HTLV: Vírus linfotrópico de células T humanas

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HTLV 
Docentes
Profa. Dra. Andréa Rangel 
Profa. Dra. Rosimar Feitosa 
Universidade Federal do Pará
Instituto de Ciências da Saúde 
Faculdade de Farmácia 
Discentes
Alanna Pimentel, Ana Caroline Farias, Beatriz de Nazaré Reis, Milena Almeida 
Vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV)
HTLV
EUA - 1980
HTLV -1 
HTLV -2 
1982
HTLV – 3/HTLV -4
2005
	HTLV - 1	HTLV - 2
	HTLV - 1A	HTLV – 2A
	HTLV - 1B	HTLV - 2B
	HTLV - 1C	HTLV - 2C
	HTLV - 1D	HTLV - 2D
	HTLV - 1E	 
	HTLV - 1F	 
	HTLV - 1G	 
	Subtipos virais 
	 
Estudos sugerem que o HTLV pode ter emergido, na África, do contato entre humanos e primatas não-humanos infectados com o vírus linfotrópico de células T de símios (STLV). A África é o único continente onde todos os vírus linfotrópicos de células T de primatas (PTLV) foram isolados, e acredita-se que o HTLV foi levado ao novo mundo (Caribe, Estados Unidos e América do Sul) pelos negros africanos durante o período de tráfico de escravos no século XVI¹
1 (COURGNAUD et al, 2004; SANTOS; LIMA, 2005; VERDONCK et al, 2007).
Família – Retroviridae
Subfamília – Orthoretrovirinae
Gênero - Deltaretrovirus
FONTE: Desenho esquemático adaptado de (SALEMI, 1999).
Envelope
Matriz proteica
Nucleocapsídeo
 Capsídeo – Simetria icosaédrica 
Genoma viral – Duas fitas simples de RNA de polaridade +
6
Organização genômica do HTLV-1 
FONTE: Desenho esquemático adaptado de (HOSHINO, 2012)
FONTE: Adaptado de (JOHNSON et al, 2001).
Sítios de poliadenilação
Motif TATA box
TRE 
CREB/ATF, NF-Kb, SRF 
RNA completa (9 kb) – gag, pro e pro
RNA subgenômico (4 kb) – glicoproteínas do envelope viral
RNA (2 kb) – proteínas regulatórias da região pX
Enzima protease (PR)
7
Replicação
As etapas da replicação são:
Adsorção do vírus
Fusão
Internalização da partícula viral
Transcrição reversa do genoma viral
Inserção do DNA ao genoma da célula hospedeira
Síntese do RNA viral
Tradução das proteínas
Montagem da partícula viral
Brotamento
Distribuição Geográfica do HTLV1
As áreas de maior endemicidade são:
Sudoeste do Japão
Caribe
América Central
Algumas regiões da América do Sul
Algumas regiões da África
Melanésia 
Distribuição Geográfica do HTLV2
As áreas de maior endemicidade são:
Populações nativas de indígenas das Américas do Norte, Central e do Sul
 Pigmeus da África Central 
 Mongóis na Ásia e
 Usuários de drogas injetáveis nos Estados Unidos e em países europeus e em países asiáticos, como o Vietnã
Destribuição Gegráfica do HTLV1 no Brasil
A maior prevalência é observada em doadores de sangue nos estados do Maranhão, Pará, Bahia e Pernambuco.
Via transfusional. A infecção por essa via ocorrerá em 20% a 63% dos receptores
Transmissão sexual 
Homem portador para a mulher (taxa de risco de 61% em 10 anos)
Mulher para o homem (taxa de risco de 0,4% em 10 anos)
Aleitamento materno. O risco de transmissão encontra-se aumentado quanto maior for o tempo de amamentação (probabilidade de 18% a 30%).
