Complicações cardiovasculares e renais no diabetes mellitus

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Complicações cardiovasculares e renais
no diabetes mellitus
O diabetes mellitus é uma doença
metabólica caracterizada pelo excesso de
glicose no sangue e eventualmente na
urina. Os dois tipos mais comuns são tipo
1 e tipo 2 e ambos apresentam
comprometimento na regulação da
glicemia por ação da insulina.
O diabetes mellitus é uma síndrome
resultante de um distúrbio no metabolismo
de açúcares, gorduras e proteínas.
O diabetes apresenta altas taxas de
morbi-mortalidade na população e tem
como principais causas a destruição das
células produtoras de insulina e defeito na
secreção e/ou ação de insulina.
Mudanças no estilo de vida são
fundamentais para prevenir ou retardar o
surgimento das complicações crônicas do
diabetes, além de diminuir o risco de
progressão da doença.
Trata-se de um distúrbio endócrino que
consiste de um defeito de secreção e/ou
ação da insulina produzida pelo pâncreas,
manifestando-se pela utilização
inadequada de glicose pelos tecidos que
ocasiona ao organismo a hiperglicemia.
O pâncreas é constituído por dois órgãos,
o endócrino e o exócrino, sendo o
endócrino responsável pela produção do
hormônio insulina, entre outros, e
qualquer alteração neste órgão resulta em
danos ao organismo.
Classificações para o diabetes: tipo 1, tipo
2, gestacional e secundário a outras
patologias.
O tipo 1 da doença geralmente é causado
por um processo autoimune e resulta da
destruição das células beta do pâncreas,
levando a uma deficiência absoluta de
insulina. É a forma mais acentuada da
doença, é mais frequente em indivíduos
mais jovens e adultos não-obesos e é um
distúrbio catabólico onde a insulina
circulante é praticamente ausente. Em
pacientes sintomáticos é comum a
poliúria, polifagia, polidipsia, perda de
peso e alterações visuais. Além disso, os
pacientes podem sofrer complicações
crônicas como aterosclerose, infarto do
miocárdio e tornam-se mais susceptíveis
a infecções como carbúnculos e
furunculose generalizada. Nesses
pacientes, é necessária a administração
de insulina para evitar o desenvolvimento
de cetoacidose, coma e morte.
Os pacientes com o tipo 2 também podem
apresentar poliúria, polidipsia e polifagia,
além de alterações visuais e feridas de
difícil cicatrização nos estágios mais
avançados da doença. É um distúrbio
comum em que o fator hereditário e a
obesidade apresentam maior importância
do que no tipo 1 e apesar desses
pacientes produzirem insulina
normalmente suas células são incapazes
de usar toda essa insulina secretada pelo
pâncreas, fazendo com que seus níveis
permaneçam altos no sangue, o que é
conhecido como resistência à insulina.
A fisiopatologia do diabetes gestacional é
similar ao tipo 2. As pacientes
desenvolvem uma deficiência de
receptores de insulina e esse fator
juntamente com a elevada concentração
de hormônio do crescimento determinam
um grau de intolerância à glicose e uma
consequente hiperglicemia. Esta patologia
se instala mais comumente em gestantes
que ganham muito peso durante a
gravidez e pode acarretar em
complicações tanto para a mãe como para
o feto.
O diabetes secundário a outras patologias
é geralmente decorrente de: defeito
genético nas células beta e nos
receptores de insulina, doenças no
pâncreas, defeitos hormonais no
organismo, entre outros.
Para prevenir as complicações
relacionadas a esta doença é necessária
a modificação do estilo de vida.
Na doença diabética as alterações
vasculares são divididas em duas
categorias: microvasculares, principal
causa de morte em pacientes com o tipo
1, e macrovasculares, principal causa em
pacientes com o tipo 2. O acometimento
microvascular está relacionado aos
pequenos vasos, capilares e arteríolas,
manifestando-se principalmente pelo
espessamento da membrana basal
capilar. Esse comprometimento
microvascular acomete os rins, levando a
nefropatia diabética, o sistema vascular
sistêmico, entre outros. O envolvimento
de grandes vasos, ou seja, o
comprometimento macrovascular é
essencialmente uma forma acelerada da
aterosclerose, sendo responsável pela
alta incidência de doenças
cardiovasculares, que são responsáveis
pelos maiores índices de mortalidade
nessa população, e incluem o infarto do
miocárdio, o acidente vascular cerebral e
a gangrena periférica.
