10 Farmacologia da Junção Neuromuscular e Bloqueadores da Junção Neuromuscular (1)

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Taynah Pinheiro | TVC Medicina
Farmacologi� d� J.N.M
Sistema Autonômico
→ Somático: relacionado a junção neuromuscular:
as fibras nervosas irão sair de diferentes partes
da medula espinal. O neurônio motor irá terminar
próximo ao músculo esquelético. Na junção
neuromuscular, o neurotransmissor liberado é a
ACh que irá se ligar ao receptor nicotínico
muscular (Nm)
● Junção Neuromuscular: possui 3 componentes
1. Terminal axonal pre-sináptico: estímulos para que
as vesículas de neurotransmissores sejam
liberadas. Ocorre a propagação do estímulo
através de corrente elétricas, que será
convertida em sinais químicos, no caso, no
neurotransmissor ACh.
2. Fenda sináptica
3. Membrana pós-sináptica da fibra muscular (placa
motora terminal)
→Relaciona-se com funções realizadas
conscientemente, tais como a locomoção e
postura.
MECANISMO DE TRANSMISSÃO
→ A fibra nervosa proveniente da medula espinal
é do tipo A alfa (mielinizadas), ou seja, a
propagação da informação ocorre de forma
rápida
→ Nos botões pré-sinápticos ocorre a liberação
de ACh. A ligação da Ach aos receptores
nicotínicos musculares desencadeará a abertura
dos canais de sódio, causando o influxo de sódio
intracelular na fibra muscular, levando a
despolarização da fibra e contração muscular.
RECEPTORES COLINÉRGICOS
NICOTÍNICOS
- São receptores ionotrópicos: controlam a
abertura e fechamento de canais iônicos.
- São receptores formados por 5 subunidades
(estruturas pentâmeras), formando um canal para
a passagem dos íons
- Quando o receptor não está ativado, o canal
permanece fechado. A ligação da ACh ao
receptor Nm abrirá o canal de canais iônicos e,
por conta do gradiente de concentração, o sódio
(Na+) irá entrar e o potássio (K+) sai
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- Na fibra muscular, ocorre potencial de ação e
como consequência, a disseminação da excitação
pelo músculo, levando a contração muscular.
BLOQUEADORES
NEUROMUSCULARES
1. Agentes não-despolarizantes: atuam como
antagonistas competitivos, ligando-se aos
receptores nicotínicos, impedindo a ligação da
ACh)
- Por serem antagonistas competitivos do receptor
nicotínico, é necessário o bloqueio de 70 a 80%
dos receptores nicotínicos. A cada propagação de
impulso e liberação de ACh, há mais ACh liberada
do que a quantidade necessária para ocorrer a
contração. Assim, há ACh sobrando na membrana
sináptica, que irá competir com o bloqueador: não
permitem a ligação da ACh ao receptor Nm.
Assim, não ocorre a ativação dos canais iônicos
que permitem o influxo intracelular de sódio (Na
+), por isso não ocorre a despolarização da fibra
muscular.
Exemplos: D- tubocurarina (curare), pancurônio,
rocurônio, vecurônio, atracurio, cisatracúrio
- Também bloqueiam autorreceptores
pré-sinápticos facilitadores, inibindo, assim, a
liberação de ACh durante a estimulação
repetitiva do nervo motor, resultando no
fenômeno de ‘’ fadiga tetânica’’
- Curare: foi a primeira substância observada
como bloqueadora neuromuscular. É um veneno
de flechas de índios sul-americanos. Causa a
morte de animais por paralisia, resultante da
inibição dos sinais entre nervos e músculos
esqueléticos. Assim como o curare, os outros
bloqueadores neuromusculares não têm boa
absorção pela mucosa do trato gastrointestinal,
por isso, não ocorrem efeitos tóxicos nos índios
que consomem a carne proveniente da caça com o
uso do curare.
