Farmacologia - receptores farmacologicos

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Xilo-LVII-2018
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Farmacologia – Receptores Farmacológicos
· Baseado nos textos e aula do professor 
Desde o último século, houveram avanços imprescindíveis para a fisiologia experimental para que muitos questionamentos intrigantes fossem esclarecidos. Os testes animais facilitaram os testes “in vivo” de produtos naturais. Os testes em animais baseavam-se na retirada da glândula e observação dos sintomas apresentados. E na tentativa de reverter a situação inoculava-se no animal o produto de tal glândula, observando o retorno das condições fisiológicas.
A partir do conhecimento de que os extratos da gl. Suprarrenal provocavam efeitos semelhantes à ativação simpática, os farmacologistas tinham um questionamento: aonde agiria esse extrato? Nos órgãos alvo ou diretamente nos nervos? Alguns achavam que ação do composto era no estimulo nervoso. Contudo, alguns experimentos mostravam o contrário: a secretina, o primeiro hormônio descoberto, agia por via sanguínea, sem contato com nervos.
Em 1889, lewandowsky realizou um experimento no qual injetou o extrato da suprarrenal em um gato desnervado (rompeu-se o gânglio cervical superior que controlaria a ação simpática sobre a íris). Mesmo desnervado a íris apresentou contração. Assim quis concluir que o extrato agiu sobre o órgão e não sobre nervos. O cientista foi contestado como o argumento de que não houve degeneração dos cotos distais dos nervos (degeneração walleriana) e o efeito continuava sobre os nervos.
Outro cientista, o inglês Langley, observou respostas diferentes em diferentes músculos lisos para a adrenalina. Com isso concluiu que há diferenças em diversos tipos de musculo liso, uma vez que não deve haver diferenças entre nervos de um mesmo sistema, não existem nervos simpáticos excitatórios ou inibitórios, essa diferença de resposta vinha somente do tecido muscular. Os pesquisadores Brodie e Dixon acreditavam que o efeito do composto era sobre a inervação, então Langley buscou realizar experimentos com músculos esqueléticos. Dessa vez Langley buscou estudar os efeitos da nicotina e da eletricidade sobre o musculo gastroctêmio da galinha.
A injeção da nicotina na artéria femoral provoca a contração do músculo gastroctêmio, assim como o estimulo elétrico do nervo ciático. Além desses, Langley fez o uso do curare, que impede a contração do musculo apesar do estimulo nervoso ou químico (nicotina). Com isso conclui-se que o curare e a nicotina são drogas antagonistas. Nesse mesmo sistema, realizou outro experimento com a galinha só que desnervada e com a degeneração da inervação interrompida. Ao aplicar a nicotina observou-se uma contração potente do musculo. Com isso, Langley concluiu que esses compostos agiam sobre algum componente nas células musculares e não sobre os nervos. Tais componentes celulares Langley nomeou de “substancia receptiva”, sendo um dos primeiros a introduzir o conceito de receptores farmacológicos. Anos depois se percebeu que a ação dos nervos se dava pela comunicação por substancias químicas liberadas em sinapses. O antagonismo do curare ao sistema nervoso pode-se entender como bloqueio dos receptores que respondiam à comunicação química do nervo assim como respondiam para a nicotina.
É importante, na farmacologia, estudar a relação entre a quantidade de droga administrada e a variação de efeito para tal. O que foi feito por outros pesquisadores, quantificando as respostas contráteis, buscando a relação entre a magnitude da contração e o volume de droga administrada. Com isso, se obteve as curvas de dose/resposta, que adquirem um formato de hipérbole retangular. Em razão das grandes escalas de dose necessárias, a leitura desse tipo de gráfico se viu prejudicada, sendo alterada para o uso de escalas logarítmicas, assumindo uma conformação sigmoide (em “S”) chamando-se “curva log-dose – resposta”.
Clark, outro farmacologista inglês, realizou experimentos com acetilcolina sobre o musculo abdominal reto e ventrículo isolado de sapo, calculou a relação monomolecular entre a droga e seu receptor. Com esses estudos pode concluir que um receptor se ligava a apenas uma molécula do fármaco para haver o efeito desejado – teoria dos receptores de Clark, onde todos os receptores deveriam ser ocupados para haver efeito.
Em outras pesquisas, Clark entendeu os processos enzimáticos de degradação e inibição de tais componentes, chegando à ideia de que até que a acetilcolina atingisse seus receptores uma boa parte era degradada (ação da colinesterase). Assim pode-se observar que nem todo volume da droga aplicado ao musculo realizava o efeito buscado.
