Doença de Crohn

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Doença de Crohn
a. Conceito;
É uma doença inflamatória transmural e recidivante que pode acometer qualquer segmento do tubo digestivo, da boca ao anus, caracterizada por inflamação descontinua dos segmentos digestivos acometido, com formas de manifestações distintas em cada indivíduo (luminal, penetrante ou fistulizante). É também considerada uma doença sistêmica, pois apresenta manifestações extraintestinais. 
b. Etiologia;
Idiopática. Não existe um agente patológico específico. 
Fatores ambientais: Fumo, Apendicectomia, fatores alimentares, infecção antes dos 20 anos ( mycobacterium paratuberculosis, sarampo, gastrointestinais recorrentes), drogas (AINES, antibióticos, contraceptivos orais), estresse. 
Fatores genéticos: História familiar positiva é o fator mais importante. Mutação no domínio de oligomerização de nucleotídeo (NOD2) e recrutamento 15 (CARD) no cromossomo 16. Distúrbios poligênicos. 
c. Epidemiologia;
Distribuição bimodal em relação a idade: maior pico entre 20-40 anos, e menor de 60-80 anos. Sua prevalência é mais alta em áreas urbanas que nas rurais e nas classes sociais mais elevadas. Uma hipótese para esta diferença em incidência entre nações desenvolvidas e em desenvolvimento é a de higiene, que sugere pessoas menos expostas a infecções na infância ou a condições sanitárias de maior contaminação com organismos “amigos”, ou com organismos que promovem o desenvolvimento de células T; ou ainda, que não desenvolvam repertório imune suficiente porque não experimentaram organismos nocivos. Estes indivíduos estariam associados a maior incidência de doenças imunológicas crônicas, incluindo-se a DII. 
d. Fisiopatologia;
O aumento da permeabilidade intestinal tem sido implicado na patogênese da DC com consequente aumento da carga de antígenos pelo sistema imune da mucosa que inicia e perpetua a inflamação. 
A DC pode afetar qualquer área do intestino. Tipicamente, há áreas descontinuamente afetadas (lesões em salto). A primeira anormalidade visível é o aumento dos folículos linfoides com um anel de eritema em volta (sinal do anel vermelho). Isso leva à ulceração aftoide que, por sua vez, progride a ulcerações profundas, fissurando, com aspecto de “pedra de calçamento”, fibrose, estenose e fistulização. 
Inflamação e fibrose predispõem a estenoses intestinais, apresentando-se com sintomas obstrutivos e perfuração local da parede intestinal, levando à formação de abscesso. 
Na DC a dor abdominal, no início da doença, decorre de obstrução funcional, por espasmo e edema, e, posteriormente, a obstrução se torna orgânica por fibrose e estenose. 
O comprometimento seroso, pela inflamação transmural lesando terminações nervosas, vai intensificar e perpetuar a dor com a evolução da doença. 
A inflamação da mucosa, o edema, a fibrose, a obstrução linfática, quando localizados no intestino delgado, podem provocar diferentes fenômenos disabsortivos. 
A extensão e a localização anatômica da lesão determinam o grau de má absorção, assim como a especificidade do nutriente envolvido. 
Duodeno e jejuno proximal: má absorção de folatos, vitaminas, ferro, glicídios e lipídios; Íleo distal: má absorção de gorduras e de aminoácidos; Íleo terminal: má absorção de vitaminas B12 e de lipídios. 
A depleção de potássio ocorre com certa frequência por falta de ingestão e por perda excessiva através das fezes. 
Hipopotassemia, acompanhada às vezes de hipomagnesemia, pode ser observada em alguns pacientes em consequência à hipoalbuminemia, à esteatorreia e à má absorção de vitamina D. 
A hipoalbuminemia é frequente e pode ser explicada pela ingestão reduzida consequente à anorexia, pela diminuição de síntese nos casos com lesões hepáticas, pela má absorção dos aminoácidos e pela perda proteica através do intestino inflamado e ulcerado, que pode ser observado na maioria dos casos. 
A anemia é frequente e habitualmente é do tipo microcítica hipocrômica por depressão tóxica da medula, pelo processo inflamatório crônico e/ou carência de ferro por ingestão reduzida, e pelas perdas sanguíneas através do intestino inflamado. 
Eventualmente, pode ser megaloblástica nas lesões extensas do íleo, por déficit de vitamina B12.
Esses fenômenos dissabsortivos somados à ingestão insuficiente de calorias levam ao grande déficit de crescimento, observado em 20 a 30% dos pacientes pediátricos, especificamente nos que apresentam comprometimento do jejuno e de íleo. 
Nas lesões do intestino grosso, ocorre perda de proteínas por exsudação devido ao processo inflamatório e alteração da função absortiva, especificamente de sódio e água. Deficiência de zinco pode acompanhar esta excessiva perda entérica. 
e. Sinais e sintomas;
O quadro clínico é muito variado, pois depende da duração, da localização, extensão, atividade da doença, e presença ou não de complicações. No início pode permanecer assintomático se as lesões forem pequenas. 
Crianças que têm os sintomas antes do primeiro ano de vida, podem ser fatais, ou evoluir de forma muito grave. 
DOR ABDOMINAL é um sintoma muito comum, principalmente em forma de cólica intensa, geralmente tende a localizar-se no quadrante inferior direito, devido a grande frequência do comprometimento do íleo terminal. 
FEBRE aparece em 20-50% dos casos, pelo processo inflamatório em si ou pelas complicações do tipo supurativo. 
DIARRÉIA é de intensidade moderada, geralmente intermitente.
Perda de peso pela redução da ingesta de alimentos, perdas proteicas pelo lúmen intestinal, aumento das necessidades alimentares não atendidas, estado de catabolismo. 
Déficit de crescimento e maturação sexual - 6-50% das crianças
O fenótipo clínico da DC pode ser classificado em três categorias principais, o fenótipo B1 implica uma doença do tipo inflamatório sem complicações rigorosas ou penetrantes. O fenótipo B2 é dominado pela formação de estenose luminal e fenótipo B3 por complicação penetrante como fístulas e abcessos
Embora a DC se manifeste geralmente como inflamação intestinal aguda ou crônica, o processo inflamatório evolui para um dos dois padrões da doença: um padrão fibra estenótico obstrutivo ou um padrão penetrante-fistuloso, cada qual com tratamentos e prognósticos diferentes. O local da doença influencia as manifestações clínicas.
ILEOCOLITE Considerando-se que o local mais comum de inflamação é o íleo terminal, a manifestação habitual da ileocolite é uma história crônica de episódios recorrentes de dor no quadrante inferior direito e diarreia. Às vezes, a manifestação inicial simula apendicite aguda com dor acentuada no quadrante inferior direito, massa palpável, febre e leucocitose. Em geral, a dor manifesta-se como cólica; ela precede e é aliviada pela defecação. Costuma ser observada uma febrícula. Os altos picos de febre sugerem a formação de um abscesso intra-abdominal. A perda de peso é comum – 10 a 20% do peso corporal – e manifesta-se como consequência de diarreia, anorexia e medo de comer.
