HANSENÍASE

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Filipe Pivato
SÍNDROMES DERMATOLÓGICAS
GT 1 - HANSENÍASE
-Etiologia: Mycobacterium leprae (bacilo de Hansen) => parasita intracitoplasmático do macrófago, de alta infectividade e baixa patogenicidade (infecta muitas pessoas, mas poucas adoecem; baixa virulência); animais naturalmente infectados são tatus de nove bandas (Dasypus novemcinctus) e algumas espécies de macacos africanos (Sooty mangabey)
-Características:
-Bacilo Gram +
-BAAR positivo: bacilo álcool-ácido resistente (em função de sua parede celular rica em lipídeos, os bacilos, uma vez corados, não podem ser descolorados pelo álcool-ácido – um potente descolorante)
-PGL-1 (glicolipídeo fenólico 1): um componente da parede celular (cápsula) que serve de aceptor da célula de Schwann do Sistema Nervoso Periférico => justifica o neurotropismo; principal fator de virulência
OBS: a Célula de Schwann não tem capacidade fagocítica, assim o bacilo permanece protegido dosmecanismos de defesa do hospedeiro. Além disso, o acesso dos medicamentos a essas células é limitado, o que permite que o bacilo se multiplique continuamente. Essas características tornam a Célula de Schwann a hospedeira ideal para o bacilo.
-Atividade DOPA oxidase: impede produção de melanina -> justifica hipocromia das lesões cutâneas
-Tempo de multiplicação: lento, pode durar 11-16 dias; gosta de áreas mais frias
-Transmissão: contato com pacientes que eliminam pelo VAS de pacientes multibacilíferos não tratados (fala ou tosse); como o bacilo é obrigatoriamente intracelular a maioria não transmite a doença, mas quanto mais íntimo e prolongado for o contato, maior será a possibilidade de adquirir a infecção
-Tempo médio de incubação: 2 a 5 anos (paucibacilares), 5-10 anos (multibacilares); risco de adoecer 2-3x maior entre comunicantes de pacientes paucibacilares e 5-10x entre os comunicantes de multibacilares
-Em áreas endêmicas apenas 5% desenvolverão a doença
-Epidemiologia:
-Após introdução do tratamento poliquimioterápico (PQT) em 1980 houve declínio da prevalência global
-Meta global foi atingida em 2000, mas em 2014 houveram novos casos de hanseníase em 102 países
-Brasil não atingiu a meta de eliminação, registra 30mil casos por ano; muitos casos entre crianças e enfermos recém diagnosticados apresentando deformidades
-Indicadores utilizados para monitoramento: número de novos casos, taxa de detecção de novos casos, taxa de conclusão do tratamento e casos novos com grau 2 de incapacidade instalada
-Fisiopatologia:
-Atuação de controle parcial de fatores de risco genéticos em combinação com fatores ambientais e fatores não genéticos do hospedeiro 
-Há multiplicação no SNP, os BH se alojam preferencialmente nas células de Schwann por causa do seu neurotropismo, permitindo vantagem significativa de sobrevivência, uma vez que essas células não apresentam capacidade fagocítica, sendo incapazes de destruir patógenos
-BH permanece protegido dos mecanismos de defesa do hospedeiro e ainda pode multiplicar-se continuamente, pois a barreira sanguínea do nervo limita o acesso de vários medicamentos à célula de Schwann
-Resposta da imunidade celular: resulta em ativação macrofágica e destruição bacilar; os mecanismos de resposta humoral não conferem proteção
-Resposta imune eficaz: destruição bacilar com mínimo de dano tecidual
-Imunidade inata: células apresentadoras de antígenos (macrófagos e células dendríticas) expressam TLR -> se liga às moléculas da superfície do bacilo -> ativam genes de quimiocinas e citocinas -> atração e ativação de LT e LB
-Produção de IL-12 após ativação de TLR2/1 -> estimula produção de células Th1 -> ativação macrofágica e destruição do bacilo
-Fusão dos fagossomos com os lisossomos promove destruição do bacilo => sobrevivência do bacilo depende do desenvolvimento de mecanismos que impeçam essa fusão
-Função macrofágica: regulada pela IL-15 que estimula mecanismos antimicrobianos associados a vitamina D
-Células dendríticas: apresentam antígenos proteicos aos LTCD4 e LTCD8 via MHC II e I, respectivamente
-Imunidade adquirida: LTCD4 e LTCD8 respondem com proliferação, diferenciação e produção de Th1, como IFN- gama (imunidade celular); Th2, como IL4 (indutora de resposta humoral); Th2, como IL17 (resposta inflamatória)
-Reações hansênicas: manifestações clínicas (cutâneas e neurais) decorrentes de alterações inflamatórias agudas, consequente a mecanismos imunológicos; mais comum em pacientes MB
-Reação tipo 1 = Reação reversa: ocorre na borderline tuberculoide, borderline-borderline e virchowiana. Podem resultar na melhora ou piora da hanseníane; quanto mais próximo do polo tuberculoide mais grave serão as lesões nervosas; as formas polares são estáveis 
-É desencadeada pela liberação de antígenos após destruição bacilar, que pode ser causada por um aumento ou diminuição da imunidade celular.
