Transmissão Adrenérgica

Prévia do material em texto

Transmissão Adrenérgica 
 
Transmissão Adrenérgica 
 As catecolaminas são compostos que contêm um 
núcleo catecol (anel benzênico com dois grupos hidroxil 
adjacentes) e uma cadeia lateral amina; 
- Norepinefrina (noradrenalina) um transmissor liberado pelas 
terminações nervosas simpáticas.; 
- Epinefrina (adrenalina), um hormônio secretado pela medula 
da suprarrenal; 
- Dopamina, o precursor metabólico da norepinefrina e 
epinefrina, e também um transmissor/neuromodulador no 
sistema nervoso central; 
- Isoprenalina (também conhecido como isoproterenol), um 
derivado sintético da norepinefrina, ausente no organismo; 
 Existência de dois tipos de receptores, alfa e beta, 
definidos em termos da potência dos agonistas; 
- Receptores alfa: norepinefrina > epinefrina > isoprenalina; 
- Receptores beta: isoprenalina > epinefrina > norepinefrina; 
 Existem dois subtipos de receptores alfa, (alfa um e alfa 
dois) e três subtipos de receptor beta (beta um, beta 
dois e beta três) - todos os quais são típicos receptores 
acoplados a proteína G; 
- Receptores alfa um são particularmente importantes no 
sistema cardiovascular e no trato urinário baixo – 
vasoconstrição, relaxamento da musculatura lisa 
gastrintestinal, secreção salivar e glicogenólise hepática; 
- Receptores alfa dois são predominantemente neuronais e 
atuam inibindo a liberação do transmissor tanto no cérebro 
quanto nas terminações nervosas periféricas – inibição da 
libração de transmissores, agregação plaquetária, contração 
do musculo liso vascular, inibição da liberação de insulina; 
- Receptores beta um são encontrados principalmente no 
coração, onde são responsáveis pelos feitos inotrópicos e 
cronotrópicos das catecolaminas – aumento da frequência e 
da força de contração cardíacas, hipertrofia cardíaca tardia; 
- Receptores beta dois são responsáveis pelo relaxamento 
da musculatura lisa em vários órgãos – broncodilatação, 
vasodilatação, relaxamento da musculatura lisa visceral, 
glicogenólise; 
- Receptores beta três são responsáveis pela lipólise; 
- Agonistas beta dois seletivos são capazes de relaxar a 
musculatura lisa sem afetar o coração; 
- Antagonistas beta um seletivos exercem efeito bloqueador 
útil sobre o coração, sem ao mesmo tempo bloquear os 
receptores beta dois no musculo liso brônquico; 
- Compostos usados como antagonistas beta um seletivos 
invariavelmente têm também alguma ação sobre receptores 
beta dois de modo que podem causar efeitos adversos, tais 
como broncoconstrição; 
 
 Cada um dos três principais subtipos de receptores está 
associado a um sistema específico de segundos 
mensageiros; 
- Receptores alfa um estão acoplados à fosfolipase C e 
reduzem seus efeitos principalmente pela liberação de cálcio 
intracelular – produzem trifosfato de inositol e diacilglicerol 
como segundos mensageiros; 
- Receptores alfa dois estão negativamente acoplados a 
adenilil ciclase e reduzem a formação de AMPc, assim como 
inibem canais de cálcio e ativam canais de potássio; 
 - Todos os três tipos de receptores B agem por 
estimulação da adenilil ciclase; 
 