Pode ser palpada massa inflamatória no quadrante inferior direito do abdome. Essa massa é formada de intestino inflamado, induração do mesentério e linfonodos abdominais aumentados. A extensão da massa pode causar a obstrução do ureter direito ou inflamação vesical, que se manifesta por disúria e febre. O “sinal do cordão” nos exames radiográficos contrastados é atribuído ao estreitamento grave da alça intestinal, que torna o lúmen semelhante a um cordão de algodão esfarrapado. Esse sinal é causado pelo preenchimento incompleto do lúmen em consequência do edema, irritabilidade e espasmos associados à inflamação e às úlceras. O sinal pode ser demonstrado nas fases não estenótica e estenótica da doença.
A obstrução intestinal pode assumir várias formas. Nos estágios mais precoces da doença, o edema e o espasmo da parede intestinal produzem manifestações obstrutivas intermitentes, bem como agravamento dos sintomas de dor pós-prandial. Ao longo de vários anos, a inflamação persistenteprogride gradualmente para estreitamento fibroestenótico e estenose circunscrita. A diarreia diminui e é substituída por obstrução intestinal crônica. Os episódios agudos de obstrução também ocorrem, sendo desencadeados por inflamação e espasmo intestinal ou, ocasionalmente, pela impactação de alimento não digerido ou fármacos. Esses episódios costumam melhorar com líquidos intravenosos e descompressão gástrica.
A inflamação mais acentuada da região ileocecal pode evoluir para espessamento parietal localizado, com microperfuração e formação de fístula para o intestino adjacente, pele ou bexiga, ou para a cavidade de abscesso no mesentério. As fístulas enterovesicais se manifestam como disúria ou infecções vesicais recorrentes, ou, o que é menos comum, como pneumatúria ou fecalúria. As fístulas enterocutâneas seguem os planos teciduais de menor resistência, drenando, em geral, através de cicatrizes cirúrgicas abdominais. As fístulas enterovaginais são raras e se manifestam como dispareunia ou na forma de descarga vaginal feculenta ou de odor pútrido, normalmente dolorosa. Seu surgimento é improvável sem uma histerectomia prévia.
JEJUNO ILEÍTE A doença inflamatória extensiva está associada à perda da superfície digestiva e absortiva, resultando em má absorção e esteatorreia. As deficiências nutricionais também podem resultar de ingestão precária, bem como de perdas entéricas de proteínas e outros nutrientes. A má absorção intestinal pode causar anemia, hipoalbuminemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, coagulopatia e hiperoxalúria com nefrolitíase nos pacientes com cólon preservado. Muitos pacientes necessitam de ferro oral e, com frequência, intravenoso. As fraturas vertebrais são causadas por uma combinação de deficiência de vitamina D, hipocalcemia e uso prolongado de corticoides. A pelagra secundária à deficiência de niacina pode ocorrer nos pacientes com doença extensiva do intestino delgado, e a má absorção de vitamina B12 pode resultar em anemia megaloblástica e sintomas neurológicos. Outros nutrientes importantes que devem ser dosados e repostos se estiverem em baixos níveis são folato e vitaminas A, E e K. Com frequência, os níveis de minerais como zinco, selênio, cobre e magnésio estão baixos nos pacientes com inflamação ou ressecções extensivas do intestino delgado, de modo que eles também necessitam de reposição. A maioria dos pacientes deve tomar polivitamínicos e suplementos de cálcio e vitamina D diariamente.
A diarreia é característica da doença ativa; suas causas incluem (1) proliferação bacteriana excessiva na estase por obstrução ou fistulização; (2) má absorção dos ácidos biliares em razão da doença no íleo terminal ou depois de sua ressecção; e (3) inflamação intestinal com menor absorção de água e maior secreção de eletrólitos.
COLITE E DOENÇA PERIANAL Os pacientes com colite apresentam febre baixa, mal-estar, diarreia, dor abdominal em cólica e, às vezes, hematoquezia. O sangramento macroscópico não é tão comum quanto na RCU e ocorre em cerca de metade dos pacientes com doença limitada exclusivamente ao cólon. Apenas 1 a 2% têm sangramento profuso. A dor é causada pela passagem do material fecal pelos segmentos estreitados e inflamados do intestino grosso. Complacência retal diminuída é outra causa da diarreia dos pacientes com colite de Crohn. O megacólon tóxico é raro, mas pode ser observado nos casos de inflamação acentuada e doença de curta duração.
O estreitamento pode ocorrer no cólon de 4 a 16% dos pacientes e causa sintomas de obstrução intestinal. Quando o endoscopista não consegue atravessar um estreitamento causado pela colite de Crohn, a ressecção cirúrgica deve ser considerada, principalmente se o paciente apresentar sintomas de obstrução crônica. A doença colônica pode fistulizar para dentro do estômago ou do duodeno, acarretando vômitos fecaloides, ou para o intestino delgado proximal ou médio, causando má absorção em decorrência da presença de “curtos-circuitos” e da proliferação bacteriana excessiva. Entre as mulheres com colite de Crohn, 10% têm fístula retovaginal.
A doença perianal afeta cerca de um terço dos pacientes com colite de Crohn e manifesta-se por incontinência, grandes dilatações hemorroidárias, estreitamentos anais, fístulas anorretais e abscessos perirretais. Nem todos os pacientes com fístula perianal têm evidência endoscópica de inflamação do cólon.
DOENÇA GASTRODUODENAL Os sinais e sintomas de doença do trato GI superior consistem em náuseas, vômitos e dor epigástrica. Os pacientes geralmente têm gastrite com teste negativo para Helicobacter pylori. A segunda porção do duodeno é mais acometida que o bulbo. As fístulas que acometem o estômago ou o duodeno têm origem no intestino delgado ou grosso e não significam necessariamente a presença de acometimentos do trato GI superior. Os pacientes com DC gastroduodenal avançada podem desenvolver obstrução crônica do piloro. Cerca de 30% das crianças com diagnóstico de DC têm acometimento esofagogastroduodenal.
DC é uma inflamação crônica da mucosa do trato gastrintestinal, acomete com maior frequência a região do intestino delgado e grosso, ela pode se limitar a zona intestinal ou abranger outros órgãos, é caracterizada por possuir forma segmentar, com áreas entrepostas, separando a parte saudável e a parte inflamada.
MANIFESTAÇÕES EXTRAINTESTINAIS:
f. Diagnóstico;
Eminentemente clínico, que depende da experiencia do gastro, para avaliar os dados macro e microscópicos do TGI. 
