Imunologia - Envelhecimento do Sistema Imune

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ENVELHECIMENTO DO SISTEMA IMUNE E A COVID-19 
“toda badalada nos fere, a última nos mata” - provérbio latino 
→ a fonte da juventude (Lucas Cranach, 1545) - paradoxo de envelhecimento, viver para sempre, 
ser eterno. 
→ relações do envelhecimento natural com nossas respostas imunológicas 
→ a expulsão do Paraíso - Michelangelo: expulsão de Adão e Eva do paraíso, a partir disso passaram 
a ter o processo de envelhecimento, antes disso a vida era eterna 
→ temos com o envelhecimento alterações em todas células do corpo, alterações de 
metabolismo, epigenéticas, desde nossa fecundação até nossa morte passamos por esse 
processo de transformações 
→ sistema imunológico sofre com o processo de envelhecimento natural, mas também sofre de 
processos infecciosos crônicos e muitas vezes processos infecciosos agudos pode induzir 
transformações que causem um envelhecimento precoce 
ENVELHECIMENTO DO SISTEMA IMUNE - IMUNOSSENESCÊNCIA 
→ mudanças no Sistema imune ocorrem com o envelhecimento, resultando em infecções e doenças 
→ mudanças ocasionadas pelo envelhecimento acontecem em tecidos ou afetam individualmente 
as células e suas funções 
→ alguns aspectos da imunossenescência podem ser revertidos a fim de promover uma melhora 
da imunidade (depende da célula, ex: mecanismos de reversão da imunossenescência ligadas 
principalmente a compartimentos de linfócitos, células que vão intermediar a resposta 
adaptativa, e assim conseguimos modular a resposta de alguns linfócitos senescentes, através 
de inibidores farmacológicos, de bloqueio de vias de sinalização. 
→ SI passa por alterações que vão resultar em processos infecciosos e doenças ligadas ao 
envelhecimento 
→ Nós vivemos 2 vezes mais que há 150 anos: melhorias na qualidade de vida, saneamento básico, 
antibióticos, vacina 
→ 83 a 85 anos de expectativa de vida, mas depende de cada país e da renda 
→ explosão da expectativa de vida 
→ Perfil das mortes associadas a grupo de idosos: mudou ao longo do século. No início da 
humanidade até o século XIX, o perfil era relacionado a doenças infecciosas, tanto jovens quanto 
idosos, contraiam um patógeno e iam a óbito. Não havia diferenças associadas a idosos, 
expectativa de vida ia até os 40 anos. 
→ Hoje não temos mais diferenças significativas entre as mortes causadas por patógenos, mas 
essas diferenças foram mudadas a doenças relacionadas à idade. 
→ doenças do aparelho circulatório 
→ aumento da expectativa de vida proporcionou o surgimento de outras doenças, que antes, com 
a morte precoce, não era possível. Manifestações clínicas que dificilmente ocorriam, doenças 
autoimunes, artrite reumatoide, câncer, que surgem em idades mais avançadas, e isso se dá pelo 
Amanda Barreiros – Medicina Ufes 
sistema imunológico 
→ dificuldade de eliminar patógenos, por exemplo doenças autoimune 
→ mecanismos imunológicos que o indivíduo responde frente aos estímulos 
COMO FUNCIONA O SI EM INDIVÍDUOS SAUDÁVEIS/HOMEOSTASE 
→ Proteção imediada (SI inato) 
→ imunidade específica (SI adaptativo) → diversidade 
→ durável (memória) 
→ equilibrado - mecanismos responsáveis pela defesa imunológica sendo freados pela regulação 
da atividade imune. Frente a estímulos de patógenos, tenho uma balança. Quando isso está 
equilibrado, tenho poucas chances de ter doenças imunológicas, processos inflamatórios, perda 
de resposta aos processos patogênicos. 
