Agonistas e antagonistas adrenérgicos

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Agonistas e antagonistas adrenérgicos
· 
· Atuam na via simpática, modula a atividade do músculo liso, músculo cardíaco e células glandulares
· A noradrenalina é o principal neurotransmissor no sistema nervoso simpático periférico
· A adrenalina é o principal hormônio secretado pela medula adrenal
· A ativação do sistema nervoso simpático ocorre em resposta a diversos estímulos como atividade física, estresse psicológico, perda de sangue e em outras situações fisiológicas ou patológicas
· Efeitos semelhantes da adrenalina e noradrenalina: estimulam o miocárdio
· Efeitos distintos: adrenalina dilata vasos sanguíneos dos músculos esqueléticos, já a noradrenalina faz constrição de vasos sanguíneos da pele, mucosas e rins.
· Os agonistas adrenégicos ou simpaticomiméticos mimetizam a ativação do SNA simpático 
· Os antagonistas adrenérgicos ou simpaticolíticos bloqueiam a ativação.
Agonistas adrenérgicos ou simpaticomiméticos
Simpaticomiméticos de ação direta
· Atuam diretamente nos receptores adrenérgicos
Catecolaminérgicos:
· São os receptores α (α1A, α1B, α1D, α2A, α2B, α2C) e β (β 1, β 2, β 3, β 4).
· Noradrenalina: é o neurotransmissor liberado pelo SNA simpático. Tem ação predominantes em receptores alga e beta 1. É uma catecolamina endógena, mas pode ser comercializada na forma sintética.
· Adrenalina ou epinefrina: ativa todos os tipos de receptores, com maior ação em receptores beta. É uma catecolamina endógena
· Dopamina: presente em neurônios simpáticos e medula adrenal. Atua como percursor para síntese de noradrenalina e adrenalina. Efeito dose dependente: vasodilatação renal, mesentérica e coronariana em receptores D1 (doses baixais); efeito inotrópico positivo atuando sobre receptores beta 1 (concentrações medianas); vasoconstrição atuando cobre receptores alfa 1 (altas doses).
· Isoproterenol: derivado da noradrenalina. É o mais potente agonista-beta adrenérgico. Possui pouca ação em receptores alfa
· Dobutamina: análogo sintético da dopamina. Interação com receptores alfa e beta.
Não catecolaminérgicos:
· Agonistas de receptores α1 -adrenérgico:
· Fenilefrina e metoxamina: agonista seletivo de alfa 1. Sem ação sobre receptores beta 1, ou seja, não estimulam o coração
· Outros: mitodrina, metaraminol e mefentermina.
· Agonistas de receptores α2 –adrenérgico: 
· α-metildopa: semelhante estruturalmente com L-dopa.
· Xilazina: 160 vezes mais seletivo pelos receptores alfa 2 do que alfa1.
· Romifidina: derivado da clonidina
· Detomidina: seletivo a receptores alfa 2
· Medetomidina: mais lipofílico, mais efeitos e mais potente entre os agonistas alfa2
· Dexmedetomindina: não é um agonista alfa 2 puro. Atua em receptores noradrenérgicos e imidazolínicos , produzindo efeito hipotensor e antiarritmogênico
· Clonidina: tratamento de hipertensão. Altamente seletivo para receptores alfa 2
· Agonistas de receptores β2 -adrenérgicos:
· Salbutamol, terbutalina, ritodrina: são estruturalmente relacionados. Não possui seletividade absoluta para receptores beta2. Em altas doses, estimulam o coração (receptores beta1)
· Clembuterol: agonista beta 2 especifico.
· Outros: metaproterenol, isoetarina, pirbuterol, bitolterol, fenoterol, formoterol. As principais diferenças são devidas à latência, duração e potência dos efeitos farmacológicos.
Simpaticomiméticos de ação indireta
· Medicamentos que atuam na liberação de noradrenalina de neurônios simpáticos, podendo também bloquear a captação de noradrenalina liberada.
· Como efeito secundário, alguns medicamentos podem ter ação agonista direta sobre receptores adrenérgicos.
· Anfetamina e efedrina: quimicamente relacionado com a adrenalina 
· Outros: inibidores da MAO. São os antidepressivos tricíclicos e drogas de abuso (cocaína).