Exames laboratoriais: 
 	 Exames de fezes 
Rotina para parasitos, bactérias, vírus.
Clostridium difficile e toxina, pesquisar mesmo na ausência de uso de antibióticos.
Pesquisa de leucócitos e/ou sangue oculto. 
Pesquisar citomegalovírus, principalmente em pacientes com uso de imunossupressores. 
Pesquisa de alfa-1-antitripsina, calprotectina ou lactoferrina para determinar atividade da doença. 
 A dosagem de alfa-1-antitripsina fecal pode ser útil no controle da atividade da doença, pois, como mede a perda proteica intestinal, a elevação de seus títulos traduz aumento nas fases de aumento da permeabilidade intestinal e atividade da doença; e sua diminuição reflete acalmia do processo inflamatório intestinal. 
 A calprotectina é uma proteína neutrofílica abundante extremamente estável nas fezes. Reflete a inflamação intestinal em crianças com DII. Seu nível plasmático aumenta de 5 a 40 vezes em condições infecciosas/inflamatórias, porém nas fezes a calprotectina pode ser determinada facilmente por ELISA. 
 A lactoferrina é considerada marcador sensível e específico da inflamação, tanto para diagnóstico, como para monitorar a manutenção, pois seus níveis se correlacionam bem com os escores de atividade e com a PCR. 
Exames de sangue: Hemograma, Eletrólitos, Proteínas e frações, Ferritina (pode estar elevada na DC ativa e pode estar normal mesmo na vigência de deficiência grave de ferro), Transferrina deve ser feita para avaliar anemia, Dosagem de vitamina B12, Provas de função hepática, HIV, Velocidade de hemossedimentação ou proteína C reativa ultrassensível.
O hemograma, na fase aguda, mostra leucocitose com desvio à esquerda, linfopenia, eosinofilia moderada ou acentuada, plaquetose. Pode ainda revelar anemia microcítica, enquanto a anemia megaloblástica é mais rara, mas pode ser observada na DC, por alterações na absorção de vitamina B12 no íleo terminal. 
A hemossedimentação está elevada na fase inicial e se reduz com o tratamento, sendo um dos indicadores de atividade da doença, bem como a proteína C reativa (PCR). 
Entre os pacientes tratados com azatioprina ou 6-mercaptopurina, a PCR ultrassensível parece ser um indicador inflamatório negativo melhor do que a velocidade de hemossedimentação. 
As alterações das frações proteicas, principalmente a acentuada redução da albumina, o aumento da alfa-2globulina (supostamente sintetizada nos cólons) são muito importantes na avaliação do prognóstico e prenúncio da recidiva da doença. 
As transaminases,a fosfatase alcalina, a gama glutamiltransferase e a função pancreática com a dosagem da amilase e lipase séricas podem estar alteradas, traduzindo comprometimento hepático e pancreático, mas não têm valor diagnóstico ou prognóstico. 
O encontro de baixos níveis de ferro e zinco séricos podem ser secundários à pobre ingestão alimentar, perda pela mucosa inflamada do intestino ou pelo sangramento intestinal. 
O cálcio e o magnésio podem estar baixos devido à baixa ingestão e/ou perda através das células epiteliais descamadas ou de sangramento intestinal. 
A presença de ASCA em pacientes com DC está associada a comprometimento do intestino delgado. As evidências sugerem que, assim como o pANCA, a expressão de ASCA não seja um epifenômeno de agressão intestinal (alteração da permeabilidade), e, sim, um reflexo de resposta específica imunomediada pela mucosa. 
O ASCA é um marcador altamente específico para DC e é mais frequentemente expresso em pacientes com DC de início precoce (até 70%) do que com início tardio (25% dos pacientes com DC iniciada após os 40 anos de idade). Já que os antígenos self não reagem com o ASCA, este marcador imune sérico não é considerado um auto anticorpo. 
A presença de anticorpos anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA) tem sido proposta como marcador sensível e específico para DC, principalmente se for em combinação com ANCA negativo. 
Em conclusão, os testes sorológicos dão suporte clínico para diagnóstico e categorização de pacientes com DII e podem ser de valor na tomada de decisões terapêuticas. 
Exames de imagem: Minimizar o uso da radiologia convencional devido ao potencial risco de irradiação para o desenvolvimento de malignidade. 
Têm muita importância a determinação da idade óssea (raios X de punhos) em crianças e a densitometria óssea (DEXA) em todas as idades, pois revelam comprometimento do metabolismo do cálcio. 
A rotina de raios X simples de abdome (em pé, deitado e em decúbito lateral com raios horizontais) é essencial se houver suspeita de obstrução intestinal. Pode delinear presença e extensão da colite, diagnóstico de obstrução ou perfuração, oclusão de megacólon tóxico. Litíase urinária ou vesícula biliar pode ser detectada. 
Raios X contrastados não são recomendados em casos graves. O exame contrastado do esôfago, estômago e duodeno pode revelar algum sinal de espessamento da mucosa ou estreitamento da luz nos casos suspeitos de DC. 
O trânsito intestinal, com estudo detalhado do íleo terminal sob fluoroscopia, é de importância central no diagnóstico da DC do intestino proximal ao íleo terminal, mostrando estenoses, ulcerações e fistulizações. O comprometimento do intestino delgado está presente em mais de 90% dos pacientes com DC. 
O estudo radiológico através do enema opaco, convencional ou de duplo contraste, está contraindicado na fase aguda, pelo risco de perfuração ou dilatação (megacólon tóxico). Pode ser totalmente normal em casos leves ou apresentar redução das haustrações, contraste disposto como vidro fosco ao longo do cólon, em espículas e irregularidade no contorno do cólon, na presença de microulcerações. 
Algumas vezes, podem ser encontradas imagens de aspectos muito irregulares pela presença simultânea de ulcerações e de formações de pseudopólipos, sinais de espessamento da mucosa, ulcerações, pseudopólipos e estreitamento do lúmen intestinal e, outras vezes, dilatações de alças e trajetos fistulosos. As lesões são descontínuas na DC, descritas como lesões em salto. 
A ultrassonografia (US) pode ser útil na identificação de espessamento da mucosa intestinal e presença de adenomegalia e líquido na cavidade abdominal. É econômica, largamente disponível, não envolve radiação e avalia complicações periviscerais e extraintestinais. Soma-se a isso a possibilidade de se conhecer a atividade da doença ao se monitorar o volume do fluxo na artéria mesentérica superior. 
A ultrassonografia endorretal é útil no caso de fístulas, mas restrita devido à dor. 
A tomografia computadorizada de abdome (TC) pode definir precisamente a anatomia de fístulas e cavidades na
DC; ou ser útil para identificar abscesso ou linfoma. É uma técnica rápida, bastante disponível, bem tolerada e que permite completa avaliação do cólon quando a endoscopia é incompleta. 