Intrauterina ou perinatal, porém com menor frequência (4% a 14%)
Transplantes de órgãos 
HAM/TSP com rápida progressão, possivelmente devido à imunossupressão a que estes pacientes estão submetidos
Compartilhamento de agulhas;
usuários de drogas intravenosas;
– via mucosa ou sangue periférico
A infecção pelo HTLV assintomática ou sintomática
Diferentes fatores estão envolvidos na interação vírus/hospedeiro
O HTLV-1 infecta células linfoides
Linfócitos TCD4+ e TCD8+
O DNA viral dirige-se ao núcleo da célula infectada, onde se integra a seu DNA. 
Ligação ao receptor
Após a fusão do envelope do vírus, o core viral é introduzido, e o RNA viral transcreve-se em DNA.
Padrão policlonal de integração do vírus
PROTEINA REGULATORIA VIRAL TAX
. 
Na patogênese do Tax, a mais importante proteína regulatória viral, funciona como um agente principal no desenvolvimento das diferentes doenças;
HTLV
Está relacionada com a capacidade transativadora de Tax, levando ao descontrole do processo de proliferação celular
ATL
Tem relação com a invasão da célula infectada no Sistema Nervoso Central, e o desencadeamento de uma resposta inflamatória local crônica. 
A atividade de Tax é importante para a capacitação das células infectadas em transpor a barreira hemato-encefálica, ao mesmo tempo em que é o principal alvo da resposta imune celular.
HAM/TSP
As propriedades patogênicas do HTLV-1 e HTLV-2 ligadas a atividade da TAX
HTLV-1 
existe clara associação com doenças
HTLV-2
relação pouco estabelecida (apenas alguns relatos de seus portadores)
Muitos estudos chamam a atenção para a diferença de atividade funcional da Tax do HTLV-1 (Tax-1) e do HTLV-2 (Tax-2), o que poderia explicar, pelo menos em parte, a diferença de patogenicidade :
Tanto a Tax-1 quanto a Tax-2 protegem as células infectadas da apoptose (morte celular programada), porém...
 apenas Tax-1 possui esta atividade reforçada, protegendo inclusive células que mostram acúmulo de mutações e danos no DNA, o que é importante para a transformação celular;
Outro fato é que a Tax-1 é encontrada igualmente no núcleo e citoplasma, enquanto a Tax-2 possui predomínio citoplasmático. 
 PROTEINA REX
Possui importante papel na patogênese viral, tanto para o HTLV-1 quanto para o HTLV-2; 
É indispensável para a eficiente multiplicação, infecção e disseminação viral, regulando a indução das fases latente e produtiva do ciclo celular do HTLV.
 O controle da expressão pós-transcricional de proteínas estruturais e enzimas virais seria severamente reprimidos na ausência de Rex, levando a ciclos de replicação virais não produtivos.
EVENTOS QUE DETERMINAM O DESFECHO DA INFECÇÃO PELO HTLV-1
População alvo na infecção primária pelo HTLV-1 e consequência para a patogênese. O desfecho da infecção pelo HTLV-1 com desencadeamento ou não de doença dependeria sobre a porta de entrada do vírus e a efetividade da resposta imune em controlar o nível das células infectadas.
EVENTOS QUE DETERMINAM O DESFECHO DA INFECÇÃO PELO HTLV-1
Potencial patogênico do HTLV-1. O nível de expressão viral, a invasão de células infectadas a outros compartimentos corporais, e a efetividade da resposta imune durante toda a infecção são considerados fatores importantes para determinar o nível de carga proviral e o risco de desenvolvimento de doença associada ao HTLV-1
Leucemia/linfoma de células T do adulto
A neoplasia de células T periféricas causada pelo HTLV-1 apresenta-se com leucocitose, caracteriza-se pela presença de linfócitos anormais (células em flor – flower cells)
clinicamente, por linfadenopatias, lesões de pele, disfunção de múltiplos órgãos decorrente da invasão das células neoplásicas, além da presença de infecções oportunistas.
O risco de adoecimento é maior em homens, e os sintomas têm início 20 a 30 anos após a infecção.9
são considerados fatores de risco (i) a transmissão materna, (ii) a idade mais avançada, (iii) o aumento da carga proviral no sangue periférico, (iv) o histórico familiar de ATLL e (v) o teste prévio positivo para anti-HTLV-1.
