IMUNIDADE INATA

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INTRODUÇÃO 
A imunidade inata é a primeira linha de defesa, resposta rápida contra infecções. As células e moléculas solúveis da imunidade inata são completamente funcionais antes do encontro com os microrganismos ou são rapidamente ativadas pelos patógenos, antes do desenvolvimento das respostas imunológicas adaptativas. Não tendo especificidade em relação a todos os antígenos – imunidade não especifica. 
A imunidade inata corresponde a imunidade congênita, também chamada de imunidade natural, que apresenta vários mecanismos de defesa que se organizam como um conjunto de barreiras externas e internas não específicas que protegem o hospedeiro 
Quando a imunidade adaptativa “entra em ação”, a imunidade inata não para de acontecer, muito pelo contrário, elas duas interagem para otimizar a resposta e acelerar a eliminação do patógeno. 
IMUNIDADE INATA 
O sistema imune inato bloqueia a entrada de microrganismos e elimina ou limita o crescimento de muitos microrganismos que são capazes de colonizar os tecidos. Os principais locais de interação entre os indivíduos e seu ambiente são a pele, pulmões, trato gastrintestinal e respiratório – são revestidos por um epitélio contínuo, que serve como barreira para prevenir a entrada de microrganismos. Se os microrganismos romperem com sucesso as barreiras epiteliais, eles encontrarão outras células do sistema imune 
A imunidade inata desempenha três importantes funções:
· A imunidade inata é a primeira resposta aos micro-organismos que previne, controla ou elimina a infecção do hospedeiro por muitos patógenos – deficiências dos mecanismos da imunidade inata aumentam a suscetibilidade a infecções, mesmo quando o sistema imune adaptativo está intacto ou funcional. As respostas imunes inatas a esses microrganismos podem manter a infecção sob controle até que as respostas imunes adaptativas mais especializadas sejam ativadas. 
· Os mecanismos imunes inatos eliminam células danificadas e iniciam o processo de reparo tecidual – esse mecanismo reconhece e responde às moléculas do 
hospedeiro que são produzidas, liberadas ou acumuladas em células mortas do hospedeiro, estressadas e danificadas. A lesão que inicia essas respostas inatas pode ocorrer no contexto de infecção e célula estéril e dano tecidual na ausência de infecção 
· A imunidade inata estimula as respostas imunes adaptativas e pode influencias a natureza das respostas adaptativas para torna-las otimamente efetivas contra diferentes tipos de microrganismos – assim, a imunidade inata não atua somente em funções defensivas logo após a infecção, mas também fornece sinais que alertam o sistema imune adaptativo para responder 
· Os dois principais tipos de respostas do sistema imune inato que protege contra os microrganismos são a defesa inflamatória e a antiviral 
· Inflamação - é o processo pelo qual leucócitos circulantes e proteínas plasmáticas são trazidos para os locais de infecção nos tecidos e são ativados para destruir e eliminar os agentes agressores 
· Defesa antiviral consiste em alterações nas células que previnem a replicação viral e aumentam a suscetibilidade à morte pelos linfócitos, eliminando, assim, os reservatórios de infecção viral 
· A imunidade inata é integrada por barreiras físicas e barreiras químicas. 
· Barreira física: pele, tosse, espirro, micção, vômito, peristaltismo e flora bacteriana 
· Barreira química: células polimorfonucleares/granulócitos (neutrófilos, eosinófilos e basófilos), monócito e APC’s (células apresentadoras de antígenos 
· Células NK, que são linfócitos grandes que apresentam ação citotóxica. Atuando através da degranulação e ativação de enzimas, mas para destruição de células alvo 
· Como barreiras químicas, temos as enzimas digestórias, pH, secreção biliar, suor, entre outros 
· Sistema complemento, que corresponde a parte solúvel da imunidade inata, também auxilia diretamente no combate contra os antígenos. Sendo também moléculas solúveis, as citocinas e as quimicinas
BARREIRAS EPITELIAIS 
As superfícies epiteliais, quando intactas, formam uma barreira física entre os microrganismos do meio externo e os tecidos do hospedeiro. 
Relacionado a isso, as células epiteliais produzem substancias químicas antimicrobianas que impedem a entrada de microrganismos no meio interno. A perda da integralidade das camadas epiteliais, por traumas ou outras razões, predispõe o indivíduo a infecções – caso 
· A função física, da barreira é desempenhada pelas células epiteliais muito próximas umas às outras; 
· pela camada externa de queratina – que bloqueia a passagem de micro-organismos para camadas mais profundas da epiderme 
· e pelo muco – que é uma secreção viscosa produzida por algumas células epiteliais que impede fisicamente a invasão microbiana e facilita a remoção desses organismos 
· Função química, das barreiras epiteliais esta reservada para alguns peptídeos que apresentam propriedades antimicrobianas como as defensinas e as catelicidinas.