→ resposta imune exacerbada é ruim e sua ausência também, o ideal é que tenhamos o equilíbrio 
IMUNOSSENESCÊNCIA – O PIOR DOS 2 MUNDOS 
→ doenças inflamatória e autoimunidade - perda da proteção contra patógenos e câncer 
→ resposta imune aumentada - resposta imune diminuída 
→ perda do equilíbrio imune, super resposta imunológica, desproporcional, frente ao estímulo 
(patógeno, antígeno, algo que me de alergia, qualquer coisa que estimule meu SI) e também 
posso ter uma resposta diminuída. Ora aumentada, ora diminuída, ambas são ruins 
→ RI aumentada: vai proporcionar doenças inflamatórias, autoimunes 
→ perda de capacidade de uma resposta específica me leva a ser sensível a infecções e processos 
tumorais 
→ a imunossenescência promove esses 2 piores cenários 
→ O que causa as mudanças no SI? ações pessoais impactam diretamente. 
→ Do ponto de vista imune: o ambiente pode ser modulado por alguns fatores produzidos por células, 
do próprio SI ou outras células, que vão secretar citocinas, até hormônios secretados por órgãos 
do corpo, ou stress - 
esse tripé funciona muito bem para o que pode ser o mecanismo de modulação da resposta. Esse 
tripé vai alterar as funções e vai alterar muitas vezes a morfologia das células do sistema imune 
AMBIENTE IMUNE: 
→ citocinas - proteínas que tem atividade de modulação das funções celulares 
→ hormônios/respostas ao stress 
IMUNIDADE INATA: 
→ células sensíveis a mudanças, aos indicativos do ambiente as quais estão inseridas e isso vai 
gerar uma série de problemas diretamente relacionado a funções efetoras que vão ser 
desempenhadas por elas. 
→ neutrófilos 
→ células NK 
→ macrófagos 
→ células dendríticas 
IMUNIDADE ADAPTATIVA: 
→ células T e B 
→ Repertório 
→ Defeitos funcionais 
DEFEITOS NO SI INATO 
→ números de macrófagos, neutrófilos e CD são preservados 
→ funções prejudicadas: 
o ↓ migração e quimiotaxia: migração de células, sai de um órgão e vai para outro, isso é 
diminuído com o envelhecimento, menor capacidade apresentar antígeno 
o ↓ apresentação de antígeno 
o ↓ fagocitose: principalmente de neutrófilos 
o ↓ produção de IFN tipo 1: mediadores inflamatórios, substâncias sinalizadoras 
principalmente de infecções virais 
o ↓ TLR ativação 
o Macrófagos super ativados, produtores de ROS e NO: são mais inflamatórios em 
indivíduos idosos, menos eficazes, mas conseguem produzir outros mediadores 
inflamatórios que acabam prejudicando. 
o Em termos celulares, frequência de células, não há alteração significativa. 
→ neutrófilos de indivíduos jovens conseguem fazer o mecanismo de diapedese, que é sair dos 
vasos sanguíneos, do endotélio, para o meio intersticial. Em idosos tem dificuldade de realizar 
esse processo. Mediram a migração de neutrófilos in vitro, em idosos migram distâncias 
menores, e em jovens distâncias maiores e direcionadas, não ficam perdidas.. 
DEFEITOS NO SISTEMA IMUNOLÓGICO ADAPTATIVO – CÉLULAS T 
→ número de células T permanece estável, mas as alterações no fenótipo das células t e, em alguns 
casos, a razão CD4: CD8 alterada 
→ o repertório de células T torna-se mais oligoclonal 
→ maior proporção de células T reguladoras - relacionado a incapacidade de responder a alguns 
patógenos, pela grande quantidade de células que freiam a resposta imunológica. 
→ sinalização alterada (mudanças intrínsecas): células T sinalizadoras com função prejudicada, 
aumenta receptores que bloqueiam ou inibem a ação da célula. E diminuem receptores que estão 
associados com ativação dela, então a células expressa mais coisa que freia a ação e ao mesmo 
tempo diminui coisa que poderia estimular o desempenho dessa célula durante uma resposta 
imune. 
→ ↑ receptores inibitórios 
→ ↓ capacidade de sinalização 
→ → ↓ resposta proliferativa ao Ag 
→ O número de células também permanece estável. Ocorre alteração na quantidade de linfócitos. 