-Caracteriza-se pelo aparecimento de novas lesões dermatológicas (manchas ou placas), infiltrações, alterações de cor e edema nas lesões antigas, com ou sem espessamento e dor de nervos periféricos (neurite).
-Reação tipo 2: síndrome de imunocomplexos (reações tipo III); ocorre em MB (hanseníase virchowiana); mais sintomas sistêmicos
-Manifestação mais comum: eritema noduloso hansênico
-Caracteriza-se pelo aparecimento de nódulos subcutâneos dolorosos, acompanhados ou não de manifestações sistêmicas como: febre, dor articular, mal-estar generalizado, orquite, iridociclites, com ou sem espessamento e dor de nervos periféricos (neurite)
-Polo tuberculoide: predomínio de resposta Th1 com predomínio de infiltrado granulomatoso de LTCD4; não consegue detectar presença do bacilo. IL12 e TNF-alfa -> Th1 -> produção de IL2, IFN-gama e TNF-alfa -> LTCD4 e LTCD8
-Polo lepromatoso: predomínio de LTCD8 e macrófagos contendo grande quantidade de bacilos no infiltrado; ; IL-6, IL-8 e IL-10 -> Th2 com produção de IL4 e IL5 -> mastócitos e LB; FALTA IFN-GAMA!
-Classificação e manifestações clínicas:
1)Hanseníase indeterminada: lesões iniciais são caracterizadas por manchas hipocrômicas; há alteração da sensibilidade térmica, enquanto que a dolorosa e a tátil estão normais
-Número de lesões depende da imunidade celular; quanto maior a resistência, menor número de manchas e/ou nervos envolvidos; Mitsuda positivo ou negativo
-Diagnóstico: bastante difícil; prova da histamina (aplicação de uma gota de solução milesimal de histamina na pele normal -> escarificação com agulha estéril -> tríplice reação de Lewis); na pele hanseníase não ocorrerá eritema reflexo e nem edema, apenas pápula eritematosa; principal indicação é para DD e impossibilidade do teste de sensibilidade
-Manifestações neurais: ramos superficiais comprometidos, troncos profundos poupados (neuropatia superficial)
-Baciloscopia (BAAR): negativa (se positiva indica evolução para formas multibacilares)
-Histopatologia: infiltrado inflamatório pouco específico contendo linfócitos e, às vezes, histiócitos em torno dos vasos superficiais e profundos, podendo acometer os anexos cutâneos (especialmente filetes neurais)
-Diagnóstico diferencial: pitiríase versicolor, eczemátide, micose fungoide, dermatite seborreica, nevo hipocrômico e vitiligo
-Evolução: sem tratamento pode evoluir para forma tuberculose, borderline-tuberculoide ou cura espontânea; os que tem numerosas ou incontáveis lesões evoluem para borderline ou virchowiana
2)Hanseníase polar tuberculoide: queda dos pelos no interior da mancha e alteração franca da sensibilidade dolorosa ou tátil; poucas lesões, sendo pequenas, aspecto em placa eritematosa e bordas bem delimitadas; pele branca há eritema e hipocromia; pele negra pode ser hipocrômica ou cor de cobre
-Alto grau de resistência ao bacilo (Mitsuda positivo) => boa imunidade celular: Th1 -> produção de LTCD4 e LTCD8 -> combate os bacilos
-Não é contagiante 
-Alteração da sensibilidade térmica, dolorosa e tátil; pode apresentar sem lesões cutâneas e sem acometimento de troncos nervosos periféricos
OBS: Nodular infantil = Hanseníase tuberculoide na infância: pode haver lesão nodular ou pequenas placas, comum curaespontânea
-Se lesões na face a sensibilidade pode estar normal por causa da rica inervação
-Sudorese pode estar diminuída ou ausente; quedas de pelos nos casos com longa duração
-Possibilidade de espessamento de nervos periféricos (ulnar, mediano, radial, fibular – ciático poplíteo externo- e tibial posterior) => neurite pode ser a primeira manifestação da doença