Entre os parâmetros laboratoriais mais
utilizados para nortear as decisões
terapêuticas é utilizado o teste oral de
tolerância à glicose (TOTG), método de
referência, considerando-se a presença
de diabetes ou tolerância à glicose
diminuída, quando a glicose plasmática
de 2h após a ingestão de 75g de glicose
for e” 200mg/dl ou e” 140 e <200mg/dl,
respectivamente. Quando este teste não
puder ser realizado, utiliza-se a medida da
glicose plasmática em jejum,
considerando-se como diabetes ou
glicose alterada em jejum quando os
valores forem e” 126mg/ dl ou e” 100 e
<126mg/dl, respectivamente.
O retardo para o início do tratamento
pode acarretar no desenvolvimento de
doenças cardiovasculares, retinopatias,
neuropatias autonômicas e periféricas,
nefropatias, doença vascular periférica,
aterosclerose, doença cerebrovascular,
hipertensão, susceptibilidade a infecções
e doenças periodontais, sendo
responsável por gastos expressivos em
saúde, além de substancial redução da
capacidade de trabalho e da expectativa
de vida.
ENVOLVIMENTO CARDIOVASCULAR
As doenças cardiovasculares associadas
à diabetes incluem a doença coronária, o
acidente vascular cerebral e a doença
arterial periférica. Entre 50 a 80% da
mortalidade na população diabética é
atribuída a estas patologias, que tem
como principais fatores de risco: a idade,
o sedentarismo, hábitos alimentares
inadequados, excesso de
peso/obesidade, tabagismo,
hiperglicemia, hipertensão arterial e
dislipidemia.
Os indivíduos com o tipo 2 apresentam
incidência duas a três vezes maior de
doença cardiovascular, uma vez que as
complicações macrovasculares nestes
pacientes equivalem a duas vezes as
complicações microvasculares.
Por se tratar de uma patologia que é um
importante problema de saúde pública se
torna evidente a importância das
prevenções primária e secundária. A
prevenção primária está relacionada com
os fatores de risco, ou seja, na
modificação dos estilos de vida
(sedentarismo, hábitos alimentares
inadequados), cessação tabágica e
controle da tensão arterial, glicemia e
perfil lipídico. Já a prevenção secundária
define-se como a detecção precoce de
uma doença para que o tratamento possa
começar antes que tenham ocorrido
lesões irreversíveis.
ENVOLVIMENTO RENAL
Os rins são órgãos fundamentais para a
manutenção da homeostase do corpo
humano, logo, a diminuição progressiva
da função renal implica em
comprometimento de essencialmente
todos os outros órgãos. A fisiopatologia
da doença renal diabética é complexa,
abrangendo fatores hemodinâmicos,
concentração plasmática dos produtos
finais de glicolisação avançada, disfunção
endotelial, entre outros, e os principais
fatores de risco são hiperglicemia,
hipertensão arterial sistêmica, dislipidemia
e susceptibilidade genética.
A nefropatia diabética é uma importante
complicação crônica do diabetes, sendo
uma das principais causas dos novos
casos de diálise e está associada ao
aumento da mortalidade nos pacientes.
- Nos pacientes com o tipo 2, o
curso da doença é mais variável
devido à dificuldade na
determinação da data exata do
início da diabetes e também à
existência de comorbidades que
contribuem para a doença renal.
Por esse motivo, nesses doentes
devem ser excluídas,
primeiramente, outras causas de
patologia renal.
Estudos comprovam que a disponibilidade
genética contribui para o aparecimento da
nefropatia diabética, em ambos os tipos,
outros fatores de risco que contribuem
para a progressão da nefropatia são a
duração da diabetes, a idade, sexo
masculino, tabagismo, hipertensão
arterial, hiperglicemia e dislipidemia.