A ressonância magnética (RM) é superior à US na identificação de fístulas e estenoses, e na localização de segmentos afetados, principalmente no intestino delgado proximal. O uso de contraste com gadolínio, endovenoso, melhora a técnica e permite separar doença da mucosa (RCU) da doença transmural (DC), além de identificar comprometimento do intestino delgado proximal. 
Em relação a abscessos, sua utilidade na diferenciação de abscessos isquirretais e pelvirretais. Permite visualizar infiltração do tecido adiposo e espessamentos significativos na parede intestinal, ambos fatores evidentes de processo inflamatório agudo. 
Outra vantagem do método é a de permitir localizar “zonas quentes”, isto é, áreas de inflamação particularmente graves, em atividade da DC. Como não requer radiação ionizante, é indicada para casos em que há necessidade de repetições do exame, principalmente em crianças e adolescentes. 
Score para determinação da gravidade da DC perianal através da RM: 
- Número de trajetos fistulosos: nenhum, único sem ramos, ou ramificado, múltiplos; 
- Localização: extra ou interesfinctérico, transesfinctérico, supraesfinctérico; 
- Extensão: infraelevador ou supraelevador; 
- Hiperintensidade em imagens T2: ausente, discreta, pronunciada; - Coleções (cavidades > 3 mm de diâmetro): ausentes ou presentes; - Comprometimento retal: normal ou espessado. 
 
Enterografia por TC ou RM mostra detalhes da morfologia das alças intestinais e faz melhor avaliação do processo inflamatório e do grau de fibrose, além de analisar estenoses com maior sensibilidade. 
Exames endoscópicos: 
Enteroscopia de duplo balão ou video push enteroscopy é utilizada para acessar áreas do intestino delgado altamente suspeitas, quando outras modalidades diagnósticas foram negativas, ou para atingir áreas estenosadas para dilatação com o balão. 
A enteroscopia tem sido indicada na localização de sangramento digestivo proveniente do intestino delgado quando outros métodos diagnósticos falham. Também pode ser indicada para estudo de afecções, inclusive no diagnóstico da DC. A tolerância é boa e não são relatadas complicações. Tem a vantagem de permitir biopsias. Entretanto, poucos centros dispõem de aparelhos e profissionais treinados para este método. 
Assim, a colonoscopia, com estudo de todos os segmentos dos cólons e reto, e possibilitando visualização da válvula ileocecal e do íleo terminal, tem sido o exame endoscópico de escolha. Está indicada na falta de resposta à terapia habitual, quando se pretende afastar citomegalovírus em pacientes crônicos em uso de imunossupressores, e para verificar colite por Clostridium difficile em exames duvidosos. 
As úlceras são as alterações endoscópicas mais frequentes, com tamanhos e formas variáveis, recobertas por fibrina, bordos elevados, limites nítidos, sendo poupada a mucosa entre as lesões. Podem localizar-se em todos os segmentos do trato digestivo, da boca ao ânus, sendo mais frequentes, porém, em cólon e íleo terminal, preservando o reto na grande maioria das vezes. Os casos crônicos, de longa duração, podem apresentar mucosa espessada, com aspecto em “paralelepípedo”, associada a estenoses segmentares únicas ou múltiplas, fístulas complexas (peritoneais, perineais e retovaginais) de difícil controle clínico-endoscópico. 
Endoscopia virtual do intestino delgado e colonoscopia virtual não mostraram grande vantagem, mas podem ser úteis em casos de estenoses, principalmente se intransponíveis aos colonoscópios.Cápsula endoscópica (CE) fornece informação sobre o tipo de lesões e a extensão da enfermidade, principalmente em casos de difícil diagnóstico pelos outros métodos. 
 Indicações na DC: Avaliação do envolvimento do intestino delgado em pacientes com DII e colite isolada; Determinação da extensão da DC do intestino delgado; Suspeita diagnóstica de DC; Seguimento dos pacientes com DC; monitoramento do tratamento. 
Vantagens: Potencial de visibilizar diretamente toda a superfície mucosa do intestino delgado; Capacidade de detectar lesões superficiais sutis, evidentes ou não em radiografias tradicionais com contraste ou fora do alcance dos endoscópios tradicionais; Menor invasividade que a endoscopia tradicional; Ausência de sedação ou anestesia; Aceitação geral pelos pacientes; 60.000 imagens geradas em cada exame, compactadas em um vídeo.
Desvantagem: A desvantagem é que, infelizmente, não permite coleta de fragmentos para estudo histológico. As lesões que podem ser observadas são: Aftas mucosas, constituídas por áreas de mucosa eritematosa com zona central esbranquiçada; placas eritematosas e/ou despapiladas, focais; Erosões; Úlceras lineares ou irregulares; fissuras. 
Na população infantil, em que cerca de 85% dos casos apresentam comprometimento do intestino delgado, podendo cursar com sintomas inespecíficos, que provocam atraso de desenvolvimento ponderoestatural, a CE é de muita utilidade. 
Colangiopancreatografia endoscópica retrógrada (CPER) pode ser útil na suspeita de colestase e/ou colangite. 
CARACTERÍSTICAS MACROSCÓPICAS
A DC pode afetar qualquer parte do trato gastrintestinal (GI), desde a boca até o ânus. Cerca de 30 a 40% dos pacientes têm apenas doença do intestino delgado, 40 a 55% sofrem de doença com acometimento dos intestinos delgado e grosso e 15 a 25% apresentam apenas colite. Nos 75% dos pacientes com doença do intestino delgado, o íleo terminal é acometido em 90% dos casos. Ao contrário da RCU, que acomete quase sempre o reto, esse segmento frequentemente é poupado na DC. A DC é segmentar, com áreas preservadas intercaladas por intestino doente (Fig. 319-5). Fístulas perirretais, fissuras, abscessos e estenose anal estão presentes em um terço dos pacientes com DC, sobretudo quando há acometimento do cólon. Embora raramente, a DC pode acometer também o fígado e o pâncreas. Diferentemente da RCU, a DC é um processo transmural. Ao exame endoscópico, ulcerações aftosas ou pequenas e superficiais caracterizam a doença leve; na doença mais ativa, ulcerações estreladas se fundem longitudinal e transversalmente, a fim de demarcar ilhas de mucosa, com bastante frequência histologicamente normais. Esse aspecto de “pedras arredondadas” é característico da DC tanto ao exame endoscópico quanto no clister opaco. Como acontece na RCU, podem formar-se pseudopólipos na DC.
A DC ativa caracteriza-se por inflamação focal e formação de trajetos fistulosos que desaparecem devido à fibrose e ao estreitamento do intestino. A parede intestinal sofre espessamento e torna-se estreitada e fibrótica, resultando em obstruções intestinais crônicas e recorrentes. As projeções do mesentério espessado circundam o intestino (“gordura rastejante”), e a inflamação serosa e mesentérica facilita o surgimento de aderências e a formação de fístulas.
