Controle do ciclo celular

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Aluna: Loren Montanha Costa – Proliferação celular – Medicina TXXX 
 
 No ciclo celular, as células encontram-se em 2 
fases: a interfase e a mitose. 
 Mitose é quando acontece a divisão nuclear 
(cariocinese) seguida da divisão do citoplasma 
(citocinese). 
 A interfase é o intervalo entre duas mitoses, 
momento de atividade biossintética intensa, onde 
a célula duplica o DNA e dobra de tamanho. Essa 
fase pode ser dividido em 3 períodos: G1, S e G2. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 G1 é o intervalo entre uma mitose e a síntese de 
DNA. Nesse período a célula aumenta sua massa, 
faz síntese de RNA e proteínas. 
 Em S acontece a ativação dos complexos 
replicativos e a duplicação do DNA nuclear. 
 G2 é o intervalo entre a síntese de DNA e a 
próxima mitose. Nesse período ocorre a produção 
de proteínas específicas e energia para utilizar na 
mitose. 
 
 Possui papel central na regulação do número de 
células nos tecidos do corpo. 
 É necessário que haja pelo menos 70 mutações 
gênicas em uma célula para que ela se torne 
cancerosa. 
 Muitações no gene p53 estão relacionadas em 
cerca de 70% dos canceres descritos na literatura. 
 Existem mais de 250 pontos de controle do ciclo 
celular, são chamados de Checkpoints, sendo os 
principais localizados no G1, G2 e M. 
 Esses Checkpoints servem para não deixar a célula 
acumular mutações. Caso não funcionem de 
forma adequada, a proteína p53 (guardiã do 
genoma) vai induzir a célula a sofrer apoptose. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Algumas células ciclam continuamente, como as 
células da membrana basal do epitélio 
estratificado, células da medula óssea que são 
nomeadas células lábeis. 
 Outras não seguem o ciclo celular sendo barradas 
pelo G1 Checkpoint, saindo do ciclo e 
estacionando no período G0. Como é o caso de 
neurônios e células musculares cardíacas, que 
ficam para sempre em G0. 
 Há outras células que apesar de estarem em G0, 
ao receber estímulos, retornam ao ciclo na fase 
G1, como os hepatócitos e células musculares 
esqueléticas que são células estáveis ou 
quiescentes. 
 O G1 Checkpoint avalia se a célula possui fatores 
de crescimento suficientes para seguir o ciclo 
celular. 
 
1. Pontos de checagem específicos (checkpoints) 
2. Ciclinas e CDKs (participam dos Checkpoints) 
3. Proteólises ciclinas: algumas proteínas precisam 
estar presentes em determinadas fases do ciclo 
celular, e depois serem degradadas. Pois se 
estiverem presentes o tempo todo podem ativar 
proteínas em momentos inoportunos. 
4. Regulação transcricional: é exigido que uma 
proteína se ligue ao DNA em uma região chamada 
de promotora para fazer a ativação desse DNA 
para que ele sintetize RNAm que dá origem a uma 
proteína que participa do ciclo celular, é nesse 
momento que há participação de KRAS e CMYC. 
 
 G1 checkpoint: verifica se o ambiente está 
favorável (presença de fatores de crescimento). 
 G2 checkpoint: analisa se todo o material genético 
foi duplicado. Verifica se existe algum erro no 
pareamento de bases do DNA. Geralmente, os 
pontos de checagem operam por meio de sinais 
extracelulares negativos. 
 M checkpoint: Analisa se todos os cromossomos 
que estão duplicados estão ligados as fibras do 
fuso mitótico. Normalmente, quando há erros 
nessa divisão e uma cromátide irmã não está 
ligada na hora da separação do fuso um 
cromossomo com a cromátide irmã vai para uma 
célula enquanto a outra célula fica sem uma cópia 
ocasionando a aneuploidia. 
 
Aluna: Loren Montanha Costa – Proliferação celular – Medicina TXXX 
 Ciclina é uma molécula que ativa a CDK e a conduz 
para proteína-alvo específica responsável por 
inúmeros fenômenos que ocorrem na divisão 
celular. Sofrem um ciclo de síntese e degradação a 
cada ciclo celular. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 CDKs: são quinases (promovem a fosforilação de 
moléculas) dependentes de ciclinas. Estão em 
níveis constantes em todo o ciclo. Sua atividade 
de proteíno-quinase termina com a degradação 
da ciclina. 
 Cada complexo ciclina-CDK regula determinada 
fase do ciclo. 
 No G1 checkpoint vão atuar G1-S-Ciclina e G1-S-
CDK. 
 S-Ciclina começa a ser produzida no período G1 e 
só é degradada em M. 
 No período G2 começa a produzir M-Ciclina e na 
anáfase ela é degradada. 
 Ao chegar a anáfase, todas as ciclinas estão em 
quantidades reduzidas. 
 