Neurônio Adrenérgico 
 Os neurônios noradrenergicos na periferia são neurônios 
pós-ganglionares simpáticos cujos corpos celulares 
encontram-se nos gânglios simpáticos. Eles geralmente 
têm axônios longos que terminam em uma serie de 
varicosidades inseridas ao longo da rede de ramos; 
- Essas varicosidades contêm numerosas vesículas 
sinápticas, que são os locais de síntese e liberação de 
norepinefrina e mediadores coliberados, tais como ATP e 
neuropeptídio Y, que são armazenadas em vesículas e 
liberadas por exocitose; 
 À exceção da medula da suprarrenal, as terminações 
nervosas simpáticas são responsáveis por todo o 
conteúdo de norepinefrina dos tecidos periféricos; 
- Órgãos tais como coração, baço, canais deferentes e 
alguns vasos sanguíneos são particularmente ricos em 
norepinefrina; 
 
 
Síntese de Norepinefrina 
 O precursor metabólico da norepinefrina é a L-tirosina, 
um aminoácido aromático que está presente nos fluidos 
corporais e é captado por neurônios adrenérgicos; 
 A tirosina hidroxilase, uma enzima citosólica que catalisa 
a conversão da tirosina em di-hidroxifenillanina (dopa), é 
encontrada apenas em células que contêm 
catecolaminas; 
- Essa primeira etapa de hidroxilação é o ponto de controle 
para a síntese de norepinefrina; 
- A tirosina hidroxilase é inibida pelo produto final da via de 
biossíntese, a norepinefrina, e isso proporciona o mecanismo 
para a regulação contínua e constante da velocidade de 
síntese; 
- Um análogo da tirosina, a alfa-metiltirosina, exerce potente 
inibição sobre a tirosina hidroxilase; 
 Conversão de dopa em dopamina, é catalisada pela dopa 
descarboxilase, uma enzima citosólica que catalisa a 
descarboxilação de vários outros aminoácidos; 
- A dopamina-B-hidroxilase (DBH) é também uma enzima 
relativamente inespecífica, mas está restrita as células que 
sintetizam catecolaminas. Essa enzima está localizada em 
vesículas sinápticas, principalmente em forma ligada a 
membrana. Uma pequena quantidade da enzima é liberada 
das terminações nervosas adrenérgicas juntamente com a 
norepinefrina; esse componente representa a pequena 
proporção de enzima que se encontra na forma solúvel no 
interior da vesícula; 
 A feniletanolamina N-metiltransferase (FNMT) catalisa a 
N-metilação da norepinefrina para epinefrina; 
- A principal localização dessa enzima é na medula da 
suprarrenal, que contém uma população de células 
liberadoras de epinefrina (E) separada da menor proporção 
de células liberadoras de norepinefrina; 
- A produção de FNMT é induzida por ação dos hormônios 
esteroides secretados pelo córtex dessa glândula; 
 
Armazenamento de Norepinefrina 
 A maior parte da epinefrina nas terminações nervosas 
ou células cromafins está contida em vesículas, e em 
condições normais, apenas uma pequena quantidade 
encontra-se na forma livre no citoplasma; 
 A concentração nas vesículas é mantida pelo 
transportador vesicular de monoaminas (VMAT), que 
utiliza o gradiente transvesicular de prótons como força 
impulsionadora; 
- As vesículas contém dois constituintes principais além da 
norepinefrina, ATP e uma proteína chamada de 
cromogranina A; 
- Essas substâncias são liberadas juntamente com a 
norepinefrina e, de modo geral, presume-se que haja a 
formação de um complexo reversível dentro da vesícula - 
Isso serviria tanto para reduzir a osmolaridade do conteúdo 
das vesículas, quanto para reduzir' a tendência da 
norepinefrina de extravasar vesículas para o interior da 
terminação nervosa; 
 
Liberação de Norepinefrina 
 A liberação de norepinefrina é afetada por uma 
variedade de substâncias que agem em receptores pré-
sinápticos; 
 A norepinefrina pode regular sua própria liberação, e 
também a do ATP coliberado – o mecanismo de 
retroalimentação inibitório opera através dos receptores 
alfa dois adrenérgicos, que inibem a adenilil ciclase e 
impedem a abertura de canais de cálcio; 
 