Em 1956, Stephenson determinou que os cálculos de Clark tinham a relação correta entre o volume da droga aplicada e os receptores ocupados, mas sem relação com o efeito obtido. Para Stephenson, a resposta tecidual não era diretamente proporcional ao número de receptores ocupados. Em um de seus experimentos, utilizou compostos diferentes (derivados alquiltrimetilamônio: metil, butil, propil, etc.) mas todos com trimetilamônio em sua terminação, assim como a acetilcolina. Assim esperava-se que o composto tivesse o mesmo efeito sobre o musculo: a contração. Esperou tal resultado porque todos se ligariam aos receptores por ter uma terminação igual, mas não aconteceu. Desses compostos, muito poucos tiveram efeito parecido. Alguns não promoveram contração e outros não promoveram contração máxima. Aqueles que não promoviam efeito também impedia que a acetilcolina promovesse a contração: funcionavam como antagonista. Mostrou que diferentes drogas, mesmos com a mesma terminação, graduam efeitos diferentes. Isso mostrou que duas drogas que produzem a mesma magnitude de efeito podem estar ocupando proporções diferentes de receptores – denominou-se como eficácia a capacidade de um composto iniciar uma resposta farmacológica.
Tais estudos de Stephenson nos trouxeram a ideia da relação entre agonistas e antagonistas. Vista a capacidade de nossas células de receberem tais estímulos químicos, podemos observar a ação de receptores específicos para substancias endógenas. O termo agonista se define como substancias que são capazes de imitar o efeito de substancias endógenas ao ligar a seus receptores. Embora possam variar em eficácia (potência), a resposta máxima é independente do volume da dose – todos os agonistas totais produzem resposta máxima, alguns precisam de quantidades menores do que outros para tal, definindo sua eficácia.
Certos compostos não são capazes de produzir resposta máxima, são eles os agonistas parciais: que nunca produzirão efeito máximo mesmo que se aumente a dose do fármaco. Outras substancias não apresentarão efeito algum e impedirá que agonistas realizem seu efeito, são eles os antagonistas. Os antagonistas podem se acoplar a um receptor, caracterizando um antagonismo competitivo reversível – a droga voltará a se liga e fazer efeito quando os antagonistas saírem, eventualmente. Outro efeito antagonista pode ser um bloqueio na cadeia de eventos que levam ao efeito, caracterizando o antagonismo não competitivo – não há disputa por um sitio ativo.
No antagonismo competitivo reversível, o antagonista se liga com o receptor com uma ligação fraca e não estável. Considerando os receptores disponíveis, quando há um antagonista, haverá menos chances de um agonista se ligar. Mas se aumentarmos as concentrações de agonistas, as chances de tal ligação tornam se maiores (voltam ao nível padrão) uma vez que a ligação fraca de antagonistas o farão, eventualmente, sair dos receptores e deixando os mesmos livres à ligação do agonista. Isso fará com que a curva dose-resposta desloque para a direita porque ainda haverá resposta máxima, mas em doses maiores.
No antagonismo competitivo irreversível, os antagonistas competem por um receptor e não se dissociam de maneira alguma, fazendo com que nunca mais ocorra o efeito máximo mesmo que se aumente a dose. Pode-se observar no gráfico dose-resposta que, mesmo com aumento da dose, o efeito máximo decai e a curva se perde em um traço achatado. 
Assim poderíamosdizer que o antagonista se ligaria a todos os receptores disponíveis irreversivelmente e, segundo clark, não haveria efeito máximo. Conforme clark, como é uma reação monomolecular, 100% dos receptores devem ser ocupados pelo agonista para ter efeito máximo. Porém, alguns experimentos mostram que, apesar de terem antagonistas irreversíveis, os agonistas ainda produziam efeito máximo e o aumento da dose movia a curva à direita, sem achatar. Isso levou à conclusão de que não precisam estar todos os receptores ocupados por agonistas para que houvesse efeito máximo. Ocorre também a presença de receptores de reserva, utilizados pelo corpo quando necessário – isso mostra o controle que o corpo tem sobre os receptores de seu tecido.
Estudos de biologia molecular levaram ao maior aprofundamento sobre o entendimento desses receptores: proteínas da membrana celular. O desenvolvimento da ciência permitiu maior entendimento do fármaco sobre a célula e que não são apenas os receptores que são ativados por fármacos.