Farmacocinética
· Efeitos de curta duração
· As catecolaminas (noradrenalina, adrenalina e dopamina) possuem tempo de meia vida de dois minutos
· Fenilefrina: administrada via tópica e oral
· Medetomidina: absorção rápida e completa após administração IM. Pico sérico em 30 minutos em cães.
· Agonistas beta 2: podem ser administrados em todas as vias.
Mecanismo de ação
· Simpaticomiméticos de ação direta: são agonistas alfa e beta, que mimetizam as ações das catecolaminas endógenas.
· Noradrenalina: liga-se aos receptores α1A, α1B, α1D, α2A, α2B, α2C, β1 , β2 e β3. A ativação dos receptores levará a ativação de fosfolipase C (receptor α1 ), ativação da adenilciclase (receptores β1, β2 e β3) e inibição da adenilciclase (receptor α2).
· Adrenalina: atua como agonista em todos os subtipos de receptores alfa e beta
· Dopamina: 
· Baixas concentrações: interage com receptores D1 vasculares e produz vasodilatação mesentérica, renal e coronariana
· Concentrações intermediária: interage com receptores beta 1, produzindo efeito inotrópico positiva (aumento da frequência de contração do coração).
· Concentrações altas: interage com receptores alfa 1, causando vasoconstrição.
· Isoproterenol: agonista beta mais potente. Sem ação em receptores alfa
· Dobutamina: ação em receptores alfa e beta.
· Agonistas de receptores α1 –adrenérgico: a fenilefrina e metoxamina atuam em receptores alfa 1. Sem ação em receptores beta.
· Agonistas de receptores α2 –adrenérgico: α-metildopa é um potente agonista alfa 2. Xilazina e clonidina: atuam em receptores alfa 2 pré-sinápticos. Pouca ação com receptores alfa1
· Salbutamol, terbutalina, metaproterenol e ritodrina: específicos a receptores beta 2. Pouco seletivo para beta1, mas em altas dose atuam preferencialmente nesses receptores.
· Clembuterol: atuam em receptores beta2. É o único aprovado para uso em cavalos, utilizado para tratamento de DPOC.
· Anfetamina e efedrina: facilitam a liberação de noradrenalina e bloqueiam a captação da noradrenalina. A efedrina exerce efeito simpatomimético por atuar em receptores alfa e beta.
· Cocaína: inibe a receptação das catecolaminas
Efeito farmacológico
· Coração: ativação de receptores beta1 alteram a frequência e o ritmo cardíaco. Sendo desejável ou não
· Pressão arterial: a adrenalina é vasopressora mais potente. O aumento da pressão sistólica é maior do que a diastólica. Ocorre aumento da frequência cardíaca e vasoconstrição de pele, mucosas e rins
· Músculo liso vascular: causa vasoconstrição generalizada de vasos sanguíneos, conduzindo a um aumento da resistência vascular periférica e aumento da pressão arterial. 
· Adrenalina: em receptores alfa1 causa vasoconstrição em pele, mucosa e rim. Em receptores beta2 causa vasodilatação de músculo esquelético, fígado e intestino.
· Músculo liso: 
· Relaxamento (receptores beta2): brônquios, TGI, útero e bexiga
· Constrição (receptores alfa 1): cápsula esplâncnica, esfíncteres do TGI e TU, músculo da íris (causando midríase).
· A resposta da musculatura uterina é variável de acordo com a espécie, fase do ciclo estral e gestacional. Gata: adrenalina relaxa útero não-grávido e contrai em prenhes avançada. Coelha: adrenalina contrai útero gravido ou não.
· Efeitos metabólicos: aumento das concentrações circulantes de glicose, ácido lático e ácidos graxos livres. A secreção de insulina é inibida pela ativação de receptores alfa2
· Outros efeitos: aumento da secreção de glândulas sudoríparas, inibição da liberação de histamina pulmonar (mediana por receptores beta). Agonistas alfa2 possuem efeito antinociceptico em animais e homem. Medetomidina aumenta a diurese pela inibição do ADH
Usos terapêuticos
· Arritmias: em paradas cardíacas é utilizada a adrenalina para a ressuscitação, pois aumenta a pressão diastólica e melhora fluxo coronariano, preserva fluxo sanguíneo cerebral durante a ressuscitação
· Hipotensão: aumenta a pressão sanguínea
· Choque (perfusão insuficiente dos tecidos): causada por hipovolemia, insuficiência cardíaca, arritmias graves, disfunção circulatória grave. Beta adrenérgicos (efeitos inotrópicos e cronotrópicos positivos) associados a alfa adrenérgica (vasoconstrição) e dopamina (vasodilação renal e esplâncnica).