 CARACTERÍSTICAS MICROSCÓPICAS
As lesões mais precoces são ulcerações aftóides e abscessos das criptas focais com agregados indefinidos de macrófagos, que formam granulomas não caseosos em todas as camadas da parede intestinal. Os granulomas podem ser visualizados nos linfonodos, no mesentério, no fígado e no pâncreas. Os granulomas são típicos da DC. Eles são menos encontrados nas biópsias da mucosa do que nos espécimes obtidos por ressecção cirúrgica. Outras características histológicas da DC incluem agregados linfóides submucosos ou subserosos, em particular longe das áreas de ulceração; áreas preservadas macroscópicas e microscópicas; e inflamação transmural acompanhada de fissuras que penetram profundamente na parede intestinal e, às vezes, formam trajetos fistulosos ou abscessos locais.
Os sinais de cronicidade da doença são marcados por glândulas distorcidas e ramificadas e a presença de metaplasia das células de Paneth no cólon. 
A criptite (neutrófilos dentro do epitélio) e abscessos crípticos (neutrófilos na luz da glândula), assim como a redução da mucina, estão presentes em menor proporção do que na RCUI. A mucosa entre as áreas afetadas pode mostrar infiltrado linfoplasmocitário na parte profunda da lâmina própria. 
A DC ativa é caracterizada por infiltrado de neutrófilos e monócitos no epitélio intestinal e na lâmina própria, na superfície exsudato fibrinoleucocitário, abscessos crípticos e agregados de linfoides ao longo dos linfáticos em toda a espessura do epitélio. São também observadas vasculites e hiperplasia e hipertrofia dos plexos neurais autônomos. 
Os granulomas epitelioides, não caseosos, algumas vezes contendo células gigantes multinucleadas, são encontrados em cerca de 25% dos casos de pacientes investigados com biopsias colonoscópicas; e em 60% dos com ressecção cirúrgica intestinal. Embora não essenciais para o diagnóstico, quando presentes são considerados como marcadores histológicos para o diagnóstico definitivo e diferencial entre a DC e a RCUI. 
Anormalidades laboratoriais, endoscópicas e radiográficas As anormalidades laboratoriais incluem VHS e PCR elevadas. Com doença mais grave, as anormalidades consistem em hipoalbuminemia, anemia e leucocitose. Os níveis fecais de calprotectina e lactoferrina são usados para diferenciar entre DII e síndrome do intestino irritável (SII), avaliar se a DC está em atividade e detectar recidiva pós-operatória da DC.
As características endoscópicas da DC incluem preservação retal, ulcerações aftosas e lesões intercaladas com áreas normais. A colonoscopia possibilita o exame e a biópsia de lesões expansivas ou estenoses e a biópsia do íleo terminal. A endoscopia alta é útil para diagnosticar comprometimento gastroduodenal em pacientes com sintomas do trato superior. Os estreitamentos ileais ou colônicos podem ser dilatados com balões introduzidos através do colonoscópio. Estenoses com comprimentos ≤ 4 cm e as que se localizam em áreas anastomóticas respondem mais favoravelmente à dilatação endoscópica. A taxa de perfuração é de até 10%. A maioria dos endoscopistas dilata apenas as estenoses fibróticas, mas não as que estão associadas à inflamação ativa. A endoscopia com cápsula sem fio (WCE, de wireless capsule endoscopy) torna possível a visualização direta de toda a mucosa do intestino delgado. A precisão diagnóstica na identificação das lesões sugestivas de DC ativa é mais alta com a WCE do que com a enterografia por tomografia computadorizada (ETC) ou com a enterografia por ressonância magnética (ERM) ou seriografia do intestino delgado. A WCE não pode ser usada na vigência de estreitamento do intestino delgado. A retenção da cápsula ocorre em < 1% dos pacientes com suspeita de DC, porém taxas de retenção de 4 a 6% são observadas em pacientes com DC já estabelecida. É útil administrar aos pacientes com DC uma cápsula de patência, que é feita de bário e começa a se dissolver 30 horas depois da ingestão. Pode ser realizada uma radiografia abdominal por volta de 30 horas depois da ingestão para ver se a cápsula ainda está presente no intestino delgado, o que indicaria uma estenose.
Na DC, as anormalidades radiográficas iniciais do intestino delgado incluem pregas espessadas e ulcerações aftosas. O aspecto de “pedras arredondadas”, induzido por ulcerações longitudinais e transversais, envolve mais frequentemente o intestino delgado. Com doença mais avançada, podem ser detectados estenoses, fístulas, massas inflamatórias e abscessos. As anormalidades macroscópicas mais precoces da DC colônica são úlceras aftosas. Essas úlceras pequenas frequentemente são múltiplas e separadas por mucosa interposta normal. Com aprogressão da doença, as úlceras aftosas tornam-se mais extensivas, mais profundas e, às vezes, interligam-se umas às outras, formando úlceras estreladas longitudinais, serpiginosas e lineares.
A inflamação transmural associada à DC causa redução do diâmetro intraluminal e limitação da distensibilidade. À medida que as úlceras se tornam mais profundas, podem resultar na formação de fístulas. A natureza segmentar da DC resulta em extensas lacunas de intestino normal ou dilatado entre os segmentos afetados.
Apesar de ter sido demonstrado que a ETC, a ERM e as radiografias seriadas de intestino delgado (RSIDs) são igualmente confiáveis para a identificação de inflamação ativa do intestino delgado, a ETC e a ERM mostraram-se superiores à RSID na detecção de complicações extraluminais, incluindo fístulas, tratos sinusais e abscessos. Entretanto, acredita-se que a RM ofereça melhor definição de tecidos moles e tenha a vantagem de evitar as alterações causadas pela exposição à radiação. A ausência da radiação ionizante é particularmente adequada para pacientes mais jovens e durante a monitoração da resposta ao tratamento por exames de imagens sequenciais. Especialmente na Europa, a ultrassonografia tem conquistado popularidade crescente como forma de avaliar a extensão e a atividade da DC. A RM pélvica é superior à TC para demonstrar lesões pélvicas como abscessos isquiorretais e fístulas perianais.
g. Tratamento.
Parar de fumar!!!
Nas formas leves, o tratamento é ambulatorial, com retirada de lactose, sacarose e dieta hipoalergênica, com diminuição de fibra vegetal. 
Nas formas moderadas desde o início ou em sequência a um surto grave, mas superado, as bases terapêuticas são repouso relativo, regime hospitalar ou não, dieta líquida e depois pastosa, isenta de lactose, sacarose e hipoalergênica, e reduzida em fibra vegetal. 