 
Captura e Degradação das 
Catecolaminas 
 A ação da norepinefrina liberada termina principalmente 
pela captura do transmissor nas terminações nervosas 
noradrenérgicas; 
 Parte da norepinefrina é também sequestrada por 
outras células da vizinhança; 
 A epinefrina e a norepinefrina circulantes são 
degradadas enzimaticamente, porém muito mais 
lentamente do que a acetilcolina, onde a 
acetilcolinesterase localizada na sinapse inativa o 
transmissor em milissegundos; 
- As duas enzimas principais que metabolizam as 
catecolaminas estão localizadas intracelularmente, por isso a 
captação pelas células necessariamente precede a 
degradação metabólica; 
 
Captura de Catecolaminas 
 Esse processo serve para encurtar a ação da 
norepinefrina liberada, assim como para recicla-la; 
 Em menor porcentagem, norepinefrina são capturados 
por células não neuronais nas proximidades,limitando 
sua disseminação local; 
 A captura neuronal é realizada pelo transportador de 
norepinefrina presente na membrana plasmática, 
geralmente conhecido como NET - atuam como 
cotransportadores de sódio, cloreto e a amina em 
questão, utilizando o gradiente eletroquímico para o 
sódio como força motriz; 
 A captura extraneuronal é realizada pelo transportador 
extraneuronal da monoaminas (EMT); 
- O NET é relativamente seletivo para norepinefrina, com 
alta afinidade e velocidade máxima de captura pequena. O 
EMT tem menor afinidade e maior capacidade de transporte 
do que o NET, e transporta epinefrina e isoprenalina, bem 
como norepinefrina; 
 
Degradação Metabólica das 
Catecolaminas 
 As catecolaminas endógenas e exógenas são 
metabolizadas principalmente por duas enzimas: 
monoamino-oxidase (MAO) e catecol-O-metiltransferase 
(COMT); 
- A MAO (a qual existem duas isoformas distintas, MAO-A e 
MAO-B) ocorre no interior das células, ligada a membrana 
externa das mitocôndrias. Ela é abundante nas terminações 
nervosas noradrenérgicas, mas também é encontrada no 
fígado e epitélio intestinal - converte catecolaminas em seus 
aldeídos correspondentes que, na periferia, são rapidamente 
metabolizados pelo aldeído desidrogenase ao ácido 
carboxílico correspondente; 
- No interior dos neurônios simpáticos, a MAO controla o 
conteúdo de dopamina e norepinefrina, e o estoque liberável 
de norepinefrina aumenta caso a enzima seja inibida; 
- A segunda mais importante via para o metabolismo de 
catecolaminas envolve a metilação, pela COMT é de um dos 
grupos hidroxila do catecol, produzindo um derivado metoxi 
A COMT está ausente nos neurônios noradrenergicos, mas 
é encontrada na medula da suprarrenal e em muitas outras 
células e tecidos; 
- O produto final formado pela ação sequencial de MAO e 
COMT é o 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG). Esse 
composto e parcialmente conjugado a derivados sulfato ou 
glicuronídeo, que são eliminados na urina, mas a sua maioria 
é convertida a ácido vanililmandélico (VMA) e eliminado na 
urina nessa forma; 
 Na periferia, nem MAO ou COMT são primariamente 
responsáveis pelo término da ação do transmissor, 
sendo que a maior parte da norepinefrina liberada é 
rapidamente recaptada pelo NET; 
 As catecolaminas circulantes são sequestradas e 
inativadas por uma combinação de NET, EMT e COMT, 
 A norepinefrina circulante é removida principalmente 
pelo NET, enquanto a epinefrina é mais dependente do 
EMT. Por sua vez, a isoprenalina não é substrato para o 
NET sendo removida por uma combinação de EMT e 
COMT; 
 