A prevenção e o tratamento da nefropatia
diabética se baseiam numa intervenção
multifatorial, que envolve o controle de
fatores de risco como a hipertensão
arterial, hiperglicemia, dislipidemia,
tabagismo, nefrotoxinas, bem como a
utilizaçãode agentes nefroprotetores e a
modificação de estilos de vida com
cessação tabágica, dieta, exercício físico,
que não só contribuem para a diminuição
da progressão da lesão renal como
também modulam o risco de morbidade e
mortalidade cardiovasculares.
A hemodiálise teve sucesso limitado no
tratamento da insuficiência renal na
diabetes por causa da nefropatia, porém o
transplante renal frequentemente é bem
sucedido em casos de doadores
compatíveis.
RANG & DALE
O diabetes tipo 1 pode ocorrer em
qualquer idade, mas os pacientes são
normalmente jovens (crianças ou
adolescentes) e não obesos quando
surgem os primeiros sintomas. Existe uma
predisposição genética, com uma
incidência de 10-15% nos familiares de
primeiro grau, e uma forte associação
com determinados antígenos
histocompatíveis (tipos HLA).
O diabetes tipo 2 é acompanhado tanto
de resistência à insulina (a qual precede a
manifestação franca da doença) quanto
de comprometimento da secreção de
insulina. Esses pacientes são
frequentemente obesos, e, em geral, a
doença se manifesta na vida adulta,
sendo que a incidência aumenta
progressivamente com a idade, à medida
que declina a função das células B.
Tratamento do diabetes melito
A insulina é essencial para o tratamento
do diabetes tipo 1 e é um importante
componente do tratamento de muitos
pacientes portadores do tipo 2 da doença.
Fármacos orais são utilizados para
controlar os sintomas da hiperglicemia,
bem como para limitar as complicações
microvasculares, e, para isso, são
introduzidos precocemente. É essencial a
introdução de medidas dietéticas e de
estatinas para a prevenção da doença
ateromatosa
Tratamento com insulina
Aspectos farmacocinéticos e preparação
de insulina
A insulina é degradada no trato
gastrointestinal e habitualmente
administrada por injeção subcutânea, mas
também por via intravenosa ou
intramuscular em situações de
emergência. Insulina por via
intraperitoneal é utilizada em pacientes
diabéticos portadores de insuficiência
renal em estágio terminal, tratados com
diálise peritoneal ambulatorial.
Uma vez absorvida, a insulina possui
meia-vida de eliminação de
aproximadamente 10 minutos. É inativada
enzimaticamente no fígado e no rim, e
10% são eliminados na urina. A presença
de comprometimento renal reduz as
necessidades de insulina.
Um dos principais problemas no uso da
insulina consiste em evitar as amplas
flutuações observadas nas concentrações
plasmáticas e, consequentemente, na
glicemia.
A insulina lispro é um análogo de insulina
no qual os resíduos de lisina e prolina são
“trocados”. Ela age mais rapidamente,
porém por um período mais curto de
tempo do que a insulina normal, o que
permite que os pacientes possam injetá-la
neles mesmos imediatamente antes de
uma refeição. A insulina glargina é outro
análogo de insulina modificada
desenvolvido com a intenção oposta, ou
seja, a de propiciar um aporte basal
constante de insulina e mimetizar a
secreção fisiológica basal pós-absortiva
de insulina.
Efeitos adversos
O principal efeito adverso da insulina é a
hipoglicemia. É comum e, se muito grave,
pode causar danos cerebrais ou morte
súbita cardíaca.
Em casos de hipoglicemia, ingere-se uma
bebida ou um alimento doce ou, se o
paciente estiver inconsciente,
administra-se glicose por via intravenosa
ou glucagon por via intramuscular.
A alergia à insulina humana não é
comum, muito embora possa ocorrer. Ela
pode manifestar-se sob a forma de
reações locais ou sistêmicas. A
resistência à insulina como consequência
da formação de anticorpos é rara.