· Contém certos tipos de linfócitos, incluindo LT intraepiteliais – que reconhecem e respondem aos micro-organismos 
FAGÓCITOS 
Os fagócitos são células que apresentam funções fagocíticas especializadas, representadas principalmente pelos macrófagos e neutrófilos – são a primeira linha de defesa contra os microrganismos que ultrapassam as barreiras epiteliais 
· Essas células são capazes de internalizar e matar microrganismos e respondem a eles produzindo citocinas que promovem inflamação e aumentam a função antimicrobiana das células do hospedeiro no sítio de infecção. – caso 
· Ademais os macrófagos estão envolvidos também no reparo de tecidos danificados, que é uma importante função da defesa do hospedeiro 
CÉLULAS DENDRÍTICAS 
As células dendríticas desempenham funções essenciais de reconhecimento, além de terem papéis efetores na imunidade inata. Elas representam uma família heterogênea de células derivadas da medula óssea, com longos processos citoplasmáticos similares a dendritos sendo encontradas em muitos tecidos do corpo 
· Essas células detectam microrganismos invasores. As células dendríticas são as mais eficientes em desencadear e direcionar respostas imunes adaptativas mediadas por linfócitos T, já que elas têm habilidade de internalizar antígenos proteicos microbianos, transportá-los aos gânglios linfáticos e apresenta-los de modo que possam ser reconhecidos por esses linfócitos 
MASTÓCITOS 
Os mastócitos estão presentes na pele e no epitélio da mucosa e, rapidamente, secretam citocinas pró-inflamatórias e mediadores lipídios em resposta a infecções e outros estímulos. 
· Essas células apresentam abundantes grânulos citoplasmáticos contendo diversos mediadores inflamatórios que são liberados quando as células são ativadas. O conteúdo dos seus grânulos induz alterações vasculares que promovem inflamação aguda 
SISTEMA COMPLEMENTO 
Esse sistema é composto por várias proteínas plasmáticas que trabalham juntas na opsonização de microrganismos, na produção do recrutamento de fagócitos para o sítio de infecção e, em alguns casos, na maioria direta de patógenos 
· A ativação do sistema complemento é baseado em uma cascata proteolítica que resulta na amplificação da quantidade de produtos realizam as funções efetoras do sistema complemento
CITOCINAS 
São proteínas responsáveis pela sinalização no sistema imune, promovendo a diferenciação, ativação, proliferação, migração e recrutamento de células 
· Citocinas importantes na resposta inflamatória:
· IL-1
· IL-18
· OL-6
· TNF – fator de necrose tumoral
· IL-12 – Envolvida na ativação das células NK
· IL-10 – Citocina anti-inflamatória, também secretada pelo macrófago um meio para regular a resposta inflamatória 
QUIMIOCINAS 
Produzidas por leucócitos, células endoteliais, células epiteliais e fibroblastos. Apresentam ações múltiplas e sobrepostas, atuando através de receptores 
· Funções biológicas:
· Regulação do tráfego dos leucócitos através dos tecidos linfoides periféricos 
· Participam da linfopoiese e da angiogênese 
· Recrutamento das células e do hospedeiro parao sítio da infecção 
· Estimulam e regulam a maturação e ativação de neutrófilos, células dendríticas, macrófagos e células T 
· Contúdo, todos os mecanismos de atuação do sistema imune inato citados anteriormente tem como objetivo final o desenvolvimento de uma resposta inflamatória, que é a principal forma pela qual o sistema imune nato lida com infecções e lesões teciduais, gerando o acúmulo de leucócitos, proteínas plasmáticas e fluidos derivados do sangue em um sítio de infecção ou lesão 
RECONHECIMENTO DOS PATÓGENOS 
A imunidade inata reconhece estruturas exclusivas de patógenos, ou seja, ausentes no hospedeiro. Além disso, essas estruturas reconhecidas são essenciais para a sobrevivência desses patógenos, desse modo, eles não podem se desfazer dessas estruturas para fugir do reconhecimento. São essas estruturas:
· PAMP – padrão molecular associado ao patógeno 
· DAMP – padrão molecular associado ao dano 
· Com isso nas células dendríticas, fagócitos, células epiteliais, células endoteliais existem famílias de receptores que são capazes de reconhecer PAMPs e DAMPs 
· os receptores de reconhecimento padrão PRR- esses receptores podem ser expressos na membrana plasmática nas endomembranas e no citosol. Essa distribuição heterogênea garante que desde microrganismos extracelulares até os intracelulares sejam reconhecidos pelo sistema imune inato 
· o reconhecimento dos PAMPs e DAMPs faz com que o receptor envie sinais para dentro da célula que altera as vias intracelulares, promove a fosforilação intracelular de receptores até promover alterações especificas na célula – mudança citoesqueleto, mudança na membrana plasmática, expressão de determinados genes 
A resposta ao encontro com um novo patógeno ocorre em três fases. Quando um patógeno é bem sucedido na quebra da barreira anatômica do hospedeiro, alguns mecanismos de imunidade inata começam a agir imediatamente 
1. As primeiras defesas incluem várias classes de moléculas solúveis pré-formadas presentes no sangue, nos líquidos extracelulares e nas secreções epiteliais que podem matar o patógeno ou enfraquecer seu efeito. 
