Câncer de próstata

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CÂNCER DE PRÓSTATA
EPIDEMIOLOGIA
· Segunda neoplasia mais frequente de câncer nos homens;
· Acima dos 50 anos (o risco de possuir a neoplasia aumenta a cada ano que passa);
· 40 anos: 1/10.000
· 40-59 anos: 1/103
· 60-79: 1/8
· A partir da década de 90, aumentou a incidência devido ao PSA, evolução dos métodos diagnósticos, melhoria na qualidade dos sistemas de informação a aumento da expectativa de vida e diminuiu a mortalidade;
· 16% o risco de ser diagnosticado e 3,4% risco de mortalidade;
FATORES DE RISCO
· Aumento da idade;
· Origem étnica (negros)- tanto para o diagnóstico quanto para severidade da doença;
· Dieta, comportamento sexual, consumo de álcool, exposição à radiação ultravioleta e exposição ocupacional (não são definitivos);
· Predisposição genética;
· Apenas 9% dos homens possuem, eles possuem início na doença com 6 a 7 anos mais cedo, mas os tumores são iguais aos esporádicos (HPC-1 e BRC-1)
· 1 parente de 1º grau portador: risco aumenta 2x;
· 2 ou + parentes de primeiro grau: risco aumenta 5-11x;
· Idade de início da doença familiar: 70 anos: risco aumenta 4x; 60 anos: risco aumenta 5x; 50 anos: risco aumenta 7x;
PATOGENIA
A soma dos androgênios, hereditariedade, fatores ambientais e mutações somáticas possuem um papel fundamental. 
· ANDROGÊNIOS: Homens castrados não desenvolve CaP, e quando priva o tumor dos androgênios, ele regride, a não ser que tenha adquirido mutações que ative a expressão dos genes- alvo, mesmo na ausência dos hormônios (é como a próstata, só sobrevive com os androgênios);
· HEREDITARIEDADE: A variante próxima do oncogene MYC no cromossomo 8q24 aumenta a incidência nos negros, e nos homens brancos o lócus de suscetibilidade está no cromossomo lq24-q25. Para a progressão do câncer, a perda em 8p23.2 e/ou ganho em llql3.1, podendo serem espontâneas ou devido a influências ambientais essas modificações;
· AMBIENTE EXTERNO;
· MUTAÇÕES SOMÁTICAS: Rearranjos genéticos que criam genes de fusão que consistem no promotor regulado por androgênio do gene TMPRSS2: ERG (está relacionado com cânceres mais agressivos), na sequência codificadora dos fatores de transcrição da família ETS e inativação do gene supressor de tumor PTEN (esse gene freia o PI3K);
MORFOLOGIA
A maioria não é visível a olho nu, e os que são, são lesões firmes, branco- acinzentadas, com margens maldefinidas que se infiltram na glândula adjacente.
Histopatológico:
A maioria são adenocarcinomas moderadamente diferenciados que produzem glândulas bem definidas.
Glândulas menores do que as benignas, revestidas por uma única camada uniforme de epitélio cúbico ou colunar baixo, sem as células basais (pode colori com a imuno- histoquímica, visto que essa coloração colore as células basais) e amontoadas, sem ramificação e projeção papilar. Seu citoplasma varia de pálido- claras (como as benignas) até a roxo- escuro, os núcleos são aumentados e frequentemente contém um ou mais nucléolos proeminentes. Pode ter variações no tamanho e forma nuclear, mas não é comum o registro do pleomorfismo, as figuras mitóticas são incomuns.
Em grau crescente, pode haver estruturas glandulares irregulares, glândulas cribriformes e ninhos de células ou células infiltrantes individuais.
POSSÍVEIS ACHADOS DA BTRP:
As lesões precursoras são a neoplasia intraepitelial prostática de alto grau (PIN)- parece muito com o CaP, mas mantém uma camada de célula basal e a proliferação acinar pequena atípica (ASAP). 