-Manifestação cutânea: Placas bem delimitadas eritematosas ou eritêmato-acastanhadas, contornos regulares ou não, formando lesões circulares, anulares, circinadas ou geográficas. São em geral únicas ou em pequeno número. Os distúrbios sensitivos nas lesões cutâneas são bastante acentuados, assim como as de sudorese e vasomotas. Pode haver alopecia parcial ou total. 
-Manifestação neural: O comprometimento é intenso, precoce e assimétrico. Às vezes existem espessamentos neurais cutâneo-superficiais; pode haver necrose caseosa e formação de abscesso 
-Baciloscopia (BAAR): negativa
-Histopatologia: presença de granulomas localizados em torno dos vasos, anexos cutâneos e filetes nervosos, constituídos de células epiteliodes bem diferenciadas, células gigantes tipo Langershans e linfócitos ao redor dos granulomas
-Diagnóstico diferencial: dermatofitose, granuloma anular, granuloma facial, sífilis secundária, sarcoidose, lúpus eritematoso crônico, psoríase, esclerodermia em placa, dermatite seborreica, pitiríase rósea de Gilbert e TB cutânea
3)Hanseníase polar lepromatosa ou virchowiana: numerosas ou incontáveis lesões; pacientes anérgicos e não desenvolvem imunidade celular; há grande disseminação via hematogênica (alterações sistêmicas)
-Baixo grau de resistência ao bacilo (Mitsuda negativo): pouca resposta celular: Th2 -> produção de LB e mastócito -> não há combate dos bacilos 
-Manifestações cutâneas: As lesões são polimorfas. Inicialmente são máculas discretas e hipocrômicas ou eritemato-hipocrômicas, múltiplas, mal delimitadas e distribuição simétrica. Com a evolução tornam-se vinhosas, ferruginosas e espessadas. Podem surgir lesões sólidas (pápulas, nódulos) 
-Queda progressiva dos pelos, principalmente madarose; se houver muita inflamação pode haver queda dos cílios
-Se infiltração progressiva a intensa da face: fáscies leonina => característica virchowiana
-Pode haver infiltração das mãos e pés nos casos mais avançados
-Ictiose adquirida
-Lentamente áreas infiltradas são recobertas por lesões papulosas e nodulares, isoladas ou confluentes -> aumentam de tamanho com o tempo; áreas mais quentes do corpo são poupadas
-Manifestações neurais: evolução silenciosa e gradual; troncos nervosos periféricos também podem-se infiltrar-se e aumentar de volume -> diminuição da sensibilidade nas mãos, pés e outras áreas comprometidas; dependendo do grau pode haver incapacidades => lesões são extensas, simétricas, tardias e pouco intensas
-Baciloscopia (BAAR): fortemente positiva
-Histopatologia: infiltrado de macrófagos vacuolizados contendo numerosos bacilos (células de Virchow = globias), globias (aglomerado de bacilos dentro dos macrófagos na derme; “maço de cigarro”); processo inflamatório é mais difuso, ocupando toda extensão; pode haver histiócitos e plasmócitos; bainhas de muitos filetes nervosos adquirem aspecto “em casca de cebola”
-Diagnóstico diferencial: lues secundária, linfomas/leucemias cutâneas, xantoma eruptivo, farmacodermia, LES, eritema noduloso e neurofibromatose
OBS: Fenômeno de Lúcio (Hanseníase de Lúcio): vasculite (êmbolo) úlceras e necrose das lesões; ocorre em paciente que não é tratado
	INDETERMINADA
	TUBERCULOIDE
	VIRCHOWIANA
	-Lesões cutâneas são a 1a manifestação da doença: máculas hipocrômicas ou eritemo-hipocrômicas com eritema marginal. Há perda da sensibilidade local (Fecha o diagnóstico clínico) e cursa com distúrbios vasomotores e da sudorese.