· Enzimas antimicrobianas – como lisozima, iniciam a digestão da parede celular bacteriana
· Peptídeos antimicrobianos – como as defensinas, lisam diretamente a membrana da célula bacteriana
· Sistema complemento – um sistema de proteínas plasmáticas que direcionam -se os patógenos para lise e para fagocitose por células do sistema imune inato, como os macrófagos 
2. Na segunda fase da resposta, essas células da imunidade inata detectam a presença dos patógenos por meio do reconhecimento de moléculas típicas dos microrganismos, que não são compartilhadas pelas células hospedeiras, chamadas de padrões moleculares associados aos patógenos (PAMPs), tornam -se ativadas iniciando uma sequência de diferentes mecanismos efetores para eliminar a infecção 
3. Na terceira fase os mecanismos serão comprometidos com a indução da resposta imune adaptativa, somente se o organismo infeccioso romper essas duas linhas de defesa
· Nos locais de infecção, o macrófago reconhece o patógeno através do seu receptor de reconhecimento padrão, ele, então, fagocita esse patógeno, estimulando a secreção de citocinas – TNF e IL-1 e quimiocinas pelo macrófago 
· Essas sustâncias dirigem-se à corrente sanguínea onde irão interagir com células endoteliais e leucócitos. Alterando no endotélio as estruturas responsáveis pela adesão – selectinas e integrinas isso faz com que o leucócito possa sair da corrente sanguínea e chegar ao tecido (diapedese) para agir, pois o endotélio torna-se mais permeável. Esse aumento da permeabilidade também faz com que haja um extravasamento plasmático – edema 
ESTRESSE CELULAR 
Às células, interagem ativamente com seu ambiente, constantemente ajustando sua estrutura e função para acomodar demandas de mudanças e estresses extracelulares. O meio intracelular das células normalmente é estritamente regulado, de tal modo que permanece bastante constante – homeostasia. 
Quando as células encontram um estresse fisiológico ou condições potencialmente prejudiciais elas podem sofrer adaptação, alcançando um novo estado estacionário e preservando a viabilidade e a função. 
Se a capacidade de adaptação for excedida ou se estresse externa for inerentemente prejudicial ou excessivo, há o desenvolvimento de uma lesão celular. 
· As causas da lesão celular são variadas e abrangem desde um trauma físico grosseiro, como um acidente, até um único defeito genético que resulta em uma enzima não funcional caracterizando uma determinada doença metabólica. A maioria dos estímulos prejudiciais pode ser agrupada nas seguintes categorias:
· Isquemia = redução do suprimento sanguíneo. Resulta em deficiência de nutrientes essenciais e acúmulo de metabólitos tóxicos 
· Hipóxia = refere-se à deficiência de oxigênio. A causa mais comum da hipóxia, é a isquemia, resultante de uma obstrução arterial, mas a deficiência de oxigênio pode resultar também de uma oxigenação sanguínea inadequada, como ocorre em várias doenças 
· Toxinas = agentes potencialmente tóxicos, são encontrados diariamente no meio ambiente: poluentes do ar, inseticidas, CO, fumaça de cigarro, etano, drogas, fármacos usados de forma excessiva ou inadequada 
· Agentes infecciosos = todos os tipos de agentes patogênicos que causam doenças, vírus, bactéria, fungos e protozoários 
· Reações imunes = reações autoimunes contra os próprios tecidos, reações alérgicas, respostas imunes excessivas oi crônicas aos agentes 
· Anormalidades genéticas = defeitos genéticos podem causar lesão celular como consequência da deficiência de proteínas, como os defeitos enzimáticos nos erros inatos do metabolismo ou acúmulo de DNA danificado ou proteínas mal dobradas 
· Desequilíbrios nutricionais =a insuficiência proteico calórica entre as populações economicamente desfavorecidas é as principais causas de lesão celular e o consumo excessivo de alimentos, como a obesidade causa varias doenças, como diabetes e aterosclerose 
· Agente físicos = trauma, extremos de temperatura, radiação, choque elétrico e mudanças súbitas na pressão atmosférica 
· Envelhecimento = diminuição da capacidade de resposta das células ao estresse e, eventualmente, em morte das células e do organismo. 