→ sistema diverso: capacidade de gerar diferentes células para responder a diferentes antígenos, 
idosos perdem essa capacidade de gerar novas células. Ele é oligoclonal, poucos clones de 
células capazes a responder antígenos 
DEFEITOS NO SI ADAPTATIVO – CÉLULAS B 
→ redução do número de B cell, sem alteração nas quantidades de anticorpo circulante 
→ ↓ mudança de isotipo 
→ ↓ afinidade e diversidade de Igs 
→ ↓ produção de Ac em resposta a vacinas 
→ ↑ auto anticorpos:associada ao aumento de doenças auto imunológicas, 
→ células b são produtoras de anticorpo, devido a isso conseguimos observar mudanças a nível 
celular e na síntese daqueles anticorpos que são secretados. 
→ menor capacidade de mudar a classe desse anticorpo 
PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS DA IMUNOSSENESCÊNCIA 
→ está a nível celular modulando uma série de questões 
→ habilidade reduzida de responder a novos antígenos - vacina, patógeno, microorganismos 
que são apresentados ao indivíduo pela primeira vez 
→ aumento da frequência e severidade a infecções por patógenos estabelecidos - que já entrou 
em contato, ex vírus da influenza, a cada episódio estou sendo apresentado, mas em 
indivíduos idosos esses episódios se tornam mais graves 
→ inflamação sistêmica persistente (inflammaging) - vai se acentuando à medida que temos o 
envelhecimento fisiológico e/ou em doenças crônicas inflamatórias 
HABILIDADE REDUZIDA DE RESPONDER A NOVOS ANTÍGENOS: 
→ a vacinação resulta em título de anticorpos mais baixos e eficácia de anticorpos reduzida 
→ frequentemente, a imunidade protetora não é alcançada em uma grande proporção da 
população; no entanto, a gravidade da doença pode ser reduzida. 
→ os problemas associados à vacinação decorrem dos mesmos defeitos que prejudicam a resposta 
primária de um sistema imunológico envelhecido 
AUMENTO DA FREQUÊNCIA E SEVERIDADE DE INFECÇÕES: 
→ pneumonia 
→ influenza (complicações e severidade) → infecções do trato urinário 
→ gastroenterite 
→ reativação de herpes (VZV) 
→ mononucleose e linfoma por EBV 
→ sugere que a memória imune é perdida com a idade 
INFLAMMAGEING 
→ estado inflamatório crônico (fragilidade e mortalidade) 
→ aumento sistêmico de mediadores produzidos, citocinas sistêmicas, proteína C reativa (CP, IL-6, 
TNF alfa) 
→ associado a: infeções crônicas, obesidade, microbiota, detritos celulares/proteases, acumulo de 
células senescentes 
→ as células senescentes entram nesse processo por mecanismos, seja por replicação, dano, que vão 
impactar diretamente sua capacidade de secretar mais mediador inflamatório. Ou seja, tenho o 
inflammaging induzindo a formação do acumulo de células senescentes e o acumulo de células 
senescentes secretando mediadores inflamatórios que potencializam ainda mais o inflammaging, 
então tenho um looping, alimentação por feedback positivo. 
→ estado inflamatório crônico está associado a perda da capacidade de responder a patógenos, 
resposta vacinal, de promover respostas imunes efetoras 
→ estado inflamatório crônico impacta a capacidade do indivíduo em ter respostas imunes efetoras 
→ imunossenescência em nível celular → modificações mais pontuais 
→ involução tímica: principalmente na puberdade, diminuição do repertorio de linfócitos T. Timo vai 
involuindo com o tempo a ponto de perder quase toda sua totalidade 
→ Timo é um órgão linfoide primário, matura células T. Precursor sai da medula, vai para o timo e lá 
ocorre a maturação dessas células T que depois são mandadas para a periferia. Impacta em gerar 
clones de células T 
→ erosão telomérica 
→ telômeros são sequências especiais de DNA no fim dos cromossomos 
→ encurtamento a cada divisão células a um ponto crítico (limite de Hayflick) 
→ estado final de diferenciação 
→ função de proteger o cromossomo de degradação. Cada ciclo reprodutivo os telômeros sofrem 
redução de aproximadamente 60 pares de base a ponto que uma célula que tem uma alta taxa 