Fármacos que Agem em Receptores 
Adrenérgicos 
 A atividade geral desses fármacos é ditada por sua 
afinidade, eficácia e seletividade com respeito aos 
diferentes tipos de receptores adrenérgicos; 
 Os agonistas de receptores beta-adrenérgicos são úteis 
como relaxantes da musculatura lisa (especialmente nas 
vias aéreas), enquanto os antagonistas beta-adrenérgicos 
(usualmente denominados betabloqueadores) são 
usados principalmente em função de seus efeitos 
cardiodepressores; 
 Os antagonistas de receptores alfa-adrenérgicos são 
usados principalmente em indicações cardiovasculares, 
em virtude de seus efeitos vasodilatadores, e também 
para o tratamento de hiperplasia prostática. Os agonistas 
alfa-adrenérgicos têm utilidade clínica restrita; 
 
 
Agonistas de Receptores 
Adrenérgicos 
 Todos os tipos de músculo liso, exceto do trato 
gastrintestinal, contraem-se em resposta a estimulação 
dos receptores alfa um adrenérgicos, através da 
ativação do mecanismo de transdução de sinal; 
 Quando agonistas alfa-adrenérgicos são administrados, a 
ação mais importante é no músculo liso vascular, 
particularmente na pele e nos leitos vasculares 
esplênicos, que sofrem forte constrição. As grandes 
artérias e veias, assim como as arteríolas, são também 
contraídas, resultando em diminuição da complacência 
vascular, aumento da pressão venosa central e aumento 
da pressão periférica, tudo contribuindo para aumento 
da pressão arterial sistólica e diastólica e aumento do 
trabalho cardíaco; 
- Os agonistas alfa-adrenérgicos estimulam também a 
musculatura lisa dos canais deferentes, da cápsula esplénica 
e dos músculos levantadores da pálpebra; 
- Os receptores alfa-adrenérgicos envolvidos na contração 
da musculatura lisa são principalmente do tipo alfa um, 
embora o músculo liso vascular possua tanto receptores alfa 
um como alfa dois – receptores alfa um situam-se próximos 
aos locais de liberação, enquanto os receptores alfa dois 
localizam-se em outras partes sobre a superfície da fibra 
muscular; 
 A estimulação dos receptores beta causa relaxamento 
da maioria dos tipos de musculatura lisa, por aumento da 
formação de AMPc. Além disso, a ativação dos 
receptores beta aumenta a extrusão de cálcio e a 
ligação intracelular do cálcio e ambos os efeitos atuam 
no sentido de reduzir a concentração intracelular de 
cálcio; 
 O potente efeito inibitório do sistema simpático sobre a 
musculatura lisa gastrintestinal é produzido por ambos 
receptores, alfa e beta-adrenérgicos; 
 A musculatura lisa brônquica é relaxada pela ativação dos 
receptores beta dois-adrenérgicos, e agonistas seletivos 
dos receptores beta dois são importantes no 
tratamento da asma; 
 Receptores adrenérgicos pré-sinápticos estão 
presentes tanto em terminações nervosas colinérgicas 
como noradrenérgicas. O efeito principal é inibitório; 
 Através de sua ação em receptores beta um-
adrenérgicos as catecolaminas exercem um potente 
efeito estimulante sobre o coração. Tanto a frequência 
cardíaca quanto a força de contração são aumentadas, 
resultando em expressivo aumento do débito cardíaco 
e do consumo de oxigênio pelo coração; 
- A eficiência cardíaca é reduzida; 
- As catecolaminas podem também causar distúrbios no 
ritmo cardíaco, culminando em fibrilação ventricular; 
- A ativação dos receptores beta um e alfa um causa 
hipertrofia cardíaca. Esse fato pode ser importante na 
fisiopatologia da hipertensão e da insuficiência cardíaca, 
condições associadas a excesso de atividade simpática; 
 As catecolaminas favorecem a conversão dos estoques 
energéticos (glicogênio e gordura) em combustíveis 
facilmente disponíveis (glicose e ácidos graxos livra) e 
causam aumento na concentração plasmática destes 
últimos; 
- A produção de leptina pelo tecido adiposo é também 
inibida; 
- A hiperglicemia induzida pela epinefrina em seres humanos 
é bloqueada completamente por uma combinação de 
antagonistas a e B; 
 O músculo esquelético é afetado pela epinefrina, agindo 
nos receptores beta dois-adrenérgicos, embora o efeito 
seja muito menos dramático do que sobre o coração. A 
força de contração das fibras de contração rápida 
(músculo branco) é aumentada pela epinefrina, 
particularmente se o músculo estiver fatigado, enquanto 
a do músculo lento (vermelho) e reduzida; 
 Os linfócitos e outras células do sistema imunológico 
também expressam receptores adrenérgicos 
(principalmente receptores beta); 
- A proliferação de linfócitos, a destruição celular mediada 
por linfócitos e a produção de muitas citocinas são inibidas 
por agonistas beta-adrenérgicos; 
 A norepinefrina e a epinefrina mostram relativamente 
pouca seletividade de receptor; 
 Agonistas alfa um seletivos incluem fenilefrina e 
oximetazolina; 
 Agonistas alfa dois seletivos incluem clonidina e alfa-
metilnorepinefrina. Esses agentes usam queda da 
pressão sanguínea, em parte por inibição de liberação 
de norepinefrina e em parte por uma ação central. A 
metildopa, dá origem à formação do falso mediador 
metilnorepinefrina; 
 Agonistas beta um seletivos incluem a dobutamina. O 
aumento da contratilidade cardíaca pode ser útil 
clinicamente, mas todos os agonistas beta um-
adrenérgicos podem usar arritmias cardíacas; 
 Agonistas beta dois sleetivos incluem salbutamol, 
terbutallna e salmeterol,usados principalmente na asma 
por sua ação broncodilatadora; 
 Agonistas beta três seletivos podem ser desenvolvidos 
para o controle da obesidade; 
 