- Pode ser acompanhada de alopecia (perda dos pelos)
-Os nervos mais calibrosos não são comprometidos e, portanto, nessa forma, não há ocorrência de incapacidades
	-Placas bem delimitadas, cor róseo-eritematosa ou eritêmato-acastanhada, únicas ou em pequeno
número (menor que 5), com distribuição assimétrica.
- Comprometimento neural intenso: perda da sensibilidade e da sudorese bem acentuada nas lesões.
-Pode ser acompanhada de alopecia.
-Lesões neurais são mais precoces, intensas, agressivas e assimétricas, muitas vezes mononeurais.
Pode haver espessamento neural visível. Os troncos neurais podem ser acometidos
	- Máculas discretas, hipocrômicas ou eritemo-hipocrômicas, de limites imprecisos, múltiplas (mais
que 5) com distribuição relativamente simétrica.
-Lesões neurais são tardias, extensas, simétricas, generalizada e pouco intensas
-Acompanha-se de: madarose (perda dos cílios e supercílios), alopecia nos membros superiores e
inferiores, espessamento de pavilhão auricular, fácies leonina (lesões numerosas em face +
conservação do cabelo)
4)Bordeline/Interpolar: entre a forma tuberculoide e lepromatosa existe pacientes imunologicamente instáveis => não se enquadram nas formas polares e que podem, ao longo do tempo caminhar para uma dessas
-Acometimento dos troncos nervos periféricos é múltiplo e mais grave => quanto maior o número de lesões, maior chance de serem acometidos
-Com tratamento tendem a evoluir ao polo tuberculoide; sem tratamento pioram para polo virchowiano 
-Apresentam lesões reacionais tipo 1: aumento de infiltração, intensificação do eritema, amolecimento e ulceração
Pode ser:
a)borderline tuberculoide: entre os polos, mas é mais próximo da forma tuberculoide, apresentam reação tipo 1, possuem placas de tamanhos, cores e formas variáveis; 
-BAAR variável, geralmente negativa
-Histopatologia: infiltrado inflamatório de células epitelioides e linfócitos, mas os granulomas não tocam a epiderme => faixa de colágeno preservado na derme papilar
b)borderline-borderline: meio do espectro;
-Placas apresentando centro aparentemente poupado e bordas internas relativamente bem definidas, as externas são mal definidas, difusas, invadindo pele normal => aspecto em queijo suíço; coloração eritematoferruginosa; acometimento neural variável
-BAAR: positiva (quase sempre)
-Histopatologia: infiltrado inflamatório linfo-histiocitário com bacilos facilmente detectados, visíveis no interior de histiócitos vacuolizados
-Reações tipo 1
c)borderline-vicrhowiano: mais próximos do polo virchowiano
-Múltiplas manchas hipocrômicas, apresentando distribuição simétrica -> aumentam de tamanho e tornam-se eritematosas e infiltram-se; margens irregulares e invadem pele normal
-BAAR: fortemente positiva
-Histopatologia: histiócitos vacuolizados contendo grande número de bacilos
-Reações do tipo 1 e 2
-Para OMS:
1)Hanseníase paucibacilar (PB): todos os pacientes que apresentarem até 5 lesões de pele; BAAR negativa (tuberculoide, indeterminada)
2)Hanseníase multibacilar (MB): todos os pacientes com mais de 5 lesões de pele; BAAR positiva (virchowianos e todos borderline)