replicativa sofrer maior erosão dos telômeros 
→ encurtamento do telômero até um ponto crítico. Esse ponto crítico significa que se a célula sofrer 
um outro processo de replicação esse telômero já está tão curto que comprometeria o DNA da 
célula, a informação, o próprio genoma da célula 
→ a célula para proteger do encurtamento para de replicar atingiu seu estado de diferenciação 
total, a ponto de que ela não responderia mais a patógeno, reposta a antígeno, resposta a 
qualquer estimulo antigênico 
→ em mamíferos existe um mecanismo que adiciona ao telômero um “pedacinho”, ´e uma enzima 
chamada telomerase adiciona um pedaço de DNA ao fim do telômero 
→ com o envelhecimento perdemos a capacidade de síntese do telômero pela telomerase, sua 
atividade é prejudicada 
 SENESCÊNCIA CELULAR 
→ células que vão se acumulando ao longo da idade e que apresentam uma serie de mecanismos 
disfuncionais que vão se acumulando a medida que vai se diferenciando 
→ acumulo de células senescentes relacionado à idade - entram em um estado de proliferação 
celular irreversivelmente interrompida e função alterada 
→ secreção de numerosas citocinas pró inflamatórias, quimiocinas, fatores de crescimento e 
proteases (SASP) 
→ SASP contribui para o envelhecimento ao interromper a estrutura e função do tecido direta ou 
indiretamente, atraindo as células do sistema imunológico 
→ diminuição da atividade da telomerase, redução do telômero 
→ apesar de não proliferar, adquirem características pró inflamatórias, são mais inflamatórias. 
Poderia ser um mecanismo compensatório pela ausência de proliferação, ainda não se sabe. 
Importante para alimentar o inflammanging. 
→ liberam uma serie de citocinas, substancias inflamatórias chamadas de SASP - proteínas 
secretoras associadas a senescência 
→ SASP funciona como uma gasolina para alimentar o inflammaging 
→ contribui para alterar as funções das células e tecidos 
→ perdemos a capacidade de gerar diversidade no repertório com a idade 
→ homeostasia: órgão gerador produzindo as células, que se expandem a diferentes estímulos 
antigênicos. Aa medida que a resposta imune precisa ser finalizada, o excesso de célula é 
eliminado por apoptose 
→ jovens idosos: jovens diferentes e diversos números de células capazes de responder a diferentes 
estímulos. Idosos: poucas possibilidades de responder a diferentes estímulos, problemas em gerar 
células de memoria 
→ é possível reverter a imunossenescência? sim, mecanismos que vem sendo estudados. 
→ restrição calórica (CR): alternativa a produção daqueles fatores que induzem o envelhecimento 
precoce, favorece a melhora da atividade da telomerase, 
o melhore replicação, redução da produção de inflação 
→ mimetismo da restrição calórica (CRM): 
→ ausência de implementação da CR levou ao desenvolvimento de CRM ( compostos que 
fornecem o benefício da CR sem a necessidade de compostos que fornecem benefícios de CR 
→ resveratrol (composto polifenólico) - paradoxo francês 
→ suplementação diminui stress oxidativo, produção de citocinas anti-inflamatórias e espécies 
reativas de oxigênio em modelos animais 
→ resveratrol presente em casca de uva e vinho 
DIETA E IMUNOSSENESCÊNCIA 
→ modulação dos processos inflamatórios e a dieta é importante para modular a inflamação, 
alimentação saudável, com muitas fibras, baixo consumo proteico, carboidratos, de gorduras 
→ mudança da microbiota por alimentação ou probióticos 
→ diminuição da inflamação sistêmica (CRP, IL-6 e TNF alfa) e aumento de IL-10 
→ aumento da fagocitose e mecanismos microbicidas 
→ exercício e gerenciamento de stress: atividade física regular e moderada 
→ exercícios regulares moderados reduz inflamação, aumenta atividade da telomerase, tamanho 
dos telômeros e resposta antígeno especifica a vacinas 
→ remoção de células senescentes 
→ por que as CS se acumulam? 