Usos clínicos da insulina e outros
fármacos hipoglicemiantes injetáveis
• Os pacientes portadores de diabetes tipo
1 necessitam de tratamento com insulina
em longo prazo:
– com frequência, combina-se uma
preparação de ação intermediária (p. ex.,
a insulina isófana) ou um análogo de ação
prolongada (p. ex., a insulina glargina)
com uma insulina solúvel ou um análogo
de curta duração (p. ex., a insulina lispro),
administrada antes das refeições.
• A insulina solúvel é utilizada (por via
intravenosa) no tratamento de
emergências diabéticas hiperglicêmicas
(p. ex., a cetoacidose diabética).
• Aproximadamente um terço dos
pacientes portadores de diabetes tipo 2
acaba necessitando de tratamento com
insulina.
• Utiliza-se a insulina no tratamento em
curto prazo de pacientes portadores de
diabetes tipo 2 ou com intolerância à
glicose durante eventos intercorrentes (p.
ex., cirurgias, infecções, infarto do
miocárdio).
• Durante a gravidez, para o diabetes
gestacional não é controlado apenas com
a dieta.
• Tratamento de emergência da
hipercalemia: a insulina é administrada
juntamente com a glicose com a finalidade
de reduzir o K+ extracelular através de
redistribuição para o interior das células.
• Além dos fármacos orais, pode ser
utilizada a exenatida no diabetes tipo 2,
com a finalidade de melhorar o controle
da glicemia e estimular a perda ponderal.
Outros agentes hipoglicemiantes
- Biguanidas
A metformina, é a única biguanida
utilizada clinicamente no tratamento do
diabetes tipo 2, para o qual é agora um
fármaco de primeira escolha.
Ações e mecanismo
O alvo ou alvos moleculares através dos
quais as biguanidas atuam permanecem
pouco claros, mas as suas ações
bioquímicas estão bem compreendidas e
incluem:
•redução da produção da glicose hepática
(gliconeogênese; a gliconeogênese está
aumentada de forma acentuada no
diabetes tipo 2);
• aumento da captação de glicose e
utilização no músculo esquelético (i. e.,
reduz a insulino-resistência);
• redução da absorção de carboidratos
pelo intestino;
• aumento da oxidação de ácidos graxos;
• redução das lipoproteínas circulantes de
baixa e alta densidades (LDL e VLDL,
respectivamente).
A redução da gliconeogênese hepática é
especialmente importante. O principal
efeito da metformina é reduzir a produção
da glicose hepática ao inibir o complexo I
da cadeia respiratória mitocondrial.
A consequente diminuição nos níveis de
energia hepática ativa a AMPK (proteína
cinase ativada pela AMP), uma enzima
importante no controle metabólico. A
ativação da AMPK aumenta a expressão
de genes que são importantes para a
gliconeogênese no fígado. A metformina
possui uma meia-vida de cerca de 3 horas
e é eliminada de forma inalterada na
urina.
Efeitos indesejáveis
A metformina, ao mesmo tempo em que
previne a hiperglicemia, não causa
hipoglicemia, e os efeitos indesejáveis
mais comuns incluem os distúrbios
gastrointestinais relacionados com a dose
(p. ex., anorexia, diarreia, náuseas), os
quais são em geral, mas nem sempre,
transitórios. A ocorrência de acidose lática
é rara, mas pode ser um efeito tóxico
potencialmente fatal, e a metformina não
deve ser administrada de rotina a
pacientes portadores de doença renal ou
hepática, doença pulmonar hipóxica ou
choque.
Usos clínicos
A metformina é utilizada para tratar
pacientes portadores de diabetes tipo 2.
Esse fármaco não estimula o apetite (pelo
contrário) e, dessa forma, é o fármaco de
primeira escolha na maioria dos pacientes
com diabetes tipo 2 que são obesos,
assumindo-se que não apresentem
comprometimento das funções renal ou
hepática. Pode ser utilizada em
combinação com as sulfonilureias, as
glitazonas ou com a insulina. Além do
diabetes tipo 2, outros usos em potencial
incluem outras síndromes que
acompanham a resistência à insulina,
incluindo a síndrome dos ovários
policísticos, a esteatose hepática não
alcoólica, diabetes gestacional e algumas
formas de puberdade prematura.