-Lesões neurais: causa mais comum de neuropatia periférica tratável; acometimento decorre da destruição dos nervos periféricos em todas as formas; pode persistir sem presença do bacilo
-Inervação NORMAL: Os nervos sensitivos, que sempre são mielinizados, em algumas regiões corpóreas como palmas, plantas, lábios e genitais, formam órgãos terminais específicos: 
-Corpúsculo de Vater-Paccini: pressão
-Corpúsculo de Meissner: tato
-Corpúsculo de Krause: frio; Corpúsculo de Ruffini: calor
-Menisco de Merkel-Ranvier: vibração
-Fase inicial: diminuição da sensibilidade térmica, tátil, dolorosa e alterações autonômicas, como perda da sudorese e pelos
-Evolução: um ou + troncos nervosos com fibras nervosas mistas são infectados e lesionados -> perda de sensibilidade superficial e profunda e paralisia muscular
-Nervos mais acometidos:
-Trigêmeo: perda da sensibilidade da córnea e da face;
-Facial: comprometimento do músculo orbicular do olho, levando à lagoftalmo.
-Ulnar: paresias ou paralisias das mãos, garra ulnar, hipo ou anestesia da borda interna das mãos, anidrose ou hipoidrose e distúrbios circulatórios cutâneos.-Mediano: paralisias dos músculos intrínsecos não inervados pelo ulnar, hipo ou anestesia da borda externa das mãos, alterações da sudorese e vascularização cutânea. 
-Radial: mão caída.
-Fibular: pé caído; distúrbios vasculares e da sudorese, perda da sensibilidade na face lateral da perna e dorso do pé
-Tibial posterior: dedos em garra; distúrbios vasculares e da sudorese, perda da sensibilidade no pé
-Sensação de “dormência” em áreas, espessamento dos troncos neurais, diminuição da mobilidade dos nervos afetados
-Paralisia neural silenciosa = neurite silenciosa: pacientes tratados previamente que evoluem sem dor, de forma lenta, com déficit motor, sensitivo, autonômico e trófico
-Lesão neural sem tratamento: destruição parcial do nervo, com dor e/ou dormência e perda de função; se evolução crônica pode haver destruição total => garras palmares, garras plantares, queda do pé, ulcerações plantares consequentes à anestesia da região plantar, perda óssea, incapacidade para fechamento adequado das pálpebras (lagoftalmo) e cegueira
-Diagnóstico:
-Critérios 1 ou + e que necessite de tratamento poloquimioterápico:
1)Lesão ou lesões hipopigmentadas ou eritematosas com alteração evidente de sensibilidade e/ou dolorosa e/ou tátil
2)Espessamento de nervos periféricos, com alteração da sensibilidade e/ou motoras e/ou autônomas na área correspondente
3)Presença de bacilos confirmada no esfregaço cutâneo intradérmico ou na biópsia
-Pesquisa de sensibilidade: A primeira sensibilidade a alterar é a térmica, seguida pela dolorosa e depois tátil.
-Teste da histamina: avalia integridade dos ramúsculos nervosos periféricos da pele. Esse teste identifica lesão do nervo precocemente, antes mesmo da instalação da hipoestesia térmica.
-Técnica: histamina é um vasodilatador direto. Se o SN simpático estiver íntegro, observa-se a tríplice reação de Lewis: formação de um pequeno eritema -> halo eritematoso reflexo (dilatação dos vasos adjacentes) -> pápula urticada.