Antagonistas de Receptores 
Adrenérgicos 
 Os principais grupos de antagonistas de receptores alfa 
adrenérgicos são: não seletivos entre os subtipos (p. 
ex., fenoxibenzamina, fentolamina), alfa dois seletivos (p. 
ex., prazosina, doxazosina, terazosina) e alfa dois seletivos 
(p. ex., ioimbina, idazoxano); 
 Os derivados do ergot (p. ex., ergotamina, di-
hidroergotanúna) bloqueiam os receptores alfa; 
- A fenoxibenzamina não é específica para os receptores 
alfa, pois também antagoniza as ações da acetilcolina, 
histamina e 5-HT, é de longa duração de ação porque se 
liga covalentemente ao receptor; 
- A fentolamina é mais seletiva, mas sua ligação ao receptor 
é reversível e seus efeitos são de curta duração. Causa 
queda na pressão arterial (por causa do bloqueio da 
vasoconstrição mediada pelos receptores alfa) e hipotensão 
postural. O débito cardíaco e a frequência cardíaca são 
aumentados; 
- O labetalol e o carvedilol são fármacos mistos, que 
bloqueiam receptores alfa um e beta-adrenérgicos, embora 
clinicamente ajam predominantemente nos receptores beta 
- O carvedilol é usado principalmente no tratamento da 
hipertensão e da insuficiência cardíaca e o labetalol é usado 
no tratamento da hipertensão durante a gravidez; 
 Os antagonistas de receptores alfa um causam 
relaxamento da musculatura lisa do colo da bexiga e da 
cápsula prostática e inibem a hipertrofia desses tecidos; 
por isso, são úteis no tratamento da retenção urinária 
associada à hipertrofia prostática benigna. 
- A prazosina foi o primeiro antagonista alfa um seletivo. São 
altamente seletivos para receptores alfa um adrenérgicos e 
causam vasodilatação e queda da pressão arterial, porém 
com menos taquicardia do que os antagonistas alfa não 
seletivos; 
 Propranolol é um antagonista potente e puro que 
bloqueia igualmente os receptores beta um e beta dois; 
- Practolol, seletivo para receptores beta um, mas retirado 
em virtude de sua toxicidade; oxprenolol e alprenolol, não 
seletivos e com considerável atividade agonista parcial) e 
atenolol, beta um seletivo sem atividade agonista; 
 Os principais efeitos adversos dos antagonistas de 
receptores B-adrenagicos resultam de sua capacidade 
de bloquear esses receptores – broncoconstrição, 
depressão cardíaca, bradicardia, hipoglicemia, fadiga, 
extremidades frias e ocorrência de pesadelos; 
 