→ aumento do DANO celular = aumento da frequência de CS 
→ deficiência na eliminação de células senescentes 
→ quinase p16 é um dos grandes marcadores de células senescentes, junto com a quinase p38, 
usado como alvo terapêutico 
→ bloqueando inflamação 
→ inflamação interfere com processos imunes de diferenciação e resposta efetora 
→ melhora de capacidades funcionais 
→ rapamicina e metformina 
 METFORMINA (TAME) 
→ drogade longo uso para tratamento de diabetes tipo 2 
→ mecanismo não claro, mas redução da inflamação sistêmica 
→ e na reversão e aumento das funcionalidades das células imunes de indivíduos sob administração 
de metformina 
RAPAMICINA 
→ atua em na quinase mTORm regulador metabólico e imune celular 
→ melhora a resposta da vacina para em idosos 
→ a célula funciona como um circuito complexo, onde temos estímulos iniciais que geram respostas 
funcionais, podemos interferir naqueles circuitos mais desconectados nas células senescentes que 
tem uma desregulação de sinalização e por meio dessas vias podemos interferir para tentar uma 
melhor resposta imune 
→ células senescentes apresentam uma série de características, receptores extracelulares, alterações 
metabólicas, uma coisa muito importante, principalmente nas células T, é que elas apresentam uma 
alta expressão dessa quinase p38, que é uma quinase envolvida principalmente na proliferação, ou 
regulação da proliferação. Por meio de inibidores farmacológicos consegue modular essa p38, inibi-
la, e restaurando as funções imunológicas em indivíduos velhos. 
→ resumo: 
→ envelhecimento é um processo multifacetado, afetando o compartimento imune e funções celulares 
→ os resultados destas disfunções são: 
→ um aumento na frequência e severidade de infecções entre idosos 
→ aumento de doenças inflamatórias 
IMUNOSSENESCÊNCIA E COVID 
→ comorbidades, e por que os idosos são mais sensíveis, mais afetados 
→ 8 em 10 mortes são acima de 60 anos nos EUA. Mais jovens o sucesso da recuperação é maior 
→ por qual razão indivíduos idosos são mais sensíveis a infecção por SARS-CoV? 
→ alterações naturais do envelhecimento comprometem uma imunidade protetora 
→ idosos acumulam todas as disfunções que 
→ discutimos, respostas imunes inatas e adaptativas menos eficazes, fagocitam menos, menos 
antígenos, mais dificuldade em eliminar microorganismos, linfócitos 
→ secretam menos anticorpos 
→ anticorpo tem, não tem disponibilidade de proliferação, acumulo de células senescentes 
→ tempestade de citocinas, jovens ou idosos 
→ estado inflamatório persistente (inflammaging) agrava o estado clinico dos paciente e 
favorece a tempestade de citocinas 
→ infecção viral - estímulos locais 
→ gatilho para disseminar uma hiper resposta inflamatória sem direcionamento especifico 
→ toda inflamação gera dano celular 
→ hiperprodução de mediadores inflamatórios, aumento local, danos locais, danos sistêmicos, que 
geram descompensação no individuo envolvendo diferentes órgãos, falha hepática, renal, dano 
no sistema nervoso 
→ imunossenescência contribui por esse excesso de produção de mediador inflamatório, que estão 
associados a essa inflamação sistêmica e problemas 
→ estado de diferenciação celular impacta na resposta imune exacerbada e inflamação 
→ com o estado de diferenciação, células 
→ menos diferenciadas são menos inflamatórias e apresentam respostas, especificamente células 
T, antígeno 
→ especificas ligadas a um reconhecimento antigênico via receptor de célula T, que é um ponto de 
contato com a célula da imunidade inata. É quando o linfócito conversa com o SI inato via receptor 
da célula T. A medida que a célula se torna senescente ela perde essa capacidade de interagir com 
outras células do SI inato via receptor de célula T, e com o tempo ela adquire características do SI 
inato 
→ células adaptativas, que é a célula senescente T adaptativa perde sua característica de responder via 
receptor de célula T e passa a expressar receptores da imunidade inata. Ou seja, ela pode 
desempenhar respostas contra patógenos ou contra células próprias de maneira antígeno 
independente, ela não precisa que ali tenha um patógeno 
→ → isso impacta de forma que células senescentes podem causar um dano no individuo inespecífico. 
Acredita-se que linfócitos senescentes de pacientes com covid poderiam mediar a morte de 
pneumócitos mesmo não infectados pelo SARS-CoV. 