➔ 1932: Uso em tétano e espasmos
➔ 1942: Uso em anestesia geral
➔ 1949: Galamina: primeiro bloqueador
sintético
● Bloqueio e Recuperação
- Os bloqueadores causam paralisia flácida e
progressiva
- A consciência e dor permanecem normais
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● Degradação e Eliminação
- De uma forma geral, os bloqueadores
neuromusculares podem ser eliminados de forma
inalterada por serem hidrofílicos (não
atravessam as membranas gastrointestinais e
barreiras placentárias)
- Os fármacos competitivos que sofrem hidrólise
pelas colinesterases plasmáticas são eliminados
de maneira mais rápida, por isso, têm menor
tempo de ação (Ex.: Mivacúrio e Suxametônio)
- Degradação de Hofmann: modificações na
molécula que causam a perda de átomos de
carbono. A reestruturação da molécula causa sua
degradação, perdendo a ação e sendo eliminada
mais rapidamente (Ex: Atracúrio e Cisatracúrio)
● Usos Clínicos:
- Adjuvantes da anestesia: durante a cirurgia para
produzir relaxamento muscular e facilitar a
intubação endotraqueal
- Procedimentos ortopédicos: como correção de
luxação ou alinhamento de fraturas
- Previnem fraturas ósseas em terapias
eletro-convulsivas
- Permitem o controle de espasmos musculares
(tétano)
→ Sugere-se o uso de bloqueadores
neuromusculares, antecedidos por adequada
sedação e analgesia, para prover relaxamento
muscular e controle dos espasmos em pacientes
com tétano grave submetidos à ventilação
mecânica refratários ao uso de outros relaxantes
musculares.
● Eventos Adversos:
- Queda da PA: bloqueio de receptores nicotínicos
nos gânglios simpáticos (tubocurarina)
- Liberação de histamina: broncoespasmo e reação
alérgica (Ex: atracúrio, por isso alguns pacientes
relatam sentir coceira após algum procedimento
cirúrgico que é causada pela liberação de
histamina)
- Aumento da FC: pancurônio → vagolítico (inibe
nervo vago: sai do encéfalo e se ramifica
inervando outros órgãos), limitando seu uso em
cirurgias
● Interações Medicamentosas
- Inibidores de colinesterase: neostigmina,
fisostigmina, piridostigmina e edrofonio que
revertem o efeito
- Anestésicos halogenados (halotano):
potencializam o bloqueio
- Antibióticos aminoglicosídeos (eritromicina e
gentamicina): inibem a liberação de ACh ao
diminuírem a entrada do cálcio no interior dos
neurônios, diminuindo a liberação de ACh,
aumentando o bloqueio, diminuindo ainda mais a
contração muscular.
- Bloqueadores de canais de Ca2+ (nifedipino)
aumentam o bloqueio
Reversão da Ação Bloqueadora
A reversão do efeito do fármaco bloqueador
pode ser feita através do uso de
anticolinesterásicos que causará a
amplificação do efeito parassintosipatico.
Exemplos:
Sugamadex usado para brometo de rocurônio
ou vecurônio.
Gama-ciclodextrina que forma ligação não
covalente com o BNM livres no plasma,
reduzindo a concentração plasmática.
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RELATO DE CASO
Paciente do sexo feminino, submetida à
laparotomia exploradora de emergência após
intubação em sequência rápida com uso de
rocurônio 1,2 mg/kg. Ao final da cirurgia a
paciente foi descurarizada com neostigmina,
coadministrando-se atropina. No entanto, a
monitoração da junção neuromuscular não
apresentou a recuperação esperada, revelando
curarização residual. Foi utilizado
SUGAMADEX 2mg/kg e a paciente apresentou
reversão completa do bloqueio neuromuscular
em apenas 2 minutos.