Sulfonilureias
As sulfonilureias foram desenvolvidas
após a observação casual de que um
derivado da sulfonamida (utilizado no
tratamento da febre tifóide) causava
hipoglicemia. Estão disponíveis no
mercado diversas sulfonilureias. As
primeiras a serem utilizadas
terapeuticamente foram a tolbutamida e a
clorpropamida. A clorpropamida tem uma
duração de ação longa e uma fração
substancial é eliminada na urina.
Consequentemente, ela pode causar
hipoglicemia grave, especialmente nos
pacientes idosos cuja função renal declina
de forma inevitável, mas insidiosa.
Provoca rubor apóso consumo de álcool,
devido a um efeito semelhante ao do
dissulfiram, e exerce ação semelhante à
do hormônio antidiurético sobre o néfron
distal, produzindo hiponatremia e
intoxicação hídrica.
As assim denominadas sulfonilureias de
segunda geração (p. ex., glibenclamida e
glipizida; ver Tabela 31.3) são mais
potentes, todavia seu efeito
hipoglicemiante máximo não é maior, e o
controle da glicemia não é melhor do que
o obtido com a tolbutamida. Todos esses
fármacos contêm uma porção de
sulfonilureia e agem da mesma forma,
porém diferentes substituições resultam
em diferenças na farmacocinética e,
portanto, na duração da ação.
Mecanismo de ação
A principal ação das sulfoniluréias se dá
sobre as células B, estimulando a
secreção de insulina e reduzindo, dessa
forma, os níveis de glicose no plasma.
Existem locais de ligação de alta afinidade
para as sulfonilureias nos canais de KATP
na superfície da membrana das células B;
o grau de afinidade de várias
sulfonilureias correlaciona-se com a sua
potência na estimulação da liberação de
insulina. O bloqueio da ativação dos
canais KATP pelas sulfonilureias causa
despolarização, entrada de Ca 2+ e
secreção de insulina.
Aspectos farmacocinéticos
As sulfonilureias são bem absorvidas
após a administração por via oral, e a
maioria alcança as concentrações
plasmáticas máximas em 2 a 4 horas.
Todas se ligam fortemente à albumina
plasmática e estão envolvidas em
interações com outros fármacos (p. ex.,
salicilatos e sulfonamidas) que competem
por esses pontos de ligação.
A maior parte das sulfonilureias (ou seus
metabólitos ativos) é eliminada na urina,
de forma que sua ação está aumentada e
prolongada nos idosos e nos pacientes
portadores de doença renal. A maioria
das sulfonilureias atravessa a placenta
e está presente no leite materno, de forma
que seu uso está contraindicado
durante a gravidez e a lactação.
Efeitos indesejáveis
As sulfonilurérias são geralmente bem
toleradas. Os efeitos indesejáveis são
descritos na Tabela 31.3. O efeito adverso
mais comum é a hipoglicemia, a qual
pode ser grave e prolongada; a incidência
é maior com os fármacos de longa
duração como a clorpropamida e a
glibenclamida e as menores incidências
ocorrem com a tolbutamida. É melhor
evitar o uso da glibenclamida no indivíduo
idoso e nos pacientes que apresentam
comprometimento renal, mesmo que leve,
devido ao risco de hipoglicemia.
Interações medicamentosas
Diversos fármacos aumentam os efeitos
hipoglicemiantes das sulfonilureias. Foi
relatado que fármacos anti-inflamatórios
não esteroidais, varfarina, alguns
fármacos uricosúricos (p. ex., a
sulfimpirazona), álcool, inibidores da
monoamino-oxidase, alguns agentes
antibacterianos (incluindo sulfonamidas,
trimetoprima e cloranfenicol) e alguns
antifúngicos imidazólicos produzem
hipoglicemia grave quando administrados
em conjunto com as sulfonilureias.
Os agentes que diminuem a ação das
sulfoniluréias sobre a glicemia incluem os
diuréticos tiazídicos em doses elevadas e
os corticosteróides (interações
farmacodinâmicas).
