HIPOCRETINA, que faz a regulação da atividade desses neurônios moduladores difusos e contribuir para modulação da atividade dos neurônios corticais e talamicos. Há diferentes porções do hipotálamo exercendo modulações diferentes sobre o relé talâmico diretamente. O hipotálamo anterior inibem os relés talamicos, pois suas projeções sao GABAérgica, quanto que o hipotálamo posterior manda grupo deneurônios histaminérgicos, que são excitatórios. Dentre essas porções anterior e posterior, há dois núcleos muito importantes, sendo um deles o NÚCLEO PRÉ-ÓPTICA VENTRO LATERAL (porção anterior), sendo considerado o núcleo do sono, pois toda vez que é ativada inibe a vigília (induz o sono). Assim, quando ocorre lesões nos neurônios dessa área se produz insônia. Na porção posterior possui um núcleo chamado TUBERO-MAMILAR, que é de natureza excitatória, enviando projeções que favorecem o estado de vigília. Na figura A tem-se o que acontece no estado de vigilia, evidenciando os grupos de neurônios relacionados ao sistemas de modulação difusa, que são estimuladores do estado de vigília, estão ativados. Dessa maneira, a ativacao desses grupos inibem a área pré-óptica ventrolateral, que é a área que induz o sono. Na figura B, se observa que no estado de sono a área pré-óptica ventro lateral está ativada, fazendo uma inibição tanto os grupos envolvidos com o estado de vigília (moduladores difusos e hipotálamo posterior), quanto o hipotálamo lateral (que libera orexinas e hipocretinas que estimular as áreas de vigilia). Fator promotor do sono - ADENOSINA A adenosina atua como neuromodulador nas sinapses por todo encéfalo. Ela funciona como se fosse um sinal para restauração do encéfalo, devido a depressão dos estoques que energia (glicogênio) que são encontrados em astrócitos e em outras áreas do SNC e que são usados como fonte de energia pelos neurônios durante a vigília. Quando ficamos muito tempo acordado ou quando temos muita atividade metabólica no SNC, faz com que ocorra um acumulo de adenosina no SNC, levando, dessa forma, uma ativação dessa área promotora do sono (área pré-óptica ventrolateral). Modelo de interação recíproca Esse modelo estabelece que a vigília é estado predominantemente aminérgico, ou seja, a vigília é resultado da ativação de neurônios cujo neurotransmissores são AMINAS, como por exemplo o Locus Coeruleus (noradrenalina) e Núcleo da Rafe (acetilcolina). Dessa forma, o sono, principalmente o REM é um estado predominantemente colinérgico e o sono não REM situado em uma posição intermediária com um pouco de atividade aminérgica e um pouco de colinérgica. Esse modelo propõe que existe dois grandes grupos celulares que estão localizados na formação reticular, que são as células REM-on (colinérgicas) e as células REM-off (aminérgicas: serotonina e noradrenalina). Toda vez que se ativar as células REM-off, tem a inibição das células REM-on e vice versa. A vigília, no estado de claro, tem aumento da atividade do NSQ e do prosencéfalo basal, os quais são estímulos muito potentes para que o hipotálamo lateral anterior libere as hipocretinas, que irá estimular fortemente os núcleos moduladores difusos aminérgicos, chamados de REM-off. Quando esses neurônios tem sua atividade aumentada, gera a inibição recíproca, isto é, tanto a inibição das áreas colinérgicas, onde estão os neurônios relacionadas com o sono, quanto a inibição da área indutora do sono, que é a área pleóptica ventrolateral. Como está no escuro, a atividade do NSQ e do prosencéfalo basal estão diminuídas. Com isso, se tem pouco estímulo para liberação das hipocretinas, deixando de ativar os núcleos aminérgicos. Quando se entra no estado de sono, o acumulo de adenosina faz área pré-óptica ventrolateral ser ativada, tendo três efeitos importantes: inibir a liberação de hipocretina; inibe as áreas envolvidas com estado de vigília; e inibição do prosencéfalo basal. Interações que acontecem durante o sono REM Setas em cinza são as atuantes Área pré-óptica ventrolateral ativada inibe a liberação de hipocretina (assim não estimulam as áreas relacionadas com a vigília); inibe o prosencéfalo basal; e também inibe diretamente o grupo de neurônios relacionados com a vigília (REM-off) O aumento da atividade desses núcleos é o fator característico e determinante dessa fase de sono REM. Como despertamos ? Dois fatore são importantes para aumentar a atividade dos núcleos talamicos, sendo um deles a ativação das vias sensoriais aferentes com maior intensidade, ativando o SARA e os sistemas moduladores. Outro é a atividade aumentada do Locus Coeruleus durante a transição do sono REM e a vigilia, dessincronizando ainda mais o EEG. / da →
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