Rocurônio = Antagonista nicotínico muscular, que
bloqueia a ligação da ACh
Neostigmina = Anticolinesterásico, que impede
ação da Acetilcolinesterase e a degradação da
ACh, causando acúmulo de ACh na JNM
Atropina = Antagonista muscarínico, que impede
que a ACh que está na fenda se ligue nos
receptores muscarínicos em vez dos nicotínicos
Sugamadex = Encapsula o Rocurônio e impede que
ele bloqueie os receptores nicotínicos
2. Agentes despolarizantes
- Agonistas dos receptores nicotínicos: ocupam e
ativam esses receptores por um tempo
prolongado (mais prolongado do que a ação da
ACh, cerca de minutos), eles dessensibilizam
(taquifilaxia). Os canais de Na+ se fecham,
gerando um período refratário no qual não é
possível estimular a membrana celular (bloqueio
por despolarização). Tem ACh, mas ela não
consegue causar despolarização
Exemplo: Succinilcolina (suxametônio),
decametônio (ação muito longa)
→ Usados em processos de intubação
emergencial: Relaxantes Musculares
● Mecanismo de Ação
- Agonista dos receptores nicotínicos nas placas
terminais musculares
Fase 1: despolarização da membrana
Fase 2: o canal de Na + se inativa, não
respondendomais a ocupação do receptor, mesmo
após a repolarização
● Efeitos Adversos e Contra-indicação
- Dor muscular
- Bradicardia: ação muscarínica direta. Poderia ser
revertida pelo uso de atropina (bloqueando o
receptor)
- Aumento da pressão intra ocular (cuidado com
glaucoma)
- Hipercalemia: liberação de K+ intracelular
- Paralisia prolongada: RN e pacientes com
comprometimento hepático tem redução das
colinesterases plasmáticas
- Hipertermia Maligna
Hiperpirexia Maligna: deficiência genética
caracterizada pela mutação no canal de cálcio
para a liberação de Ca2+ presente no retículo
sarcoplasmático, que produz espasmo muscular
intenso e elevação surpreendente da
temperatura corporal quando certos fármacos
são administrados. Fisiologicamente, o
paciente tem uma liberação de cálcio
descontrolada. Quando exposto a substância
química ou atividade física exacerbada, pode
ter a hipertermia maligna, pois produz muito
atp pelo consumo da grande quantidade de Ca
2+ do músculo.
Tratamento: dantrolene, inibe a liberação de
Ca2+. O suxametônio é atualmente o
responsável mais comum, embora um episódio
de hiperpirexia maligna também possa ser
precipitado por uma variedade de outros
fármacos. A hiperpirexia maligna está
associada a mortalidade elevada (em torno de
65%), e é tratada com a administração de
dantroleno, um fármaco que inibe a contração
muscular ao impedir a liberação de Ca2+ do
retículo endoplasmático.
➢ Resumo: Relaxantes Musculares
1. Ação pós-juncional (nos receptores nicotínicos
musculares)
- Bloqueadores não despolarizantes (são
antagonistas competitivos da ACh): tubocurarina,
pancurônio, atracúrio, vecurônio, mivacúrio.O
bloqueio não despolarizante é revertido por
fármacos anticolinesterásicos, ao passo que o
bloqueio despolarizante não o é.
- Bloqueadores despolarizantes (agonistas):
dantrole. Produz fasciculações iniciais e,
frequentemente, dores musculares no
pós-operatório,
2. Ação pré-juncional (antes do receptor)
- Hemicolíneo: impede a recaptação de colina e,
consequentemente inibe a síntese de ACh → mais
usada em pesquisa
- Vesamicol: impede o transporte da ACh formada
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no neurônios para as vesículas sinápticas → mais
usada em pesquisa
- Antibióticos aminoglicosídeos (p.ex.,
estreptomicina e neomicina): inibem a entrada de
Ca2+ na terminação nervosa. Assim, não ocorre a
elevação da conc. de Ca2+ que estimula a
exocitose das vesículas de ACh
- Toxina botulínica: é uma proteína produzida pelo
bacilo Clostridium botulinum. Essa neurotoxina
impede a exocitose da ACh.
QUESTÕES NORTEADORAS
1. Como são classificados os bloqueadores neuromusculares?
São classificados em despolarizantes (agonistas) e não despolarizantes (antagonistas).
2. Como funcionam os bloqueadores neuromusculares?
Podem ter ação pré-juncional, impedindo a liberação do neurotransmissor ACh, ou ação
pós-juncional, impedindo a ligação da ACh ao receptor Nm.