TIPOS DE LESÕES 
As lesões celulares ocorrem quando as células são estressadas de forma tão excessiva que ultrapassam seus limites fisiológicos e descompensam ou quando são expostas a agentes agressivos ou por anomalias intrínsecas. Dessa forma, não mais capazes de se adaptar.
· Dentro de certos limites, a lesão é reversível se as células retornam a um estado basal estável. No entanto, se o estresse for grave, persistente ou de início rápido, há a ocorrência de lesão irreversível e morte das células afetadas. A morte celular é um dos eventos mais cruciais na evolução da doença em qualquer tecido ou órgão. 
 
· Lesão celulares reversível – é o estagio da lesão no qual a função prejudicada e a morfologia das células lesionadas podem retornar ao normal se o estímulo prejudicial for removido 
· As células e organelas intracelulares normalmente ficam tumefeitas porque absorvem água como resultado da falha das bombas iônicas dependentes de energia na membrana plasmática, o que causa incapacidade de manter a homeostasia iônica e líquida. Em algumas formas de lesão, organelas degeneradas e lipídeos podem se acumular dentro das células lesionadas 
· Tumefação celular = observada na lesão celular associada a maior permeabilidade da membrana plasmática. Quando afeta muitas células em um órgão, causa palidez (como resultado da compressão dos capilares), aumento do turgor e aumento do peso do órgão. 
· Alteração gordurosa = manifesta-se pelo aparecimento de vacúolos lipídicos contendo triglicerídeos no citoplasma. Encontrados em órgãos envolvidos no metabolismo lipídico, como o fígado. Também chamado de esteatose
 
· Lesões celulares irreversíveis – identifica-se disfunção mitocondrial e alterações profundas na função dasmembranas, presentes tanto na necrose e no apoptose 
· MORTE CELULAR – quando são lesionadas, as células morrem por mecanismos diferentes, dependendo da natureza e gravidade do insulto 
· Distúrbios graves, como a perda de oxigênio e suprimento de nutrientes e as ações de toxinas, causam uma forma de morte rápida e incontrolável que tem sido chamada de “morte celular acidental”. Sendo a manifestação morfológica da morte celular acidental é a necrose 
· Em contraste, quando a lesão é menos grave ou as células precisam ser eliminadas durante os processos normal, ativam um conjunto meticuloso de vias moleculares que culminam com a morte. Como este tipo de morte celular pode ser manipulado por agentes terapêuticos ou mutações genéticas, descreve-se como uma morte celular “regulada”. Sendo a manifestação morfológica de morte celular regulada é a apoptose
· A função celular pode ser perdida muito antes da instalação da morte celular, e que as alterações morfológicas das células lesionadas se instalam posteriormente à perda de função e viabilidade celular 
· Necrose – é um tipo de morte celular associada a perda da arquitetura e integridade da membrana, resultando no extravasamento do conteúdo citoplasmático. Sendo assim, esse processo resulta numa ação degradativa de enzimas nessas células lesionadas 
· Provoca uma reação local do hospedeiro, chamada de inflamação, que é induzida por substancias liberadas das células mortas e que serve para eliminar os debris celulares e iniciar o processo de reparo subsequente 
· O material extravasado, ao escaparem para o meio extracelular, corroboram para o início de uma inflamação, visando eliminar os resultados da célula já morta 
· Citoplasma vacuolado (edema) pode gerar uma ruptura e extravasar o conteúdo citoplasmático 
· As enzimas responsáveis pela digestão da célula são derivadas dos lisossomos e pode ser proveniente das próprias células moribundas ou de de leucócitos recrutados como parte da reação inflamatória
· Alterações citoplasmáticas = as células necróticas exibem aumento da eosinofilia (ficam coradas de vermelho) devido às proteínas citoplasmáticas estarem desnaturadas 
· Alterações nucleares = degradação da cromatina e do DNA. Picnose – retração nuclear e aumento da basofilia/ cariólise – digestão da cromatina / cariorrexe – fragmentação do núcleo 
· Destino das células necróticas = podem persistir por algum tempo ou serem digeridas por enzimas e desaparecer. As células mortas são substituídas por figuras de mielina, que são fagocitadas por outras células ou degradas em ácidos graxos 