· PROLIFERAÇÃO ATÍPICA DE PEQUENOS ÁCINOS (ASAP)
Não há critérios suficientes para o diagnóstico de CaP, podendo ser confirmado por imuno- histoquímica e caso der negativo, deve ser acompanhados com cuidado, pois 40% dos portadores irão desenvolver CaP;
· NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTÁTICA (PIN)
Lesões atípicas do epitélio de revestimento de ductos e ácinos, as células não são normais mas também não são cancerígenas, se for PIN de baixo grau, não deve considerar como um problema, e os de alto grau, 20% irá progredir para CaP ou já possuem;
· PROSTATITE INFILTRADOS INFLAMATÓRIOS
São muito comuns, mas não significa necessariamente um caso clínico;
· HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIGNA
Crescimento não neoplásico devido a hiperplasia do estroma e do tecido glandular por causa da proliferação do músculo liso e das células epiteliais da zona de transição; 
· ATROFIA RESULTANTE DE INFLAMAÇÃO, ISQUEMIA, RADIAÇÃO OU HORMONIOTERAPIA
Apesar de parecer infiltrativo, há preservação da estrutura lobular da glândula prostática, não havendo atipias celulares ou nucléolos evidentes, não é uma alteração pré- maligna.
ESTRATIFICAÇÃO
Grau 01: Tumores mais bem diferenciados (1, 2 e 3);
Grau 05: Não há nenhum tipo de diferenciação celular (4 e 5);
SISTEMA DE GLEASON
Composto por dois graus de 1 a 5, sendo o primeiro grau dado ao padrão dominante e o segundo ao padrão mais frequente microscopicamente.
· Neoplasia de baixo grau: Gleason até 3+3;
· Neoplasia de grau intermediário: Gleason 3+4 ou 4+3;
· Neoplasia de alto grau: Gleason 4+4, 4+5, 5+4 ou 5+5;
· Padrão 3: baixo risco (glândulas de tamanho variável que permeiam o estroma normal e entre glândulas normais)
· Padrão 4: risco intermediário (glândulas incompletamente formadas com quantidades variáveis de fusão e padrão de crescimento mais infiltrativo)
· Padrão 5: alto risco (células de infiltração isoladas com nenhuma formação de glândula);
Valor prognóstico:
· ISOP 1: Gleason 3+3
· ISOP 2: Gleason 3+4
· ISOP 3: Gleason 4+3
· ISOP 4: Gleason 4+4
· ISOP 5: Gleason 4+5, 5+4 e 5+5
ESCORE CAPRA
CAPRA:
0-2: doença de risco baixo;
3-5: risco intermediário;
6-10: alto risco;
ACHADOS CLÍNICOS
70-80% surgem nas glândulas externas/ periféricas e por isso o toque retal consegue detectar.
Mas muitos desses cânceres são pequenos, assintomáticos e não palpáveis, descobertos por biópsia aspirativa com agulha com o propósito de investigar o PSA elevado.
No início, ele é menos danoso do que a HPB no que tange a obstrução uretral, caso tenha, pode ser que tenha HPB associada.
Mas em estágios avançados pode ter queixas miccionais obstrutivas ou irritativas, dor óssea e sintomas de parestesias e fraquezas das extremidades inferiores, e incontinência urinária e fecal;
Os cânceres avançados se infiltram nas vesículas seminais e nas zonas periuretrais da próstata e podem invadir os tecidos moles adjacente, como as paredes da bexiga urinária ou o reto, é comum metástases nos ossos com lesões osteoblásticas que podem ser detectadas por cintilografia óssea.
Os exames de imagem possuem baixa sensibilidade e especificidade para diagnóstico e detecção precoce do câncer de próstata; 
Caso invada a vesícula seminal, é sinal de doença regional ou distante, sendo que o CaP localmente avançado pode invadir o trígono vesical (ureteres+ uretra), resultando em obstrução ureteral!
O comprometimento retal é raro (a fáscia de Denonvilliers representa uma barreira forte), as metástases linfáticas são identificadas nas cadeias ganglionares do obturador, ilíaca interna e externa, podendo espalhar para os linfonodos ilíacos comuns, pré- sacrais e periaórticos, nas metástases ósseas, se destaca o esqueleto axial, principalmente na coluna lombar, mas também pode atingir o fêmur, pelve, coluna torácica, costelas, esterno, crânio e úmero, sendo geralmente uma lesão osteoblástica e caso haja uma massa tumoral no espaço epidural dos corpos vertebrais, pode causar compressão da medula (fraqueza e parestesias nos membros inferiores e reflexo bulbocavernoso exacerbado), as metástases viscerais geralmente compromete o fígado, pulmão e glândula suprarrenal.	
EXAMES COMPLEMENTARES
Pode ter presença de anemia (metástase), azotemia (nitrogênios adicionais no sangue) devido a obstrução ureteral bilateral, extensão direta para o trígono ou por adenopatia retroperitoneal, fosfatase alcalina aumentada (metástase óssea) e fosfatase ácida sérica elevada caso a doença esteja fora dos limites da próstata.