 
 
 
 
 
 
Base estrutural da ativação das CDKs: 
 CDK sozinha é inativa. 
 Quando a CDK liga-se a ciclina e expõe o sítio ativo 
(1º sinal) ela fica parcialmente ativa. 
 É necessário, então, uma enzima CAK para 
fosforilar (2º sinal) o complexo Ciclina-CDK para 
que a CDK fique totalmente ativa. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Regulação da atividade da CDK: 
 A Wee1 tem o poder de fosforilar o complexo 
ciclina-CDK que já está fosforilado, inativando-o 
 E para resolver isso, a CDC25 fosfatase retira o 
fosfato (desfosforila) deixado pela Wee1 e ativa 
novamente a CDK. 
 Suponhamos que uma pessoa apresente uma 
mutação deletéria no gene que codifica/sintetiza 
a Wee1, isso iria facilitar o processo de divisão 
celular. Isso pode acontecer na formação de 
neoplasias, ao inativar a Wee1, perde-se o 
controle da atividade da CDK-ciclinas. 
 Outra forma de regulação é a feita pela CKI 
(proteína inibidora de CDK) que ao se ligar ao 
complexo rearranja a estrutura do sítio ativo da 
CDK e mantem inativo. É principalmente 
empregado no controle das fases G1 e S. 
 Exemplos de CKI: p21, p27, p16. 
 Mutações na CKI, assim como na Wee1, vão inibir 
uma inibição, ou seja, vai facilitar o processo de 
divisão celular. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Proteólise é um mecanismo de degradação de 
proteínas. 
 APC é uma proteína que é ativada por outra 
proteína chamada CDC20. Quando ativada, 
começa a colocar moléculas de ubiquitina ligadas 
a ciclina específica daquele período que deve ser 
degradada. 
 Após sofrer ubiquitinização, a ciclina é levada para 
o proteossomo que vai degradar e liberar os 
aminoácidos. 
 Esse ponto de controle vai atuar no M Checkpoint 
da anáfase. 
 O complexo APC também causa a destruição das 
proteínas que seguram as cromátides irmãs 
juntas, permitindo que se separem na anáfase e 
se movam para os polos opostos da célula. 
 Muitos cânceres provocam mutações na CDC20 
impedindo a ativação da APC. Dessa forma, não 
há ubiquitinização da ciclina e degradação, 
deixando-a para sempre ativa fosforilando as 
proteínas e favorecendo a divisão celular. Além 
disso, a não ativação da APC provoca euploidias 
pela não separação das cromátides irmãs na 
anáfase, fenômeno comum nas leucemias. 
 
 
 
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Severina
Aluna: Loren Montanha Costa – Proliferação celular – Medicina TXXX 
 
 
 
 
 
 
 
 
Regulação: 
 Os CDKs, ciclinas e o APC são influenciados por 
fatores intra e extracelulares que determinam se 
a célula deve ou não avançar no ciclo celular. 
 Fatores que aumentam a atividade de CDKs e 
ciclinas são considerados positivos (como fatores 
de crescimento), já os que diminuem são 
considerados negativos (como danos ao DNA). 
 Danos ao DNA podem acontecer e as células 
devem ser capazes de lidar com esse dano, 
corrigindo-o ou impedindo a divisão celular; o 
principal fator associado a essa resposta é a 
proteína p53 (supressor tumoral). 
 
 Proteólise ocasionado pela molécula SCK (fator 
complexo de estimulação de poliubiquitinação). 
 O complexo SCF vai ser ativo através da ligação 
com a proteína F-box. 
 SCF vai ubiquitinizar as CKI, levar a CKI inativa ao 
proteossomo que vai degradar. 
 Esse processo vai favorecer a divisão celular. Pois 
vai inibir uma proteína que tem como função 
impedir a progressão do ciclo. 
 Vai atuar destruindo as ciclinas de G1-S e CKI da 
fase S do ciclo celular. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Mecanismo de controle no início da fase S. 
 Quando a célula é estimulada, por fatores de 
crescimento, por exemplo, ocorre um pulso de 
produção de ciclina D, e a célula inicia a fase G1 
do ciclo celular. 
 O complexo ciclina D- CDK prepara a síntese de 
DNA por meio inicialmente da fosforilação da 
proteína pRB (proteínado retinoblastoma). 
 Na forma hipofosforilada, a pRB liga-se ao fator de 
transcrição E2F e esse complexo recruta a histona 
desacetilase, que promove a compactação da 
cromatina, impedindo a transcrição gênica. 
 Quando desfosforilada, a pRB dissocia-se do 
complexo e libera a histona desacetilase, 
permitindo que o E2F se ligue ao DNA e estimule a 
replicação do DNA, ou seja, a entrada da célula na 
fase S do ciclo celular. 
 