Uso clínico
As sulfonilureias são utilizadas para tratar
o diabetes tipo 2 em seus estágios mais
iniciais, todavia, uma vez que esses
fármacos requerem a presença de células
B funcionantes, eles não são úteis no
tratamento do diabetes tipo 1 ou nos
estágios mais tardios do diabetes tipo 2.
Eles podem ser associados à metformina
ou às tiazolidinadionas.
Outros fármacos que estimulam a
secreção de insulina
Recentemente, foram desenvolvidos
diversos fármacos que agem da mesma
forma que as sulfonilureias, através do
bloqueio do receptor das sulfonilureias
nos canais KATP nas células B
pancreáticas; no entanto, tais fármacos
não possuem a porção sulfonilureia.
Esse grupo de fármacos inclui a
rapaglinida e a nateglinida, as quais,
embora muito menos potentes do que a
maioria das sulfonilureias, possui rápido
início e fim de ação, o que leva a uma
curta duração de ação e baixo risco de
hipoglicemia.
Diferentemente da glibenclamida, esses
fármacos são relativamente seletivos para
os canais KATP presentes nas células B
em detrimento aos KATP existentes no
músculo liso vascular.
Tiazolidinadionas (glitazonas):
pioglitazona
As tiazolidinadionas (ou glitazonas) foram
desenvolvidas após a observação casual
de que um análogo do clofibrato, a
ciglitazona, que estava sendo estudada
devido aos seus efeitos sobre os lipídeos,
reduziu de forma inesperada a glicemia. A
ciglitazona provocava toxicidade hepática
e esta classe de fármacos (apesar de um
considerável sucesso comercial) foi
marcada por efeitos adversos
(principalmente cardiovasculares), retirada
dos mercados regulamentares e
controvérsias.
A pioglitazona é o único fármaco desta
classe que continua a ter uso clínico; os
seus predecessores, rosiglitazona e
troglitazona, foram retirados devido,
respectivamente, ao risco aumentado de
ataques cardíacos e de danos hepáticos.
Efeitos
Os efeitos das tiazolidinadionas sobre a
glicemia são de início lento, sendo o efeito
máximo atingido apenas com 1-2 meses
após o início do tratamento. Atuam
através do reforço da eficácia da insulina
endógena e, desse modo, reduzindo a
produção de glicose hepática e
aumentando a captação da glicose no
músculo.
Mecanismo de ação
As tiazolidinadionas ligam-se a um
receptor nuclear denominado receptor-γ
ativado por proliferadores de peroxissomo
(PPARγ, do inglês peroxisome
proliferator-activated receptor-γ), o qual
forma um complexo com o receptor de
retinoide X.
O PPARγ está presente principalmente
no tecido adiposo, mas também pode ser
encontrado no músculo e no fígado. Ele
promove diferenciação dos adipócitos (tal
fato contribui para o ganho ponderal, que
é um efeito indesejado com o uso do
fármaco), aumenta a lipogênese e
estimula a captação de ácidos graxos e
de glicose. Ele também promove a
reabsorção de sódio sensível à amilorida
nos ductos coletores renais, o que explica
a retenção hídrica.
Aspectos farmacocinéticos
A pioglitazona é rápida e quase
completamente absorvida, atingindo
concentração plasmática máxima em
menos de 2 horas. Circula ligada a
proteínas plasmáticas (> 99%), sofre
metabolismo hepático, e o fármaco
principal possui meia-vida de eliminação
curta (inferior a 7 horas), sendo que seu
metabólito possui meia-vida
substancialmente maior (de até 24 horas).
A pioglitazona é metabolizada
principalmente por uma isoenzima CYP2C
e pela CYP3A4, dando origem a
metabólitos ativos que são eliminados
principalmente na bile.
Efeitos adversos
Foram notificados casos muito raros de
disfunção hepática induzida pela
pioglitazona; recomenda-se monitoração
da função hepática antes do tratamento e
periodicamente após o tratamento,
principalmente se surgirem sintomas,
como urina escura, que indiquem a
possibilidade de doença hepática. Os
efeitos adversos mais comuns da
pioglitazona são aumento de peso e
retenção de líquidos.