PSA- ANTÍGENO SÉRICO PROSTÁTICO ESPECÍFICO
É específico da próstata, mas não de câncer. É secretado junto ao sêmen para liquefazer o coagulo seminal apósa ejaculação. 
Deve ser menor do que 4ng/mL, mesmo que 20-40% dos pacientes cheguem com o PSA menor e com o CaP, vale lembrar que muitos desses cânceres detectados são de crescimento lento e clinicamente insignificantes, dispensando tratamento- o qual geralmente causa incontinência e disfunção erétil. Entre 4-10 ng/dL é classificado como valor preditivo positivo e para acima de 10ng/dL, o valor preditivo aumenta de 42 a 71,4%.
Alguns medicamentos, como os inibidores da 5 a-redutase (finasterida 1mg para alopecia), pode abaixar os PSA em até 50%, assim como em homens mais gordinhos, podendo ser devido a hemodiluição.
Usado tanto para diagnóstico quanto para estratificar o risco do CaP.
Para refinar os resultados do PSA, usamos: 
1. Cinética do PSA
Velocidade de modificação do PSA sérico, se o PSA está aumentando 0,75 ng/mL ao longo de no mínimo um período de 18 meses pelo mesmo laboratório, esse paciente estar em risco aumentado de ser portador de câncer, valores que aumenta muito rápido é indicativo de prostatite. Pacientes com menos de 50 anos deve ter esse valor menor que 0,4.
2. Densidade do PSA
Os níveis elevados estão em média 0,12 ng/mL por grama de tecido de HPB. Deve fazer a biopsia se a densidade ultrapassar 0,1 ou 0,15. O problema é que precisa fazer USTR, que embora tenha um risco menor do que a biópsia, é invasivo e desconfortável, então é mais útil quando já conhecemos o volume da próstata, como após uma biópsia negativa;
3. Isoformas do PSA 
PSA LIVRE 90% do total
É mais baixo no CaP, do que em outras complicações benignas.
4. PCA-3
Urina após TR vigoroso, usada para auxiliar na decisão de pedir ou não a biópsia guiada por ultrassom em pacientes com PSA (2,5 a 10ng/dL) e para pacientes com biópsia negativa e PSA elevado. PCA3≥35 aumenta a certeza de CaP;
5. US de próstata via abdominal
Gera muitos falso- positivos porque é igual à da HPB. A lesão aqui aparece hipoecoica na zona periférica e/ou hipervascularizada no exame Doppler.
6. US de próstata via transretal
Baixa sensibilidade para detecção de invasão extraprostática e não melhora a acurácia do toque retal.
7. Cintilografia óssea
PSA>20ng/dL e/ou Gleason ≥ 7 ou estádio clínico≥ T2c e/ou dor óssea (risco intermediário ou alto).
8. Tomografia computadorizada da pelve
Psa>20 e/ou Gleason≥7 e/ou estádio clínico≥T2c, se a cintilografia óssea demonstrou metástase óssea, pode descartar. 
9. Ressonância magnética multiparamétrica da próstata
Caso o PSA venha elevado mas nas biópsias não venha alterações, a RNM guia a biópsia para áreas suspeitas nesses pacientes. Combina o aspecto anatômico em sequências ponderadas em T2 com coeficiente de difusão e captação de contraste, apresenta hipossinal em T2 na zona periférica.
10. Ressonância magnética endorretal 
Melhora a detecção e o estadiamento do câncer, mas depende do operador, o CaP está associado a níveis mais altos de colina e creatina, em comparação com a próstata normal ou HPB
DIAGNÓSTICO E AVALIAÇÃO
Biópsia da próstata
Os critérios para pedir é um PSA sérico elevado, toque retal anormal ou combinação de ambos, dependendo também da saúde geral do paciente, comorbidades, expectativa de vida, níveis de ansiedade e de aversão ao risco, além da preferência. Se faz a biópsia transretal guiada pelo ultrassom (BTRP), retirando no mínimo 12 amostras de locais diferentes. Esse método é realizado com anestesia local, sedação e profilaxia antibiótica pré-procedimento (quinolona por 3 a 5 dias). Os casos de sepse devido à resistência bacteriana e hematospermia, hematoquezia e hematúria não são comuns, mas podem ocorrer, além da BTRP poder lesionar diretamente os nervos eréteis que estão posterolateralmente à próstata e causar disfunção erétil. 