São reconhecidas quatro formas clínicas da ATLL
Mielopatia associada ao HTLV-1
A HAM se manifesta, predominantemente, na quarta e na quinta décadas de vida, sendo incomum antes dos 20 ou após os 70 anos de idade. 
Geralmente, ela tem início insidioso e progride lentamente, sobretudo no sexo feminino: a ocorrência de casos de HAM em mulheres é duas a três vezes superior à observada entre homens.
Os distúrbios de marcha são consequentes à diminuição gradual da força muscular e da espasticidade dos membros inferiores, levando à necessidade, ao longo do tempo, de auxílio para locomoção (com apoio de bengalas e andadores), podendo evoluir para o uso da cadeira de rodas.
O quadro neurológico pode estar associado a processos multissistêmicos, como dermatites, uveítes, pneumonia, além de alterações cognitivas.
 Os sintomas de disfunção vésico-intestinal e sexual podem ser as queixas iniciais do indivíduoadoecido.
 Geralmente, a HAM se caracteriza por urge-incontinência urinária, constipação intestinal e disfunção erétil na população masculina.
Mais comum em pessoas na idade até 50 anos e um pouco mais frequente em mulheres, sua incidência exata entre portadores de HTLV-1 permanece incerta.
A doença se manifesta por distúrbios visuais, incluindo ‘moscas volantes’ e visão embaçada ou nebulosa; e é bilateral em quase metade das pessoas afetadas.
Os sinais oculares incluem: irite; opacidades vítreas; vasculite da retina; e hemorragias e exsudatos da retina.
Uveíte no indivíduo com HTLV-1
O diagnóstico do HTL-I/II é feito com testes sorológicos, baseados na pesquisa de anticorpos contra antígenos do vírus.
Triagem : Anticorpos contra HTL-I/II no plasma ou sangue
Confirmatório: anticorpos contra diferentes antígenos ou material genético proviral
Reação imuenzimática
Quimioluminescência
Aglutinação de partículas
Western blot
Imunoensaio em linha (LIA)
PCR
(ROSADAS, 2021)
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Uso de preservativos
Certificar que as agulhas e seringas são descartáveis
Prevenir a transmissão materno-infantil 
Triagem de doadores de sangue
As medidas tomadas para limitar a disseminação do HTLVI/II:
Não há tratamento especifico contra o vírus, mas a terapia da infecção é direcionada de acordo com as complicações resultantes da doença. 
Combinação de zivudina (AZT) e interferon-alfa (INF-alfa) foi aprovado para o tratamento de ATLL.
(ROSADAS, 2021)
(MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2013)
Referências
Ministério da saúde. Guia de manejo clínico da infecção pelo HTLV, 2013. Disponível em: http://www.sierj.org.br/artigos/htlv_manual_final_pdf_25082.pdf. Acesso em 10 Abril de 2021.
ROSADAS, Carolina et al. Protocolo Brasileiro para Infecções Sexualmente Transmissíveis 2020: infecção pelo vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV). Epidemiologia e Serviços de Saúde, v. 30, p. e2020605, 2021.
ARAÚJO, Thessika Hialla Almeida. Desenvolvimento de um banco de dados (HTLV-1 molecular epidemiology database) para datamining e data management de sequencias do HTLV-1. Dissertação (curso de pós graduação em biotecnologia em saúde e medicina investigativa) – Centro de Pesquisa Gonçalo Muniz, Fundação Oswaldo Cruz. Salvador, 2012.
BARRETO, Fernanda Khouri. Estudo in sílico para a utilização do HTLV-2 atenuado como vetor vacinal contra a infecção pelo HTLV-1. Dissertação (curso de pós-graduação em biotecnologia em saúde e medicina investigativa) - Centro de Pesquisa Gonçalo Muniz, Fundação Oswaldo Cruz. Salvador, 2013.
PROIETTI, Anna Barbara de Freitas Carneiro. Cadernos Hemominas: HTLV Volume XVI. 6ª ed. Belo Horizonte: Fundação Hemominas, 2015.