 Os proto-oncogenes são genes celulares normais 
que promovem a proliferação celular. Já os 
oncogenes são versões alteradas de proto-
oncogenes que funcionam de maneira autônoma 
sem necessidade de sinais promotores de 
crescimento normais. 
 Mutações como substituição de base, deleção e 
inserções podem ativar os proto-oncogenes. 
 A amplificação genômica aumenta o nível de 
transcrição dos genes amplificados, assim, uma 
célula ganha cópias extras de um gene e, começa 
a fabricar proteínas demais (o que estimula o 
crescimento celular). 
 Os rearranjos cromossômicos resultam em um 
erro na reparação do DNA que pode conectar um 
proto-oncogene à parte de um gene diferente, 
produzindo uma proteína “combo” com atividade 
desregulada. 
 Fator de crescimento: muitas das proteínas que 
transmitem sinais de fator de crescimento são 
codificadas por proto-oncogenes. Geralmente elas 
levam à progressão do ciclo celular apenas 
quando fatores de crescimento estão disponíveis. 
Porém, se uma das proteínas se torna hiperativa 
devido á mutação, ela pode transmitir sinais 
mesmo quando não há fator de crescimento 
presente hiperestimulando a proliferação celular. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Responsáveis por inibir a progressão do ciclo caso 
o DNA esteja danificado. Aqui estão inclusas as 
enzimas que se envolvem na reparação do DNA e 
as proteínas responsáveis pela apoptose (se as 
lesões do DNA não forem reparadas). 
 
Genes do retinoblastoma: 
 O produto do gene RB é a pRB, fosfoproteína 
nuclear que atua como repressora da divisão 
Aluna: Loren Montanha Costa – Proliferação celular – Medicina TXXX 
celular; logo, defeitos na sua transcrição induz 
multiplicação celular descontrolada. 
 A pRb existe na forma hipo ou hiperfosforilada. 
 Em células em repouso, ela encontra-se na forma 
hipofosforilada e fica ligada a fatores de 
transcrição da família E2F, impedindo a ligação 
destes ao DNA, não havendo transcrição de genes 
que ativam a replicação do DNA e impedindo a 
progressão do ciclo celular da fase G1 para S. 
 Quando a célula recebe estímulo mitogênico, 
ciclina D-CDK4/6 fosforilam pRB que, 
hiperfosforilada, dissocia-se do complexo 
pRB/E2F. Com isso, E2F livre estimula a 
transcrição de genes mitogênicos, como a ciclina 
E. A expressão da ciclina E estimula então a 
replicação do DNA e a progressão através do ciclo 
celular. Durante a fase M resultante, os grupos 
fosfato são removidos de Rb pelas fosfatases 
celulares, tornando-se novamente inativa. 
 A pRB perde sua função por mutações no gene 
(herdados ou adquiridos) e pela ligação a 
proteínas de vírus oncogênicos, que também 
ocupam o sítio de ligação da RB com o E2F. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Proteína p53: 
 É uma proteína que age suprimindo tumores por 3 
formas: 
 A p53 age primeiramente ao final de G1 
(controlando a transição de G1 para S), onde ela 
bloqueia a progressão do ciclo celular em resposta 
a um DNA danificado e a outras condições 
desfavoráveis (ela produz proteínas inibidoras de 
CDK (CKI) que, por sua vez, se ligam aos 
complexos CDK-ciclinas e bloqueiam sua 
atividade). 
 Essa pausa dá tempo para o reparo do DNA, que 
também depende da p53, cuja segunda função é 
ativar enzimas de reparação do DNA. Se o dano 
for consertado, a p53 irá liberar a célula, 
permitindo que ela continue através do ciclo 
celular. 
 Se o dano não for passível de conserto, a p53 irá 
desempenhar seu terceiro e ultimo papel: 
desencadear a apoptose (morte celular 
programada), de modo que o DNA danificado não 
seja passado adiante. 
 Em células cancerosas, a p53 geralmente está 
ausente, não funcional ou menos ativa que o 
normal.