Se inicialmente o resultado der negativo mas tiver forte suspeita para CaP, deve realizar uma re-biópsia em 6 a 8 semanas após a primeira, principalmente quando o paciente apresenta PSA persistentemente elevado, velocidade de crescimento do PSA>0,75 ng/ml/ano e na presença de proliferação atípica de pequenos ácinos (ASAP) na primeira biópsia, mas se for feito o estudo imuno-histoquímico (IHQ) desses fragmentos e confirmar CaP (ausência de células basais), não é necessário re-biópsia;
TRATAMENTO PARA CÂNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADO (T1 e T2)Homens com CaP de baixo risco são candidatos à vigilância ativa; com doença de risco baixo a intermediário devem receber monoterapia local (cirurgia ou radioterapia); e aqueles com doença de risco mais alto necessita de tratamento multimodal, radiação com terapia hormonal ou cirurgia seguida seletivamente por radioterapia;
Decisão altamente individualizada, com base na preferência individual, idade, performance status, estilo de vida, gravidade da doença (características patológicas, nível do PSA e estadiamento clínico determinado pelo TR) e função sexual.
VIGILÂNCIA ATIVA
Para CaP de baixo risco e baixo volume tumoral (PSA<0,15, até 2 fragmentos da biópsia comprometidos e até 50% da extensão dos fragmentos avaliados); o acompanhamento é realizado com PSA e TR semestral e BTRP anual.
Caso ocorra elevação do PSA>2 ng/dL/ano, tempo de duplicação do PSA menor que três anos, piora dos parâmetros da biópsia e evolução da doença ao TR, deve ser proposta uma alternativa terapêutica, pois houve falhas da observação vigilante.
PROSTATECTOMIA RADICAL (PTR)Homens com envolvimento ganglionar micrometastático limitado podem ser curados por PR e linfadenectomia, mas todos os homens como comprometimento ganglionar devem fazer terapia adjuvante de privação de androgênios
É uma cirurgia que consiste na retirada da próstata e as vesículas seminais, com anastomose entre a uretra e o colo vesical, é indicada para pacientes com tumores localizados e expectativa de vida superior a 10 anos, sendo raramente indicada para homens com mais de 70 anos. Em tumores de risco intermediário e alto, pode complementar com a linfadenectomia pélvica e entre as diversas formas de cirurgia, a laparoscópica robô- assistida é a que apresenta menor taxa de sangramento e uma tendência à recuperação precoce da incontinência urinária e função erétil. 
Pode ocorrer a recidiva bioquímica, que é quando o PSA se eleva sem evidência clínica da doença após a cirurgia, sendo considerada em pacientes com elevação de PSA acima de 0,2 ng/dL após atingir o nadir (valor mais baixo após 60 dias de cirurgia, o qual deve ser praticamente zero em pacientes adequadamente operados e sem doença extraprostática em 6 semanas de cirurgia, na maioria dos casos), nesse caso é indicado radioterapia de resgate.
Se for recidiva bioquímica precoce, antes de 1 ano de cirurgia, pode ser metástase, mas se for após 1 ano do procedimento, pode ser recidiva local (na loja prostática).
As principais complicações são disfunção erétil, incontinência urinaria e estenose do colo vesical, mas ambos melhoram com o tempo. Além de terem diminuído a quantidade de pacientes acometidos pela maior quantidade de informações, visto que atualmente é utilizado técnicas poupadoras de nervos.
CRIOCIRURGIA
Menos invasivo, realiza o congelamento da próstata com um aparelho criocirúrgico com sondas múltiplas, realizando na maioria das vezes 2 ciclos de congelamento- descongelamento, e logo após é utilizado um dispositivo aquecedor intrauretral que minimiza o congelamento da uretra e sua descarnação subsequente, diminuindo os sintomas urinários, mas a disfunção erétil ainda é muito comum;
RADIOTERAPIA (RT)
CaP de risco baixo e intermediário, tumores localizados, expectativa de vida superior aos 10 anos, sendo raramente realizada em homens acima dos 70 anos.Quando se compara a PRT e a RT, ambas oferecem as mesmas chances de cura, mas 20-30% sofre recidiva da doença, e esse número sobe para 60-80% quando o paciente é de alto risco.
Pacientes mais jovens (abaixo de 60, 65 anos) possuem preferência pela cirurgia, pois caso tenha recidiva, a RT com intenção curativa pode ser considerada, mas se utilizar a RT e depois vier recidiva e mandar para PRT, as chances de complicações, como disfunção erétil chega a 100% e de incontinênciaurinaria alcança 20%!
A dose total empregada [de 74 a 81 Gy (2 a 2,25 Gy/dia por 30 a 36 dias, escalonada em 35 sessões) e sua duração, após o início é de média 2 anos.