· Insuficiência cardíaca congestiva: estimulação de agonistas beta
· Hipertensão: clonidinae alfa-metildopa
· Asma: agonistas beta 2 são broncodilatadores
· Tocolíticos: os agonistas beta 2 reduzem o tônus do útero grávido, retardando parto prematuro.
· Reações alérgicas: contração do músculo radial da íris (midríase) e reduz a formação de humor aquoso (redução da pressão intra-ocular no glaucoma.
· Contenção animal: xilazina, detomidina e medetomidina 
· Descongestionantes nasais: agonistas alfa1. Casos de rinite alérgica, rinite vasomotora
· Efeitos vasculares dos agonistas alfa-adrenérgicos: constrição de arteríolas e veias. Uso local associado com anestésicos local e reduz hemorragias superficiais.
Adrenalina
· Atua sobre receptores beta 1, aumentando a força de contração (inotrópico positivo)
· Altas dose podem causar taquicardia e fibrilação
· Causa vasodilatação da musculatura esquelética
· Causa vasoconstrição da pele, mucosas e rins
· Seu efeito sobre receptores beta 2, gera broncodilatação
· Aumenta a glicogenólise (receptor beta)
· Reduz a secreção de insulina (receptores alfa 2)
· Uso terapêutico: espasmo brônquico, parada cardíaca
· Efeitos colaterais: tremor, ansiedade, tensão, agitação, cefaleia pulsátil, fraqueza, vertilagem, palidez, dificuldade respiratória, taquicardia e arritmias ventriculares
Noradrenalina:
· Causa vasoconstrição e aumento da pressão sistólica e diastólica
· Aumento da resistência periférica, aumenta a pressão arterial e reduz a frequência cardíaca
· Não causa broncodilatação e não tem efeitos metabólicos significativos
· Efeitos colaterais: semelhantes ao da adrenalina, mas menos pronunciados
Dopamina
· Sem efeitos simpaticomiméticos significativos
· Ação inotrópica positiva pela ativação de receptores beta 1 e liberação de noradrenalina
· Dilatação arterial renal e mesentérica, aumentando a taxa de filtração glomerular
· Uso terapêutico: por via IV, usado para infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva 
· Efeitos colaterais: náuseas, vômito, taquicardia, arritmias, cefaleia, hipertensão e vasoconstrição
Isoproterenol
· Reduz a resistência periférica, reduzindo a pressão diastólica
· Broncodilatação
· Uso: tratamento de bloqueio cardíaco AV
· Efeitos colaterais: taquicardia, cefaleia, ruborização pele
Dobutamina
· Efeito inotrópico mais proeminentes do que os cronotrópicos 
· Uso: tratamento a curto prazo da descompensação cardíaca, insuficiência cardíaca e infarto agudo do miocárdio
· Efeito colateral: aumento da FC e PA
Fenilefrina e metoxamina
· Aumento da resistência periférica, aumento da pressão artéria e redução da FC
· Menos potente que a noradrenalina, mas tem maior duração do efeito que a noradrenalina
· Uso: fenilefrina (descongestionante nasal e midriático) e metoxamina (manter a pressão arterial durante anestesia e vasoconstrição nasal
· Efeito colateral: bradicardia reflexa
Alfa-metildopa
· Redução da liberação de noradrenalina, causando vasodilatação e redução da pressão arterial
· Uso: tratamento de hipertensão
Xilazina
· Analgésico, sedativo e miorrelaxante de ação central
· Uso: sedação e miorrelaxamento 
· Efeitos colaterais: emese, bradicardia e hipotensão
Clonidina
· Atua sobre receptores alfa 2, causando hipotensão e bradicardia
· Faz a redução de renina e aldosterona em pacientes com hipertensão
· Efeitos colaterais: sedação e boca seca em humanos
Salbutamol, salmeterol, terbutalina, metaproterenol e ritodrina
· Atua sobre receptores beta 2 causando broncodilatação