A pioglitazona está contraindicada em
mulheres grávidas, ou a amamentar, e em
crianças. É teoricamente possível que
estes fármacos possam causar ovulação
em mulheres sem ovulação devido à
resistência à insulina (p. ex., síndrome do
ovário poliquístico).
Uso clínico
A pioglitazona tem um efeito aditivo com
outros antidiabéticos orais em termos de
efeitos glicemia e existe em
comercialização um comprimido
combinado com metformina. Pode
diminuir a progressão da intolerância à
glicose e pode reduzir a necessidade de
insulina exógena nos pacientes com
diabetes tipo 2. A combinação com
insulina pode aumentar o risco de
doenças cardíacas.
Inibidores da α-glicosidase
A acarbose, um inibidor da α-glicosidase
intestinal, é utilizada nos pacientes
portadores de diabetes tipo 2 cuja doença
é controlada de forma inadequada com a
dieta ou sem outros agentes. Ela retarda
a absorção de carboidratos, reduzindo a
elevação da glicemia pós-prandial. Os
efeitos adversos mais comuns estão
relacionados com a sua ação principal e
consistem em flatulência, fezes ecidas ou
diarreia, dor abdominal e sensação de
plenitude. De forma semelhante à
metformina, esse fármaco pode ser de
particularimportância nos pacientes
obesos portadores de diabetes tipo 2,
além de poder ser administrado em
conjunto com a metformina.
Fármacos que mimetizam as incretinas
e outros fármacos relacionados
A exenatida mimetiza os efeitos do GLP-1
(ver anteriormente), mas com maior
duração. A liraglutida é um agonista do
GLP-1 e uma alternativa injetável. Estes
fármacos diminuem a glicose no sangue
após uma refeição ao aumentar a
secreção de insulina, suprimindo a
secreção de glucagon e atrasando o
esvaziamento gástrico.
A exenatida não é absorvida pelo intestino
e é administrada subcutaneamente. É
muito mais estável que o GLP-1 e é
administrada duas vezes por dia antes da
primeira e última refeição do dia.
A exenatida ou a liraglutida são utilizados
em pacientes com diabetes tipo 2 em
combinação com outros fármacos
(metformina com ou sem sulfonilureia,
pioglitazona, insulina);
Gliptinas
As gliptinas (p. ex., sitagliptina,
vildagliptina, saxagliptina, linagliptina) são
fármacos sintéticos que inibem
competitivamente a dipeptidil proteinase-4
(DPP-4). Desse modo, diminuem a glicose
no sangue ao potenciar as incretinas
endógenas (GLP-1 e GIP, ver pág. 385)
que estimulam a secreção de insulina.
Não provocam perda ou aumento de
peso. São absorvidas pelo intestino e
administradas uma vez (ou, no caso da
vildagliptina, duas vezes) por dia,
oralmente. São eliminadas parcialmente
através de excreção renal e também são
metabolizadas pelas enzimas hepáticas
CYP. São normalmente bem toleradas
com uma série de efeitos gastrointestinais
adversos;
Fármacos utilizados no tratamento do
diabetes melito
Insulina e outros fármacos injetáveis
• A insulina humana é produzida através
da tecnologia do DNA recombinante. Para
o uso rotineiro é administrada por via
subcutânea (por via intravenosa em
situações de emergência).
• As diferentes formulações da insulina
diferem na sua duração de ação:
– insulina solúvel de ação rápida e curta:
pico de ação obtido em 2-4 h após
administração da dose por via
subcutânea, com duração de 6-8 h; é a
única formulação que pode ser
administrada por via intravenosa
– insulina de ação intermediária (p. ex.,
insulina isófana)
– formas de ação prolongada (p. ex.,
suspensão de insulina zinco).
• O principal efeito indesejável consiste no
desenvolvimento de hipoglicemia.
• A alteração da sequência de
aminoácidos (análogos da insulina, como,
por exemplo, a insulina lispro e a insulina
glargina) pode convenientemente
modificar a cinética da insulina.