Os efeitos colaterais são sintomas miccionais obstrutivos ou irritativos, ou intestinais;
Um alternativa é a braquiterapia, um tipo de RT aplicado no tecido prostático sob forma de sementes radioativas implantadas por punção transretal ou transperineal, utilizando o material radioativo Irídio- 192 com dose total de 38 Gy (4 frações de 9,5 Gy em 2 dias) ou implante permanente, é indicado para pacientes com CaP de baixo risco, com volume prostático menor do que 40 gramas.
A eficácia é semelhante a prostatectomia radical e a recidiva pode ocorrer (elevação do PSA acima de 2 ng/ml), sendo que o nadir geralmente é alcançado de 12 a 18 meses;
Entre as complicações, há disfunção erétil, retite ou cistite actínica, incontinência urinaria e fístula retovesical ou retouretral;
TRATAMENTO PARA CÂNCER DE PRÓSTATA LOCALMENTE AVANÇADO
Esse tipo é o que apresenta invasão extracapsular (T3a), invasão da vesícula seminal (T3b) ou linfonodos locorregionais comprometidos, sem sinais de metástase a distância, ou seja, doença de alto risco!
PTR + RT adjuvante ou de resgate:
Realiza a cirurgia e no pós-operatório segue com radioterapia complementar;
Terapia focal
As principais modalidades são: 
o Térmicas – Crioterapia e HIFU (High Intensity Focused Ultrasound) 
o Não térmicas – Terapia fotodinâmica vascular com padeliporfina e eletroporação. 
Antiandrogênicos
São bloqueadores hormonais que competem com a testosterona, podendo ser classificados em:
1. Esteroidais (ciproterona), possui a função de bloqueio androgênico periférico, inibe a liberação de gonadrofinas (FSH e LH) e suprimem a atividade adrenal, com diminuição da testosterona e, consequentemente, causa ginecomastia e interfere na função sexual, desempenho físico e densidade mineral óssea;
2. Não esteroidais (bicalutamida, flutamida), oferecem melhor qualidade de vida e adesão, pois não suprime os níveis séricos de testosterona;
Estrógenos
Inibem a secreção da LHRH pela hipófise, promovendo a inativação dos andrógenos e suprimem diretamente a função das células de Leydig, possui menos efeitos nas perdas ósseas e cognição, mas aumenta o risco cardiovascular;
- acetato de goserrelina, pamoato de triptorrelina, acetato de histrelina e acetato de leuprolida.
Terapia combinada
O bloqueio hormonal completo ou máximo se consegue associando os bloqueadores periféricos (medicamentos que compete com os androgênios nos receptores periféricos, mais comumente os antiadrogênicos não esteroidais) combinado com castração cirúrgica ou castração química (mais comumente se usa os análogos de LHRH);
CaP resistente à castração
Considera falha do tratamento hormonal/ doença hormônio- refratária quando mesmo quando os níveis de testosterona estão baixos como na castração (<20 ng/dl), quando:
1. Elevação consecutivas do PSA durante o tratamento, quando o PSA é maior do que 2,0 gn/dl;
2. Progressão clínica, aparecendo novas metástases ou aumento de lesão de partes moles;
Quimioterapia
DOCETAXEL: Medicamento de 1ª escolha, cai o PSA com 6 meses, mas volta!
CABAZITAXEL: Medicamento de 2ª escolha;
ABIRATERONA: Diminui os níveis de testosterona, mas deve ser usado em combinação com prednisona ou prednisolona para evitar retenção hídrica, edema e hipocalemia relacionados à ação mineralocorticoide desta droga;
ENZALUTAMINA: É mais vantajosa do que a abiraterona porque não interfere nos níveis de corticoides, não precisando repor com a prednisona, mas os custos são mais elevados. Causa hipertensão e fadiga e possui maior afinidade pelo receptor de androgênio;
TRATAMENTO PALIATIVO PARA CÂNCER DE PRÓSTATA
BIFOSFONADOS/ ÁCIDO ZOLEDRÔNICO 4mg/mês, usando em metástases ósseas, diminuindo os eventos ósseos como fratura e dor;
RADIOTERAPIA ANTÁLGICA: Usada nas metástases ósseas localizadas e sintomáticas, aliviando quase 80% das dores ósseas, mas 50% dos pacientes possuem recidiva;
RADIUM- 223: Usado para metástases ósseas sintomáticas em pacientes sem metástases viscerais ou linfonodais;
DENOSUMABE: Anticorpo monoclonal humano que controla o desenvolvimento de osteoclastos, evitando osteoporose;