Nas formas graves, em surto inicial ou reagudizado, com hemorragia maciça ou megacólon tóxico, o paciente deve ser mantido em cuidados intensivos a fim de monitorar e corrigir a anemia aguda, hipotensão, distúrbios eletrolíticos, especialmente de potássio. Hidratação correta, transfusões de sangue e plasma, reposição de albumina, pausa alimentar, nutrição parenteral total, sondagem nasogástrica contínua e repouso são medidas essenciais. O paciente deve ser vigiado constantemente, pois, conforme a evolução, torna-se obrigatória a indicação de cirurgia de urgência. 
O impacto da dieta na atividade da DII é pouco entendido, mas algumas considerações merecem ser feitas: 
ü Durante aumento da atividade, é apropriado diminuir a quantidade de fibras e manter produtos lácteos se forem bem tolerados. 
ü Dieta de baixo resíduo pode diminuir a frequência das evacuações.
ü Dieta com grande quantidade de resíduos pode ser indicada em casos de constipação intestinal.
Suplementação nutricional nos casos com sub ou desnutrição ou durante os períodos de restrição da ingestão oral. Medidas nutricionais podem ser utilizadas como terapêuticas primárias ou adjuvantes. 
As sondas colocadas por gastrostomia são seguras e mais bem toleradas do que as sondas nasogástricas de uso prolongado. 
 	 	Agentes bioterapêuticos 
Agente bioterapêutico (ABT) ou probiótico é um microrganismo vivo que, após sua ingestão em certo número, contribui para aumentar a saúde do hospedeiro ao tratar ou prevenir infecções causadas por cepas patogênicas, melhorar a função de barreira e alterar a resposta da citocina normalmente suscitada por agentes patogênicos. 
Diversos mecanismos de ação dos probióticos, relacionados com as DII, foram elucidados: 
a. 	competição exclusiva, e os probióticos competem com microrganismos patogênicos; 
b.	imunomodulação e/ou estimulação da resposta imune; 
c. 	atividade antimicrobiana e supressão do crescimento dos patógenos; 
d.	melhora da atividade de barreira; 
e. 	indução de apoptose das células T. 
 
 	 	Tratamento medicamentoso 
Doença leve a moderada: Tradicionalmente, recomenda-se a estratégia conhecida como “step up”, isto é, o tratamento começa com drogas menos potentes, passando-se para as mais potentes somente se houver intolerância ou refratariedade.
Medicamentos sintomáticos
Antidiarreicos somente se não houver doença fulminante; 
Colestiramina para ressecções ileais; 
Analgésico, como acetaminofeno, ou até codeína, se necessário; 
Suplementação de vitamina b12 e/ou vitamina d se houver deficiência; 
Cálcio e vitamina d como rotina nos usuários de corticosteroides; 
Suplementação de multivitaminas para todos; 
Suplementação de ferro oral e, se não tolerado, ferro im ou iv nos casos de anemia crônica ferropriva. 
Corticosteróides 
Os corticosteroides são drogas capazes de induzir a remissão da grande maioria dos pacientes com DC, independentemente da distribuição das lesões. Entretanto, são ineficazes na manutenção da remissão. Ponto importante: o tratamento com corticosteroides não está associado a melhora endoscópica! A corticoterapia parenteral é reservada para os casos fulminantes.O tratamento tópico pode ser utilizado isoladamente na doença localizada, restrita ao retossigmoide, ou como coadjuvante, para alívio rápido dos sintomas de urgência e desconforto retal. O uso crônico de corticosteroide, ainda que apenas tópico, associa-se a efeitos colaterais sistêmicos significativos. 
Aminossalicilatos 
O mecanismo de ação dos compostos contendo ácido 5-aminossalicílico (5-ASA) na DII não está totalmente esclarecido. A sulfasalazina foi a primeira formulação oral do 5-ASA. 
 A introdução da droga pode ser feita de modo gradativo. Sua retirada também é feita lentamente, até ser atingida a dose ideal para a manutenção. Como a sulfasalazina interfere na absorção de folato, recomenda-se suplementação com dose diária de 1 mg de ácido fólico para crianças e 5 mg para adultos, com a finalidade de se evitar anemia megaloblástica. 
Mesalazina 
Para se evitar que o 5-ASA seja absorvido nas porções superiores do trato digestivo e que alcance, assim, os locais de inflamação, um dos recursos utilizados foi o de “recobrir” a mesalazina com resina acrílica sensível a pH maior de 7, o que permite sua liberação no íleo distal e cólon. Tais modificações aumentariam a tolerância à droga, e 80 a 90% dos pacientes intolerantes à sulfasalazina aceitam bem a mesalazina. 
 As preparações que dependem da liberação do pH são consideradas inadequadas para tratar DC de comprometimento delgado, pois são efetivas no íleo terminal e cólon. As mesalazinas com pontes dissulfídicas (olsalazina, sulfasalazina, balsalazida) não têm indicação para DC do intestino delgado, com base no seu mecanismo de liberação baixa. 
A mesalazina está associada à baixa incidência de efeitos colaterais, incluindo diarreia, cefaleia, náuseas, dor abdominal, dispepsia, vômito e rash. Em alguns pacientes, pode se associar nefrotoxicidade. 
Imunomoduladores 
Azatioprina e 6-mercaptopurina:Efeito imunossupressor e propriedades linfocitotóxicas. O mecanismo de ação destas drogas parece estar relacionado com a inibição da função dos linfócitos, primariamente das células T. Como tais efeitos são observados apenas 2 meses após a introdução de 6-MP ou AZA, estes medicamentos não são adequados para o tratamento das formas agudas. Todavia, são indicados para o tratamento de corticodependência, refratariedade ao tratamento ou fistulização grave na DC. Entre os efeitos adversos relacionados com estes fármacos, cita-se a supressão da medula óssea, particularmente neutropenia e plaquetopenia, disfunção hepática e pancreatite, que respondem bem à retirada da droga. Estas drogas têm se mostrado seguras em crianças e adultos e existe evidência crescente de sua segurança na gestação. O metotrexato não tem boa absorção quando administrado por via oral e parece não dar bons resultados para fechamento de fístulas
Quando suspendero uso de imunossupressores? Até o presente momento, não se tem a resposta. 
Tracolimus: Embora o tracolimus tenha um mecanismo de ação semelhante ao da ciclosporina, sua absorção VO é boa, mesmo na DC do intestino delgado. 
Mofetila micofenolato: O mofetila micofenolato foi indicado para pacientes que não toleraram AZA e 6-MP. Esta droga inibe a síntese de purinas nos linfócitos T e B. Parece agir mais rapidamente que a AZA e a 6-MP. Como é usada em transplantes, doenças imunoproliferativas têm sido descritas em alguns pacientes.