· Os mecanismos bioquímicos da necrose variam de acordo com diferentes, estímulos prejudiciais. Esses mecanismos incluem: falha na geração de energia na forma de ATP – devido á redução do fornecimento de oxigênio ou lesão mitocondrial. Danos às membranas celulares, incluindo a membrana plasmática e as membranas lisossômicas – o que resulta em extravasamento de conteúdo celular incluindo enzimas. Danos irreversíveis aos lipídeos celulares, proteínas e ácidos nucleicos, que podem ser causados por espécies reativas de oxigênio 
· O extravasamento de proteínas intracelulares através da membrana celular e, por fim, para a circulação proporciona meios de detectar a necrose tecido-específica utilizando amostrar de sangue ou soro 
 
· APOPTOSE – é uma via de morte celular na qual as células ativam enzimas que degradam o DNA nuclear das células. É uma morte celular induzida por um programa de suicídio estritamente regulado no qual as células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam seu próprio DNA e as proteínas nucleadas e citoplasmáticas. Ela tem como função eliminar as células que não são mais necessárias em nosso organismo. 
· a membrana plasmática da célula apoptótica permanece intacta, mas é alterada de tal forma que os fragmentos, chamados corpos apoptóticos, se tornam altamente “comestíveis”, levando ao seu rápido consumo por fagócito. A célula morta e seus fragmentos são limpos com pouco extravasamento de conteúdo celular, de forma que a morte celular apoptótica não causa uma reação inflamatória
· ocorre em muitas situações normais e serve para eliminar tanto as células potencialmente prejudiciais quanto aquelas que tenham sobrevivido mais do que sua utilidade. Também como um evento patológico quando as células são danificadas, especialmente quando o dano afeta o DNA ou as proteínas celulares 
· padrões estruturais: retração celular, condensação da cromatina, formação de bolhas citoplasmáticas e corpos apoptóticos, fagocitose das células e corpos apoptóticos pelos macrófagos. 
· Ao sofrerem apoptose, essas células se rompem em fragmentos conhecidos como corpos apoptóticos, contendo porções do citoplasma e do núcleo.
· A apoptose é regulada por caspases, que pode ser funcionalmente dividia em dois grupos: desencadeador e executor. As capazes são zimogênios que necessitam sofrer clivagem para se tornarem ativas, através das seguintes vias.
· Via intrínseca (ou mitocondrial) – por meio da liberação do citocromo C 
· Via extrínseca (ou morte iniciada por receptor) – por meio da junção entre de receptor e moléculas sinal (ligante), conhecidas como Fas+FasL (célula T)
· Mas o que precisamos saber dessas vias é que, independente de qual foi atividade, as caspases resultantes dela, que atuam como desencadeadoras, ativam caspases executoras, que por ação proteolítica, ativa as endonucleases, enzimas que atuam na degradação do citoesqueleto, formando, assim, os corpos apoptóticos 
1. A apoptose pode ser fisiológica ou patológica. Fisiológica – nos centros germinativos dos linfonodos, na zona de proliferação dos linfócitos B, visando eliminar as células com erros no DNA para não ocorrer a chance dela se tonar autorreativas no corpo. Patológica – ocorre nos queratinócitos da pele de uma pessoa que recebeu alta incidência de luminosidade solar e, consequentemente, de radiação ultravioleta, sem a adequada proteção 
INFLAMAÇÃO, INFECÇÃO E COLONIZAÇÃO 
· INFLAMAÇÃO = é uma resposta dos tecidos vascularizados às infecções e aos danos teciduais que recruta células e moléculas do sistema de defesa do hospedeiro da circulação para os locais onde são necessários, a fim de eliminar os agentes agressores. Resposta protetora essencial para a sobrevivência 
· INFECÇÃO = penetração e desenvolvimento ou multiplicação de um agente infeccioso no organismo do homem. A infecção pode desencadear algumas manifestações clínicas, sendo, nesse caso, denominadas doenças infecciosas 
· Colonização = processo de interação do microrganismo, patogênico ou não, com o hospedeiro (superfície de mucosas) sem a ocorrência de sintomas 
 PROCESSO DA INFLAMAÇÃO
A inflamação é uma resposta dos tecidos vascularizados às infecções e aos danos teciduais que recruta células e moléculas do sistema de defesa do hospedeiro da circulação para os locais onde são necessários, a fim de eliminar os agentes agressores. 