3. Quais são os efeitos colaterais dos bloqueadores não despolarizantes?
Queda da PA: bloqueio de receptores nicotínicos nos gânglios simpáticos (tubocurarina)
Liberação de histamina: broncoespasmo e reação alérgica (Ex: atracúrio, por isso alguns
pacientes relatam sentir coceira após algum procedimento cirúrgico que é causada pela
liberação de histamina)
Aumento da FC: pancurônio → vagolítico (inibe nervo vago: sai do encéfalo e se ramifica
inervando outros órgãos), limitando seu uso em cirurgias
4. Quais são os efeitos colaterais da succinilcolina (suxametônio)?
- Dor muscular
- Bradicardia: ação muscarínica direta. Poderia ser revertida pelo uso de atropina (bloqueando
o receptor)
- Aumento da pressão intra ocular (cuidado com
glaucoma)
- Hipercalemia: liberação de K+ intracelular
- Paralisia prolongada: RN e pacientes com comprometimento hepático tem redução das
colinesterases plasmáticas
- Hipertermia Maligna
5. Qual a ação da neostigmina com os bloqueadores neuromusculares?
A neostigmina é um anticolinesterásico,
impedindo a ação da anticolinesterase e degradação da ACh, causando acúmulo da ACh na
junção neuromuscular. Portanto, pode ser usado para reverter os efeitos dos bloqueadores
neuromusculares não despolarizantes.
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Fármaco Classificação Ação Uso Clínico OBS Efeitos Colaterais
Suxametônio
Agonista
Agente
bloqueador
despolarizante
Bloqueio por
despolarização
Relaxante
Muscular
Intubação
emergencial
Sofre hidrólise pela
colinesterase: menor
tempo de ação
Bradicardia (efeito agonista
muscarínico) --> Pode ser evitado pelo
uso de atropina Arritmias Cardíacas
(aumento da concentração de K+ do
plasma)Aumento da pressão intraocular
(efeito agonista nicotínico sobre os
Mm. extraoculares ) Hiperpirexia
maligna (administração de dantroleno
pode reverter o quadro por inibir a
liberação de Ca2+)
Mivacúrio ''
Sofre hidrólise pela
colinesterase: menor
tempo de ação
Decametônio Agonista
Bloqueio por
despolarização Sem uso clínico
Neostigmina
Reverte a ação
de fármacos
não
despolarizante
s
Inibidor de
colinesterase
Usado no pós
operátio para
reverter ação
de fármacos não
despolarizantes
Deve ser administrado em
conjunto com a atropina
para evitar efeitos
parassimpaticomiméticos
Beostigmina
Inibidor de
colinesterase
Tubocurarina
Antagonista
Agente
bloqueador
não
despolarizante
Bloqueio da
transmissão ao se
ligarem ao receptor
nicotínico, impedindo a
ligação da ACh Uso raro
Hipotensão (bloqueio ganglionar +
liberação de histamina por mastócitos)
Broncoconstrição (liberação de
histamina)
Pancurônio Antagonista
Bloqueio da
transmissão
Relaxantes
musculares em
anestesias
Bloqueadores
neuromusculares não têm
boa absorção pela mucosa
do trato gastrointestinal
Taquicardia modesta; Hipertensão por
também bloqueiar os receptores
muscarínicos, particularmente no
coração, o que acarreta taquicardia.
Atracúrio Antagonista
Bloqueio da
Transmissão ''
Hipotensão transitória (liberação de
histamina)
Vecurônio Antagonista
Bloqueio da
Transmissão '' Poucos efeitos colaterias
Cisatracúrio Antagonista
Bloqueio da
Transmissão ''
Sugamadex
Reverte a ção
do vecurônio e
rocurônio
Liga-se de forma
seletiva os fármacos
esteroides
bloqueadores
neuromusculares,
resultando em um
complexo inativo no
plasma
D-tubocurarina (curare)
Agente
bloqueador
Taynah Pinheiro | TVC Medicina
não
despolarizante
Vesamicol
Inibidor da
liberação de
ACh
Bloqueia o
transportador de ACh
para dentro da
vesícula
Toxina Botulínica
Ação
pré-juncional
Impede a exocitose da
ACh
Hemicolínio
Inibidor da
síntese de
ACh
Inativa o
transportador de
colina
Apenas
ferramenta
experimental