Antimicrobianos 
 Os antimicrobianos são efetivos em algumas situações, particularmente na doença perianal. São de algum benefício na doença do intestino delgado, mas de uso principal na doença dos cólons. Alteram a flora intestinal e diminuem a estimulação antigênica ao sistema imune da mucosa do intestino, sendo usados como tratamento primário ou de infecções intercorrentes. 
O metronidazol mostra-se efetivo no tratamento da doença fistulosa perianal, provavelmente por ser um potente agente antianaerobiose por afetar a capacidade dos neutrófilos para migrar aos locais da inflamação. 
 O tratamento prolongado (4 a 6 meses) acarreta risco de neuropatia periférica, especialmente nos pacientes recebendo mais que 10 mg/kg/dia. Essa droga não é efetiva na ileíte da DC, isolada. Efeitos colaterais: náuseas, gosto metálico e risco de neuropatia periférica. O paciente deve evitar o uso de álcool. 
Antibióticos 
Há risco aumentado para colite associada a C. difficile quando se usam antibióticos, concluindo-se que pacientes com surto de diarreia devem ser checados para este e outros patógenos. 
Terapia biológica 
Ocorrência de sérios efeitos adversos pode aumentar o risco do tratamento, apesar do benefício que possa ser alcançado. 
 	o 	Infliximabe (anti-TNF-a) 
Infliximabe (Remicade®) é um anticorpo monoclonal quimérico antifator de necrose tumoral. 
O infliximabe é capaz de neutralizar o TNF-α e não há dúvida de que exerce atividade anti-inflamatória e induz apoptose de células T ativas. 
Recentemente, foram relatados casos do desenvolvimento de linfoma hepatoesplênico-células T, que é uma forma rara de linfoma não Hodgkin, ocorrendo mais frequentemente em adolescentes e adultos jovens masculinos. Os pacientes estavam também recebendo azatioprina ou 6-mercaptopurina. 
Outros eventos adversos incluem infecções oportunistas, reativação de tuberculose e ocorrência de doenças malignas. 
o	Adalimumabe (anti-TNF-α)
É um anticorpo monoclonal, totalmente humano, antagonista do fator de necrose tumoral (anti- TNF), liberado para uso na DC de adultos. 
o	Talidomida 
A talidomida parece ser potente inibidor do fator de necrose tumoral-alfa (TNF-alfa). Os efeitos colaterais são teratogenicidade, neuropatia periférica, dermatite, constipação intestinal e sedação excessiva. 
Estratégia de tratamento ascendente (step-up) 
Trata-se de uma abordagem mais conservadora, sendo a maneira mais frequentemente utilizada no uso dos agentes biológicos, atualmente. Consiste na utilização sequencial de classes de medicamentos, dando-se tempo para que sua ação possa ser comprovada. 
É iniciada com a budesonida oral, derivados do 5-ASA e antibióticos, e, caso os pacientes venham a apresentar maior gravidade na evolução do tratamento, passa-se a utilizar imunossupressores e corticoides sistêmicos. 
Reserva-se, com esta forma de terapia, os agentes biológicos para um último momento, na falha de ação dos medicamentos previamente utilizados, ou na presença de complicações apesar do tratamento realizado por período de cerca de 6 meses. 
Estratégia de tratamento descendente (top-down) 
Esta estratégia é baseada no uso precoce de terapia biológica em pacientes selecionados, que teriam critérios de agressividade da DC. Nestes casos, o uso precoce de biológicos, aventado por alguns autores, pode trazer benefícios com um tratamento preventivo de complicações da DC, diminuindo-se internamentos e cirurgias. 
Trata-se de utilização de IFX ou ADA logo após o diagnóstico da DC, sem a necessidade prévia de intratabilidade ou intolerância ao tratamento convencional com antibióticos, corticoides, derivados do 5-ASA ou imunossupressores. 
Esta estratégia deixa a cirurgia como alternativa para os casos mais graves, em fases mais tardias da DC ou na falha da terapia biológica. 
Aplicação do Adalimumabe para o tratamento de doenças inflamatórias crônicas e seu mecanismo de ação. 
 TRATAMENTO COM AGENTES BIOLÓGICOS
Hoje em dia, o tratamento com agentes biológicos é geralmente administrado como primeira opção terapêutica para pacientes com DC e RCU moderada a grave. Os pacientes que respondem ao tratamento com agentes biológicos têm melhora dos sintomas clínicos, melhora da qualidade de vida, menos incapacidade, fadiga e depressão e menor número de cirurgias e hospitalizações.
Fármacos anti-TNF O primeiro tratamento biológico aprovado para os casos moderados a graves de DC em atividade e RCU foi o infliximabe, que é um anticorpo quimérico da classe IgG1 dirigido contra o TNF-α. Entre os pacientes com DC ativa refratária aos corticoides, à 6-MP ou à 5-ASA, 65% melhoram com infliximabe IV (5 mg/kg); um terço tem remissão completa. O estudo ACCENT I (A Crohn’s Disease Clinical Trial Evaluating Infliximab in a New Long-Term Treatment Regimen) mostrou que, dos pacientes que apresentam resposta inicial, 40% mantêm a remissão durante pelo menos 1 ano com infusões repetidas de infliximabe a cada 8 semanas.
O infliximabe também é eficaz nos pacientes com DC que apresentam fístulas perianais e enterocutâneas refratárias, e o ensaio clínico ACCENT II mostrou índice de resposta de 68% (redução de 50% na drenagem da fístula) e taxa de remissão completa de 50%. A reinfusão a cada 8 semanas é necessária para manter os benefícios terapêuticos em muitos pacientes.
O ensaio clínico SONIC (Study of Biologic and Immunomodulator-Naive Patients with Crohn’s Disease) comparou infliximabe mais azatioprina, infliximabe isoladamente e azatioprina também isoladamente em pacientes portadores de DC moderada a grave que antes não tinham usado imunomoduladores e agentes biológicos. Em 1 ano, o grupo do infliximabe mais azatioprina apresentou índice de remissão livre de corticoides de 46%, em comparação com 35% (infliximabe isoladamente) e 24% (azatioprina isoladamente). Houve também cicatrização completa da mucosa na semana 26 com a abordagem combinada, em comparação com o infliximabe ou a azatioprina isoladamente (44% vs. 30% vs. 17%). Os eventos adversos foram iguais entre os grupos.
Dois grandes estudos com infliximabe para RCU moderada a grave também demonstraram eficácia, com índices de resposta de 37 a 49%, com cerca de um quinto dos pacientes mantendo a remissão após 54 semanas. As doses para RCU e DC são idênticas: doses de indução em 0, 2 e 6 semanas e, depois disso, a cada 8 semanas. Há um estudo semelhante ao SONIC em pacientes com RCU moderada a grave. Depois de 16 semanas de tratamento, os pacientes com RCU tratados com azatioprina mais infliximabe apresentaram índice de remissão livre de corticoides de 40%, em comparação com os índices de 24 e 22% alcançados pelo grupo tratado apenas com azatioprina ou infliximabe, respectivamente. Isso também é uma evidência adicional a favor do tratamento mais agressivo (ou hierarquizado) para os pacientes com DC e RCU moderada a grave.