Função = livrar o hospedeiro tanto da causa inicial da lesão celular (p. ex., microrganismos, toxinas) como das consequências dessa lesão (p. ex., células e tecidos necrosados)
Mediadores = incluem os leucócitos fagocíticos, anticorpos e proteínas do complemento. A maioria deles, em geral, circula no sangue, de onde são sequestrados para que não haja danos aos tecidos normais, mas podem ser rapidamente recrutados para qualquer local do corpo. Algumas células envolvidas na resposta inflamatória também residem nos tecidos
· O processo inflamatório libera leucócitos e proteínas que são direcionados contra os agentes estranhos, como microrganismos e tecidos lesados ou necróticos, e ativam as células e moléculas recrutadas que, em seguida, exercem suas funções com a finalidade de eliminar as substâncias prejudiciais ou indesejadas. Sem a inflamação, infecções não seriam reconhecidas, feridas nunca cicatrizariam e tecidos lesados permaneceriam constantemente purulen 
· A reação inflamatória típica desenvolve-se por meio de uma série de etapas sequenciais:
1. O agente agressor, localizado nos tecidosextravasculares, é reconhecido pelas células e moléculas do hospedeiro.
2. Leucócitos e proteínas plasmáticas são recrutados da circulação para o local onde o agente agressor está localizado.
3. Leucócitos e proteínas são ativados e trabalham em conjunto para destruir e eliminar o agente lesivo.
4. A reação é controlada e encerrada.
5. O tecido danificado é reparado.
· Existem dois tipos de inflamação: aguda e crônica
· Inflamação aguda - A resposta inicial rápida às infecções e aos danos teciduais é denominada inflamação aguda. Em geral, se desenvolve dentro de minutos ou horas e é de curta duração, entre algumas horas ou alguns dias. As suas características principais são a exsudação de líquido e proteínas plasmáticas (edema) e emigração de leucócitos, predominantemente neutrófilos (também chamados leucócitos polimorfonucleares). Quando a inflamação aguda atinge o objetivo de eliminar os agentes agressores, a reação diminui e a lesão residual é reparada
· Inflamação crônica - No entanto, se a resposta inicial não conseguir eliminar o estímulo desencadeador, a reação progride para um tipo de inflamação mais prolongada denominada inflamação crônica.
· A inflamação é induzida por mediadores químicos que são produzidos por células hospedeiras em resposta aos estímulos nocivos - Quando um microrganismo penetra um tecido ou o tecido é lesado, a presença da infecção ou do dano é detectada pelas células residentes, incluindo macrófagos, células dendríticas, mastócitos e outros tipos celulares. Essas células secretam moléculas (citocinas e outros mediadores) que induzem e regulam a resposta inflamatória subsequente. Os mediadores inflamatórios também são produzidos por proteínas plasmáticas que reagem aos microrganismos ou produtos de células necróticas. Alguns desses mediadores promovem o efluxo de plasma e o recrutamento de leucócitos circulantes para o local onde o agente agressor está localizado. Os mediadores também ativam os leucócitos recrutados, aumentando sua capacidade de destruir e remover o agente agressor.
· As manifestações externas da inflamação, muitas vezes chamadas sinais cardinais, são: calor, rubor (vermelhidão), tumor (tumefação), dor e perda de função
· Embora normalmente protetora, em algumas situações, a reação inflamatória torna-se a causa da doença, e os danos produzidos constituem a sua característica predominante 
· As reações inflamatórias são a base das doenças crônicas comuns, tais como artrite reumatoide, aterosclerose e fibrose pulmonar, assim como às reações de hipersensibilidade, com risco de vida, associadas a picadas de insetos, fármacos e toxina. Por essa razão, nossas farmácias estão repletas de fármacos anti-inflamatórios que, idealmente, controlam as sequelas prejudiciais da inflamação sem interferir em seus benefícios reais
· A inflamação é encerrada quando o agente agressor é eliminado - A reação se resolve porque os mediadores são decompostos e dissipados, e os leucócitos apresentam meia-vida curta nos tecidos. Além disso, são ativados mecanismos anti-inflamatórios, que servem para controlar a resposta e impedir que ela cause danos excessivos ao hospedeiro. Após a inflamação alcançar o objetivo de eliminar os agentes ofensivos, ela desencadeia o processo de reparo tecidual. Tal reparo consiste em uma série de eventos que cicatrizam o tecido danificado. Nesse processo, o tecido lesado é substituído por meio de regeneração das células sobreviventes e preenchimento de defeitos residuais com tecido conjuntivo (cicatrização).