· Em doses altas, estimula receptores beta 1, causando taquicardia
· Uso: alívio broncoespasmo, relaxamento útero grávido 
· Efeitos colaterais: tremores musculares, taquicardia, altera coagulação sanguínea de bovinos
Clembuterol
· Broncodilatador, tocolítico e aditivo
Efedrina
· Eleva pressão sistólica e diastólica
· Aumenta força de contração e débito cardíaco
· Causa broncodilatação
· Uso: alívio broncoespasmo e congestão mucosa brônquica, descongestionamento nasal e midriático
Anfetamina
· Aumento da pressão arterial e redução da frequência cardíaca
· Broncodilatador
· Tratamento de obesidade: atua no centro da saciedade
· Uso: anorexígeno, distúrbio de atenção
· Efeitos colaterais: estimulação excessiva do SNC, levando a agitação, vertigem, tensão, irritabilidade, insônia, fraqueza. Tem efeitos no TGI, como cólica, náuseas, vômito, diarreia, gosto metálico e anorexia
Antagonistas adrenérgicos ou simpatolíticos
· Produzem seus efeitos antagonizando as ações do SNA simpático
· São antagonistas alfa e antagonistas beta-adrenérgicos
· Reduzem a atividade nervosa simpática, por meio da inibição da interação de noradrenalina e epinefrina com os receptores adrenérgicos
Antagonista alfa-adrenégico
· Possuem afinidade pelo receptor alfa, mas não possuem capacidade de ativá-lo
· Fenoxibenzamina e dibenamina: haloalquilaminas
· Fentolamina e tolazolina: imidazolinas
· Derivados do ergot: amidas do ácido lisérgico
Antagonistas alfa1- adrenégicos
· Prazosin: possui alta afinidade com receptores alfa 1 (1000 x mais do que com alfa 2)
· Terazosina, doxazosina e trimazosina: semelhantes a prazosin e seletivos a alfa1
Antagonista alfa2- adrenérgico
· Loimbina: especifico para alfae
· Atipamezol: medicamento de reversão para efeitos da medetomidina 
· Idazoxam e tolazolina
· Em ordem drecrescente de afinidade alfa2/alfa 1: atipamezole > idazoxam > ioimbina > tolazolina
Antagonista beta- adrenérgico
· Apresentam semelhança estrutural com perfil similar ao propranolol.
· Propranolol
· Metoprolol, atenolol, esmolol: são bloqueadores mais seletivos para receptores beta 1 
· Nadolol: antagonista beta não seletivo
· Timolol: antagonista beta não seletivo
· Labetalol: ação em receptores alfa e beta
· Pindolol, carteolol, penbutol: antagonista beta não seletivo
Farmacocinética
· Antagonista alfa-adrenérgico:
· Fentolamina e tolazolina: são efetivos VO e IV, mas somente 20-30% é absorvido
· Tolazolina: possui grande afinidade por proteínas plasmáticas, com biotransformação hepática e excreção renal.
· Ergotamina: possui meia vida plasmática de 2 h, biotransformação no fígado e 90% excretada pela bile
· Antagonista beta-adrenérgico:
· Semelhante ao propranolol
· Administrada VO e IV
· É bem absorvida no TGI
· As concentrações plasmáticas efetivas são alcançadas com cerca de 1h
· Propranolol: altamente lipofílico e sofre absorção quase completa após administração oral. É metabolizada pelo fígado durante sua primeira passagem pela circulação porta. Possui meia vida com 3h.
· Cerca de 90% liga-se a proteínas plasmáticas 
· Se concentra em pulmões, cérebro, fígado, rins e coração
· Biotransformação hepática e excrelçao renal
· As diferenças entre propranolol e os demais é em relação a meia vida plasmática. Nadolol: 20h. Timolol, esmolol, pindolol, metoprolol: 3 a 4h
Mecanismo de ação
· Antagonista alfa-adrenérgico:
· Fentolamina e tolazolina: é um antagonista reversível de receptores alfa, produzindo bloqueio competitivo.