-Na hanseníase, não ocorre formação do eritema reflexo secundário devido comprometimento das terminações nervosas
-Teste da pilocarpina: avalia integridade dos ramúsculos nervosos periféricos da pele. Quando íntegros e estimulados pela pilocarpina provocam sudorese (SNS preservado). O aparecimento de gotículas de suor exclui hanseníase
-Reação de Mitsuda: é um teste que avalia a integridade da imunidade celular específica de um indivíduo ao bacilo de Hansen => feita no início para saber a evolução do paciente sem tratamento e etc
-Consiste na injeção intradérmica no antebraço => suspensão de bacilos mortos pelo calor, que gera, em indivíduos com imunidade celular ao bacilo, uma pápula > 5mm no local da aplicação (Mitsuda positivo).
Reação fortemente positiva: hanseníase tuberculoide (imunidade celular presente) -> resposta Th1
Reação fortemente negativa: hanseníase virchowiana (imunidade celular ausente) -> resposta Th2
Reação levemente positiva ou levemente negativa: hanseníase indeterminada ou borderline 
-Baciloscopia (BAAR): realizar sempre que disponível no momento do diagnóstico; coleta de material de esfregaço dérmico nos lóbulos auriculares, cotovelos e/ou em duas áreas infiltradas de qualquer parte
-Recomendado colher de 4 locais
-IB (índice baciloscópico) = soma dos índices encontrados em cada local de coleta / número de locais de coleta
-BAAR positivo: repetir na alta terapêutica
-BAAR negativo não exclui diagnóstico
	BAAR +: hanseníase virchowiana, borderline-borderline e borderline-virchowiana (se + na indeterminada houve evolução para formas MB)
	BAAR -: hanseníase indeterminada, tuberculoide e borderline-tuberculoide
-Histopatologia: importante quando BAAR- ou quando não está disponível; amostra com tecido subcutâneo para análise dos filetes nervosos envolvidos
-Sorologia: anticorpos anti-PGL-I; importante para classificação, monitoramento da terapia e DD
-PCR
-Tratamento: ambulatorial; esquemas terapêuticos da OMS
-1ª linha: rifampicina, dapsona e clofazimina => NÃO UTILIZAR EM MONOTERAPIA
-Dapsona (DDS): é uma droga bacteriostática e impede formação de ácido fólico pela bactéria. Efeitos colaterais: anemia hemolítica
-Clofazimina: tem ação bacteriostática e provável ação anti-inflamatória (utilizada também no tratamento das reações tipo 2). Efeitos colaterais: coloração da pele (tom cinza-azulado)
-Rifampicina: tem ação bactericida e atua inibindo a RNA polimerase (responsável por eliminar a maior parte dos bacilos). Pode apresentar resistência bacteriana e, por isso, administrada com outros medicamentos. Efeitos colaterais: síndrome pseudo-gripal
-Esquemas terapêuticos:
-PB: seguimento mensal
-MB: seguimento mensal; após a 12ª dose fazer exame dermatológico, à avaliação neurológica simplificada e do grau de incapacidade física para receber alta por cura.
-Alta: MB -> 12 doses em até 18 meses; PB -> 6 doses em até 9 meses; se interromper o tratamento após o tempo limite, ele deve ser reiniciado
-Se paciente tiver TB com hanseníase: escolher tratar TB, completando com o tratamento da hanseníase; não precisa de rifampicina supervisionada
-Se paciente tiver HIV/AIDS: não muda tratamento
-Tratamento das reações:
-Reação tipo 1: prednisona ou dexametasona. Analgésicos e AINEs podem ser empregados; antidepressivos tricíclicos também ser usados para neurite
-Reação tipo 2: Talidomida. Na impossibilidade de uso de talidomida, podem ser usados corticosteroides.
OBS: Talidomida: apresenta ação anti-inflamatória. É muito teratogênica e tomar cuidado em mulher em idade fértil. Efeito colateral: sonolência
-Profilaxia:
-Vigilância dos contatos: consiste no exame dermato-neurológico em todos os contatos domiciliares (pessoa que tenha residido nos últimos 5 anos com o doente). A reação de Mitsuda não é realizada devido deficiência operacional, apesar de ser fundamental 
-Vacinas com diferentes antígenos como BCG são capazes de estimular a imunidade mediada por células devido aos antígenos comuns da parede das micobactérias (1 ou 0 marca: 1 dose de reforço; exceto se tiver 2 marcas)