· Causas da inflamação: infecções, necrose tecidual, corpos estranhos, reações imunes. 
· O primeiro passo nas respostas inflamatórias é o reconhecimento de microrganismos e células necróticas por meio de receptores celulares e proteínas circulantes.
· Receptores celulares para microrganismos - Fagócitos, células dendríticas (células em epitélios e em todos os tecidos cuja função é capturar microrganismos) e muitas outras células expressam receptores que detectam a presença de patógenos infecciosos. A melhor definição desses receptores pertence à família dos receptores Toll-like (TLRs). Os TLRs estão localizados nas membranas plasmáticas e endossomos, por isso são capazes de detectar microrganismos extracelulares e ingeridos. Outros sensores microbianos estão presentes no citoplasma das células. Os TLRs reconhecem “motivos” comuns a muitos microrganismos, muitas vezes chamados padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs). O reconhecimento dos microrganismos por meio desses receptores estimula a produção e a expressão de uma série de proteínas secretadas e de membrana. Essas proteínas incluem citocinas que induzem inflamação, citocinas antivirais (interferons) e citocinas e proteínas de membrana que promovem a ativação de linfócitos e respostas imunes ainda mais potentes. Voltaremos aos TLRs com mais detalhes no Capítulo 5, quando discutiremos a imunidade inata, a defesa inicial contra infecções.
· Sensores de lesões celulares - Todas as células apresentam receptores citosólicos que reconhecem moléculas que são liberadas ou alteradas em consequência do dano celular e, portanto, são adequadamente denominados padrões moleculares associados aos danos (DAMPs). Os receptores ativam um complexo citosólico multiproteico denominado inflamassomo, que induz a produção da citocina interleucina-1 (IL-1). A IL-1 recruta leucócitos e, portanto, induz inflamação (discutido mais adiante). As mutações de ganho de função nos receptores citosólicos são a causa de doenças raras conhecidas como síndromes autoinflamatórias caracterizadas por inflamação espontânea; os antagonistas de IL-1 são tratamentos eficazes para esses distúrbios. O inflamassomo também está envolvido nas reações inflamatórias aos cristais de urato (a causa da gota), cristais de colesterol (na aterosclerose), lipídeos (síndrome metabólica e diabetes associado à obesidade) e depósitos amiloides no cérebro (na doença de Alzheimer).
· Proteínas circulantes – Várias proteínas plasmáticas reconhecem microrganismos e apresentam a função de destruir microrganismos transmitidos pelo sangue e estimular a inflamação em locais de infecção no tecido. O sistema complemento reage contra microrganismos e produz mediadores de inflamação (discutido mais adiante). Uma proteína circulante chamada lectina ligante de manose reconhece os açúcares microbianos e promove a ingestão deles e a ativação do sistema complemento. Outras proteínas chamadas colectinas também se ligam aos microrganismos e promovem sua fagocitose.
· INFLAMAÇÃO AGUDA - A inflamação aguda apresenta três componentes principais: (1) dilatação de vasos pequenos, o que desencadeia aumento no fluxo sanguíneo; (2) aumento da permeabilidade da microvasculatura, permitindo que proteínas plasmáticas e leucócitos deixem a circulação; e (3) emigração dos leucócitos da microcirculação, que se acumulam no foco da lesão e são ativados a fim de eliminar o agente agressor.
· As reações vasculares da inflamação agudam consistem em alterações no fluxo sanguíneo e na permeabilidade dos vasos, ambos destinados a maximizar o movimento das proteínas plasmáticas e dos leucócitos para fora da circulação em direção ao local da infecção ou lesão. O extravasamento de líquidos, proteínas e células sanguíneas do sistema vascular para tecidos intersticiais ou cavidades corporais é conhecido como exsudação. Exsudato é um líquido extravascular que contém alta concentração de proteína e detritos celulares. Sua presença indica que há aumento na permeabilidade de pequenos vasos sanguíneos, geralmente durante a reação inflamatória. Em contrapartida, o transudato é um líquido com baixo teor de proteínas, pouco ou nenhum material celular e baixa gravidade específica. É essencialmente um ultrafiltrado de plasma sanguíneo que é produzido como resultado do desequilíbrio osmótico ou hidrostático em vasos com permeabilidade vascular normal. Edema é o excesso de líquido no tecido intersticial ou cavidades serosas; pode ser um exsudato ou um transudato. Pus, ou exsudato purulento, éum exsudato inflamatório rico em leucócitos (principalmente neutrófilos), detritos de células mortas e, em muitos casos, microrganismos.