· Fenoxibenzamina: faz bloqueio irreversível com receptores alfa
· Prazosin: antagonista relativamente seletivo a receptores alfa1
· Derivasos do ergot: ergotamina é um agonista e antagonista parcial dos receptores alfa e serotoninérgico. Ergometrina: atua como agonista parcial dos receptores alfa nos vasos sanguíneos 
· Ioimbina: atua como antagonista alfa2. Utilizada para reversão do efeito de tranquilizantes e anestésicos onde se utilizou um agonista alfa 2, como a xilazina
· Antagonista beta-adrenérgico: são divididos em receptores beta 1 no coração e receptores beta 2 na musculatura losa vascular e pulmonar.
· Propranolol: é um potente antagonista beta 1 e beta 2
· Metoprolol, atenolol e esmolol: relativamente seletivos a receptores beta 1
· Nadolol: é um bloqueador não seletivo para receptores beta. Não atravessa barreira hematoencefálica
· Timolol: bloqueador não seletivo de receptores beta
· Labetalol: antagonista alfa 1, beta 1 e beta 2
· Pindolol, carteolol, penbutolol: são antagonistas beta não seletivos e agonistas parciais
Efeitos farmacológicos, uso terapêutico e efeitos colaterais
Antagonista alfa- adrenérgico:
· Redução da vasoconstrição,hipertensão e isquemia cerebral
· O bloqueio dos receptores alfa 1 inibe a vasoconstrição. Pode ocorrer vasodilatação, fazendo a queda da pressão arterial, levando a reflexos barorreceptores que aumentam a frequência cardíaca e debito cardíaco
· O bloqueio de receptores alfa 2 potencializa a liberação de noradrenalina, ativando receptores alfa1 e beta1, levando ao aumento da FC, da força de contração e do débito cardíaco.
· Efeitos colaterais: hipotensão, taquicardia e congestão nasal
· Fenoxibenzamina: a inibição de receptores alfa 2 pré-sinápticos resulta na elevação da liberação de noradrenalina, acarretando no aumento da FC, força de contração e débito cardíaco:
· Inibe contração de musculatura lisa: baço, ureter e músculo radial da íris
· Inibe a contração da musculatura lisa vascular, fazendo vasodilatação, que resulta na redução da pressão arterial
· Uso: hipertensão, arritmias
· Efeitos colaterais: náusea, vômito, sedação, fraqueza, aumento da motilidade do TGI (dor abdominal e diarreia)
· Tolazolina e fentolamina: causa estimulação cardíaca e secreção gástrica. Uso: tratamento de hipertensão pulmonar do recém-nascido
· Derivados do ergot: causa vasoconstrição periférica, aumentando a pressão arterial
· Bradicardia
· Uso: ergotamina (enxaqueca) e ergometrina (hemorragia pós-parto).
· Efeitos colaterais: náuseas e vômito
· Prazosin: redução da pressão arterial sem reduzir o tônus muscular. Tem efeito dilatador das veias e artérias, aumentando o débito cardíaco e reduzindo a cogestão pulmonar. Uso: hipertensão sistêmica primária
· Ioimbina e antipamezol: antagoniza receptores alfa 2. Usado para a reversão da sedação ou anestesia por agonista destes receptores
Antagonista beta-adrenérgico:
· Redução da pressão arterial
· Tem efeitos cronotrópico e inotrópico negativo
· Atua sobre musculatura lisa bronquiolar fazendo broncoconstrição
· Uso: hipertensão, arritmia cardíaca, glaucoma, ansiedade (redução de sudorese, tremor e taquicardia).
· Musculatura vascular: efeito inotrópico negativo. É usado para reduzir o trabalho cardíaco em cardiomiopatias obstrutivas, na redução do consumo de oxigênio pelo miocárdio, taquicardia supraventricular e taquicardia idiopática
· Efeitos colaterais: pode causar insuficiência cardíaca congestiva e infarto agudo do miocárdio. Causa broncoconstrição intensa (beta 2), fadiga, distúrbios do sono e depressão
· Propranolol: usado para arritmias, taquicardia supraventricular e idiopática. Pode ser udado em cardiomiopatia hipertrófica em cães e gatos. Efeitos colaterais: em retirada abrupta do medicamento pode levar a taquicardia, arritmia e hipertensão rebote. A retirada deve ser gradual.