→ vou impactando e imprimindo danos no tecido de maneira antígeno inespecífica, gerando 
inflamação inespecífica, promovendo o inflammaging, uma inflamação sistêmica, que vai 
deteriorando o estado imune e o estado do paciente infectado, que é agravado em pacientes com 
caso clinico severo 
→ “envelhecer é um processo extraordinário, onde nos tornamos a pessoa que sempre deveríamos ter 
sido” David Bowie 
→ o aumento da secreção de autoanticorpo se da principalmente pela manutenção daqueles clones 
que são potencialmente autoreativos na periferia. Com a senescência não temos uma renovação 
clonal, não 
→ conseguimos ter uma renovação com células naiv a ponto de que as células senescentes 
envelhecidas sejam eliminadas. Com a oligoclonalidade temos nosso repertorio de células que 
produzem anticorpos contra 
→ patógenos, qualquer tipo de antigeno de interesse vacinal. E essas células que podem produzir 
anticorpos contra componentes autônomos também são mantidas, pois vão ser importantes 
para manutenção do próprio repertorio, e pela facilidade de apresentação antigênica dos 
autoantígenos você acaba preferencialmente expandindo essas células auto reativas. Esse 
aumento da produção se da principalmente ao aumento das frequências dessas células 
autoreativas que vão sendo expandidas com a senescência, devido a oligoclonalidade 
→ seria necessário idosos tomarem mais doses de vacina? já que nossas células vão ficando 
defeituosas precisaríamos tomar vacinas que já teríamos tomado? O problema não é quantidade, 
é a qualidade. Não adianta mandar uma “tonelada” de antígeno para ser respondido, se não 
temos aquela células para reconhecer esse antígeno. É mais importante criarmos mecanismos 
para uma expansão clonal, favorecer mecanismos associados ao aumento da proliferação, que 
acaba impactando em indiferenciação celular, células efetoras, de memória etc. pois 
simplesmente aumentar a disponibilidade antigênica, observamos com maior sucesso as 
modulações que favorecem a diferenciação em populações de memória muito mais do que o 
aumento das concentrações antigênicas. É mais importante modular o mecanismo, favorecendo 
outros processos, do que aumentar a dose. 
→ Falhas no processo de remoção de células senescentes contribuem para uma aceleração do 
processo de inflammaging? sim, demos uma ótica na célula senescente imune. Toda célula 
envelhece, passam pelo processo de senescência e precisam ser removidas. O problema na 
remoção impacta no inflammaging, uma vez que essas células 
→ adquirem, assim como observamos no compartimento imune, nos linfócitos, nas células inatas, 
adquirem uma capacidade de 
→ síntese de mediadores inflamatórios. A principal célula estudada no envelhecimento é o fibroblasto, 
que é muito inflamatória. A demora na remoção dessas células influencia muito no inflammaging 
→ uso de anti-inflamatório prévio melhoraria a resposta das vacinas? sim, o bloqueio de inflamação 
sistêmica antes do processo vacinal, por ex com a metformina, tem impacto benéfico na geração de 
células antígeno especificas, então o antiinflamatorio teria uma ação semelhante. Gostaria de 
bloquear uma resposta inflamatória inespecífica e deletéria, resposta exacerbada produzida de 
forma antígeno independente que é ruim. 
→ na Leishmania a lesão é formada por uma inflamação exacerbada. O bloqueio da citotoxicidade é 
benéfico. Não é acabar com a resposta inflamatória, e sim com o ponto que é deletério 
→ Quais os mecanismos de indução de senescência em linfócitos de jovens causados pela infecção? 
imunossenescência induzida por processos inflamatórios crônicos ou por processos infecciosos. A 
→ presença de mediadores inflamatórios sistêmicos induzem as alterações epigenéticas relacionadas 
principalmente a imunossenescência. Então vocêtem aumento do dano no DNA, maior erosão 
telomerica, aumenta as vias ligadas aquelas quinases por ex p38, p16 e p21, que induzem os 
processos de senescência, inflammaging, que não acontece somente em indivíduos idosos, mas 
também em processos infecciosos crônicos, tumores, Leishmania, HIV, tuberculose, processos 
crônicos tem efeito grande na imunossenescência precoce.