· As alterações no fluxo e no calibre vascular iniciam-se rapidamente após a lesão e consistem em:
· Vasodilatação induzida pela ação de vários mediadores, principalmente histamina, no músculo liso dos vasos. É uma das primeiras manifestações da inflamação aguda e pode ser precedida por vasoconstrição transitória. A vasodilatação envolve primeiro as arteríolas e, em seguida, leva à abertura de novos leitos capilares na área. O resultado é o aumento do fluxo sanguíneo, que é a causa do calor e da vermelhidão (eritema) no local da inflamação.
· A vasodilatação é seguida rapidamente pelo aumento da permeabilidade da microvasculatura, com extravasamento de fluido rico em proteínas (um exsudato) nos tecidos extravasculares.
· A perda de líquido e o aumento do diâmetro do vaso desencadeiam lentidão no fluxo sanguíneo, concentração de hemácias em vasos pequenos e aumento da viscosidade do sangue. Essas alterações resultam em estase do fluxo sanguíneo, ingurgitamento de pequenos vasos cheios de hemácias que se movem lentamente, características observadas histopatologicamente como congestão vascular e, externamente, como vermelhidão localizada (eritema) do tecido envolvido.
· À medida que a estase se desenvolve, leucócitos sanguíneos, principalmente neutrófilos, acumulam-se ao longo do endotélio vascular. Ao mesmo tempo, as células endoteliais são ativadas por mediadores produzidos nos locais de infecção e de dano tecidual, e expressam níveis aumentados de moléculas de adesão. Os leucócitos então aderem ao endotélio e logo em seguida migram através da parede vascular para o tecido intersticial, em uma sequência descrita mais adiante.
· Vários mecanismos são responsáveis pelo aumento da permeabilidade vascular na inflamação aguda, e entre eles estão:
· A retração das células endoteliais que resulta na abertura de lacunas interendoteliais é o mecanismo mais comum de extravasamento vascular. É desencadeada por histamina, bradicinina, leucotrienos e outros mediadores químicos. Ocorre rapidamente após a exposição ao mediador (em 15 a 30 minutos) e geralmente é de curta duração; portanto, é denominada como uma resposta transitória imediata, para distingui-la da resposta prolongada tardia após a lesão endotelial, descrita a seguir. Os principais locais deste rápido aumento da permeabilidade vascular são as vênulas pós-capilares.
· Lesão endotelial, resultando em necrose e destacamento de células endoteliais. O dano direto ao endotélio é encontrado em lesões graves (p. ex., nas queimaduras) ou é induzido pela ação de microrganismos e toxinas microbianas que apresentam como alvo as células endoteliais. Os neutrófilos que aderem ao endotélio durante a inflamação também podem lesar as células endoteliais e assim amplificar a reação. Na maioria dos casos, o extravasamento inicia-se imediatamente após a lesão e é mantido por várias horas até que os vasos danificados sejam trombosados ou reparados.
· Aumento do transporte de líquidos e proteínas, chamada transcitose, através da célula endotelial. Esse processo, documentado em modelos experimentais, pode envolver canais intracelulares que se abrem em resposta a certos fatores, como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), que promovem extravasamento vascular. Ainda não foi esclarecida sua contribuição para a permeabilidade vascular observada na inflamação aguda em seres humanos.
· Os leucócitos que são recrutados para locais de inflamação desempenham a função-chave de eliminar os agentes ofensivos - Os leucócitos mais importantes nas reações inflamatórias típicas são aqueles capazes de fagocitose, ou seja, neutrófilos e macrófagos
· A jornada dos leucócitos do lúmen do vaso para o tecido é um processo que ocorre em múltiplas etapas, sendo mediado e controlado por moléculas de adesão e citocinas - Os leucócitos geralmente fluem rapidamente no sangue e, na inflamação, devem ser interrompidos e depois levados ao agente agressor ou ao local de danos teciduais, fora dos vasos. Esse processo pode ser dividido em fases, consistindo primeiro na adesão de leucócitos ao endotélio no local da inflamação, depois na transmigração dos leucócitos através da parede do vaso e movimento das células em direção ao agente agressor. Diferentes moléculas desempenham funções importantes em cada uma dessas etapas
PRODUÇÃO DOS EUCASANOIDES 
Ácido araquidônico, este é um ácido graxo que surge da lise de fosfolipídios de membrana através da fosfolipase A2