 
Fármacos que Interferem na Síntese 
de Norepinefrina 
 
 Apenas alguns fármacos clinicamente importantes 
afetam diretamente a síntese de norepinefrina. 
Exemplos são alfa-metiltirosina, que inibe a tirosina 
hidroxilase (usada raramente no tratamento do 
feocromocitoma), e carbidopa, um derivado hidroxil da 
dopa, que inibe a dopa descarboxilase e é usada no 
tratamento do Parkinson; 
- A metildopa, um fármaco ainda usado no tratamento da 
hipertensão durante a gravidez é captado por neurônios 
noradrenergicos, sendo então convertida no falso 
transmissor alfa-metilnorepinefrina. Essa substância não é 
desaminada dentro do neurônio pela MAO, de modo que ela 
se acumula e desamina a norepinefrina das vesículas 
sinápticas; 
- A 6-hidroxidopamina (idêntica à dopamina, exceto pela 
presença de um grupo hidroxila adicional no anel) é uma 
neurotoxina do tipo "cavalo de Troia". Ela é captada 
seletivamente por terminações nervosas noradrenérgicas, 
onde é convertida a uma quinona reativa que destrói a 
terminação nervosa, produzindo uma "simpatectómica 
química"; 
- A droxidopa (di-hidroxifenilserina, DOPS) está atualmente 
em estudos para o tratamento de estados hipotensivos 
associado com redução da síntese de norepinefrina. .Pode 
ser considerada como B-hidroxil-dopa, que é convertida a 
norepinefrina diretamente pela dopa descarboxilase, 
contornando a etapa de hidroxilação catalisada pela DBH, a 
qual normalmente é limitante. Ela aumenta a pressão arterial 
por aumento da liberação de norepinefrina; 
 
Fármacos que Afetam o Armazenamento 
de Norepinefrina 
 A reserpina, em concentrações muito baixas, bloqueia o 
transporte de norepinefrina e outras aminas para o 
interior das vesículas sinápticas, através de bloqueio do 
transportador vesicular de monoaminas. A norepinefrina 
passa a acumular-se então no citoplasma, onde é 
degradada pela MAO; 
 
Fármacos que Afetam a Liberação de 
Norepinefrina 
 Os fármacos podem afetar a liberação de norepinefrina 
de quatro principais maneiras: 
1. Bloqueando diretamente a liberação ("fármacos 
bloqueadores de neurônios"); 
2. Promovendo liberação de norepinefrina na ausência de 
despolarização da terminação nervosa (fármacos 
simpatomiméticos de ação indireta); 
3. Interagindo com receptores pré-sinápticos que 
indiretamente inibem ou aumentam a liberação induzida por 
despolarização; 
4. Aumentando ou diminuindo os estoques disponíveis de 
norepinefrina; 
Fármacos Bloqueadores de Neurônios 
Noradrenergicos 
 O principal efeito da guanetidina é inibira liberação de 
norepinefrina das terminações nervosas simpáticas. Ela 
tem pouco efeito na medula da suprarrenal e nenhum 
nas terminações nervosas que liberam outros 
transmissores, diferentes da norepinefrina. Fármacos 
muito similares a ela incluem bretílio, betanidina e 
debrisoquina.