No entanto, as formas neutras, bem como moléculas não carregadas, como benzocaína e álcoois alifáticos, também deprimem a permeabilidade ao sódio. Estudos de nervos mielinizados simples e axônios de lula não mostram interação direta entre íons cálcio e anestésicos locais, refutando teorias baseadas na competição entre esses dois agentes.
Da mesma forma, hipóteses atribuindo anestesia local a alterações nos potenciais elétricos na interface membrana-água são refutadas pelas potências demonstradas de anestésicos eletricamente não carregados. As hipóteses que propõem que os anestésicos locais atuam expandindo a membrana nervosa e causando uma alteração na conformação de proteínas que bloqueiam a permeabilidade ao sódio são vagas na concepção e difíceis de serem testadas experimentalmente.
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