O adalimumabe é um anticorpo IgG1 monoclonal humano recombinante, contendo apenas sequências peptídicas humanas, injetado por via subcutânea. O adalimumabe liga-se ao TNF e neutraliza sua função, bloqueando a interação entre o TNF e seu receptor de superfície celular. Por conseguinte, esse fármaco parece ter um mecanismo de ação semelhante ao do infliximabe, porém com menos imunogenicidade. O adalimumabe foi aprovado para tratar DC e RCU moderada a grave. O ensaio clínico CHARM (Crohn’s Trial of the Fully Human Adalimumab for Remission Maintenance) é um estudode manutenção com adalimumabe, conduzido em pacientes que responderam ao tratamento de indução com adalimumabe. Nesse ensaio clínico, cerca de 50% dos pacientes tinham sido previamente tratados com infliximabe. Os índices de remissão variaram de 42 a 48% dos pacientes sem tratamento prévio com infliximabe dentro de 1 ano, em comparação com os índices de remissão de 31 a 34% nos pacientes que anteriormente receberam o fármaco. Outro estudo mostrou índice de remissão de 21% em 4 semanas nos pacientes que tinham inicialmente respondido e, depois, deixaram de responder ao infliximabe. Os resultados obtidos nos pacientes com RCU foram semelhantes: índice de remissão continuada por 1 ano de 22% (12,4% com placebo) entre os pacientes que não tinham usado agentes anti-TNF, bem como índice de remissão sustentada por 1 ano de 10,2% (3% com placebo) entre os pacientes que já tinham sido tratados com fármacos anti-TNF. Na prática clínica, o índice de remissão alcançado pelos pacientes com DC e RC tratados com adalimumabe aumenta com a dose mais alta de 40 mg/semana, em vez de a cada 2 semanas.
ELES FAZEM A MODULAÇÃO DE CITOCINAS, IL-12/23/6 E TNF-ALFA.
IL-10 É ANTI-INFLAMATÓRIA, IMUNOMODULADORA E REPARADORA SOBRE A MUCOSA INTESTINAL.
Efeitos colaterais dos fármacos anti-TNF
 • DESENVOLVIMENTO DE ANTICORPOS O desenvolvimento de anticorpos contra o infliximabe está associado a um risco aumentado de reações à infusão e resposta diminuída ao tratamento. A prática atual não inclui a administração de infusões episódicas ou quando necessárias, em vez de infusões periódicas (a cada 8 semanas), visto que os pacientes têm mais tendência a desenvolver anticorpos. Em geral, os anticorpos contra infliximabe estão presentes quando a qualidade ou a duração da resposta à infusão de infliximabe diminui. Existem no comércio testes para anticorpos contra infliximabe e adalimumabe, assim como para detecção dos níveis basais necessários ao ajuste da dose ideal. Quando um paciente apresenta níveis altos de anticorpos e nível basal baixo de infliximabe, é melhor substituí-lo por outro fármaco anti-TNF. A maioria das reações agudas à infusão e à doença do soro pode ser controlada com corticoides e anti-histamínicos. Algumas reações podem ser graves e impõem a necessidade de alterar o tratamento, principalmente quando o paciente tem anticorpos anti-infliximabe. Hoje em dia, a prática corrente é acrescentar um imunomodulador (p. ex., azatioprina, 6-mercaptopurina ou MTX) ao tratamento anti-TNF, de forma impedir a formação de anticorpos.
Linfoma não Hodgkin (LNH) Entre os pacientes com DC, o risco basal de LNH é de 2:10.000, ou seja, ligeiramente maior que o da população em geral. A azatioprina e/ou a 6-MP aumentam o risco para cerca de 4:10.000. O risco maior de LNH associado ao uso das tiopurinas aplica-se aos pacientes com mais de 65 anos em tratamento ativo (taxa de incidência anual de 5,41/1.000 pacientes), com risco moderado para os indivíduos da faixa etária entre 50 e 65 anos (taxa de incidência de 2,58, em comparação com a taxa correspondente de 0,37 para a faixa etária < 50 anos). É difícil saber se os fármacos anti-TNF estão associados ao linfoma, uma vez que a maioria dos pacientes também usa tiopurinas. Depois dos ajustes para outros tratamentos simultâneos, um estudo dinamarquês recente com precisão adequada incluindo um coorte de pacientes com DII expostos aos fármacos anti-TNF não demonstrou risco em excesso.
Linfoma de células T hepatoesplênico (LCTH) O LCTH é um linfoma quase sempre fatal nos pacientes com ou sem DC. Nos pacientes com DC, os eventos relatados ao Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System (FDA AERS) e a pesquisa nos relatos de casos do PubMed e do Embase totalizaram 37 casos exclusivos. Oitenta e seis por cento dos pacientes eram do sexo masculino, com média de idade de 26 anos. Em média, os pacientes tinham DC há 10 anos, antes de ter o diagnóstico de LCTH. Trinta e seis casos tinham usado 6-MP ou azatioprina, e 28 casos, infliximabe. Desses 28 casos, 27 tinham também usado 6-MP ou azatioprina. O outro caso tinha história de exposição ao infliximabe e ao adalimumabe.
Lesões cutâneas Ocorrem lesões cutâneas tipo psoríase de início recente em quase 5% dos pacientes com DII tratados com fármacos anti-TNF. Na maioria dos casos, elas podem ser tratadas topicamente, e, raras vezes, o fármaco anti-TNF deve ser reduzido, substituído ou interrompido. Os pacientes com DII podem ter risco intrínseco ligeiramente maior e inexplicável de desenvolver melanoma. O risco de melanoma é quase duas vezes maior com fármacos anti-TNF, mas não com o uso de tiopurinas. O risco de cânceres de pele não melanoma aumenta com o uso de tiopurinas e agentes biológicos, principalmente ao longo do primeiro ano de acompanhamento ou mais tarde. Os pacientes que recebem esses medicamentos devem ser submetidos a um exame completo da pele ao menos 1 vez por ano.
Infecções Todos os fármacos anti-TNF estão associados a um risco aumentado de infecções, particularmente reativação da tuberculose latente e infecções fúngicas oportunistas, incluindo histoplasmose disseminada e coccidioidomicose. Recomenda-se que os pacientes realizem um teste com derivado proteico purificado (PPD, de purified protein derivative) ou um teste QuantiFERON-TB e radiografias de tórax antes de iniciarem o tratamento com anti-TNF. Pacientes com > 65 anos têm índices mais altos de infecções e morte quando usam infliximabe ou adalimumabe em comparação com a faixa etária < 65 anos.