• As insulinas são utilizadas em todos os
pacientes portadores de diabetes tipo 1 e
em aproximadamente um terço dos
pacientes portadores de diabetes tipo 2.
• A exenatida e a liraglutida são agonistas
do GLP-1 injetáveis utilizados como
tratamento complementar em
determinados pacientes com diabetes tipo
2 controlados inadequadamente. Ao
contrário da insulina, podem causar perda
de peso. Fármacos hipoglicemiantes orais
• Esses fármacos são utilizados no
diabetes tipo 2.
• Biguanidas (p. ex., a metformina):
– exercem ações periféricas complexas
na presença de quantidades residuais de
insulina, aumentando a captação de
glicose pelo músculo estriado e inibindo a
liberação de glicose pelo fígado e a
absorção de glicose pelo intestino
– causam anorexia e estimulam a perda
de peso
– podem ser utilizados em associação às
sulfonilureias.
• Sulfonilureias e outros fármacos que
estimulam a secreção de insulina (p. ex.,
tolbutamida, glibenclamida, nateglinida):
– podem causar hipoglicemia (o que
estimula o apetite, levando a ganho de
peso);
– são eficazes apenas na presença de
células B funcionais
– bloqueiam os canais de potássio
sensíveis ao ATP nas células B
– são em geral bem tolerados, embora
promovam aumento de peso e estejam
associados a mais doenças
cardiovasculares que a metformina.
• As tiazolidinedionas têm sido associadas
à toxicidade hepática e cardíaca graves. A
única ainda comercializada é a
pioglitazona.
– aumentam a sensibilidade à insulina e
reduzem a glicemia nos pacientes
portadores de diabetes tipo 2
– podem causar ganho ponderal e edema
– aumentam o risco de fraturas por
osteoporose
– são agonistas dos receptores ativados
por proliferadores de peroxissoma-γ (um
receptor nuclear).
• Gliptinas (p. ex., sitagliptina):
– potencializam as incretinas endógenas
ao bloquear a DPP-4
– são adicionadas a outros fármacos
ativos por via oral para melhorar o
controle glicêmico de pacientes
portadores de diabetes tipo 2
– são neutras em termos de peso; são
normalmente bem toleradas, mas a
pancreatite permanece uma preocupação.
• Inibidor da α-glicosidase, acarbose:
– reduz a absorção de carboidratos
– causa flatulência e diarreia.
Usos clínicos dos fármacos
hipoglicemiantes orais
• Diabetes melito tipo 2, com a finalidade
de reduzir os sintomas da hiperglicemia
(p. ex., sede, micção excessiva). (O
controle “rígido” da glicemia possui
apenas um pequeno efeito sobre as
complicações vasculares nesse quadro.)
• A metformina é de escolha
especialmente para pacientes obesos, a
não ser que estejam presentes fatores
que contra indiquem o seu uso por
predispõem ao desenvolvimento de
acidose lática (insuficiência renal ou
hepática, insuficiência cardíaca
descompensada, hipoxemia).
• A acarbose (inibidor da α-glicosidase)
reduz a absorção de carboidratos;
provoca flatulência e diarreia.
• Os fármacos que atuam sobre o receptor
de sulfonilureias (p. ex., tolbutamida,
glibenclamida) são bem tolerados, porém
frequentemente promovem ganho
ponderal. Estão associados a um maior
risco cardiovascular em comparação com
a metformina.
• A pioglitazona melhora o controle (reduz
a hemoglobina A1C ), mas aumenta o
peso, provoca retenção de líquidos e
aumenta o risco de fraturas. Os agonistas
do GLP-1 (exenatida ou liraglutida) são
injetados uma vez por dia ou (exenatida
de liberação modificada) uma vez por
semana em pacientes obesos,
controlados inadequadamente e sujeitos
com dois antidiabéticos orais.
• Os inibidores da DPP4 (gliptinas, p. ex.,
sitagliptina) melhoram o controle, são bem
tolerados e não provocam alterações no
peso, mas faltam experiência a longo
prazo e evidência. A pancreatite constitui
uma preocupação.