sangramento uterino anormal

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Caso 11- Dayanna da Silva Carvalho Faria
Objetivo 1) Sangramento uterino anormal 
A menstruação cíclica regular resulta da relação coreografa- da entre o endométrio e seus fatores de regulação. As alterações nessa relação resultam, com frequência, em sangramento anormal. As causas de sangramento podem incluir crescimento neoplásico, disfunção hormonal, trauma, infecção, coagulopatias e complicações da gravidez. Como resultado, o sangramento uterino anormal* é uma queixa ginecológica comum que afeta mulheres de todas as idades. 
O sangramento anormal pode apresentar vários padrões. De- fine-se menorragia como uma menstruação cíclica prolongada ou intensa. De forma objetiva, os valores que definem o conceito são menstruação por mais de sete dias ou com perda sanguínea superior a 80 mL (Hallberg, 1966). O sangramento intermenstrual é denominado metrorragia. Sangramento anormal (breakthrough bleeding) é um termo mais informal para a me- trorragia associada à administração de hormônios. É comum as mulheres se queixarem de ambos os padrões, a menometrorragia. Algumas mulheres apresentam redução no fluxo ou no período menstrual, a hipomenorreia. A menstruação normal ocorre a cada 28 dias 6 7 dias. Ciclos com intervalos acima de 35 dias caracterizam o estado de oligomenorreia. Concluindo, o termo sangramento de privação refere-se ao sangramento previsto decorrente da retirada súbita da progesterona. 
A avaliação de sangramento intenso em ambiente clínico tem limitações. Por exemplo, vários estudos documentaram não haver correlação entre percepção da paciente e medições objetivas da perda sanguínea (Chimbira, 1980c; Fraser, 1984). Consequentemente, métodos de avaliação objetiva estão sendo pesquisados. Hallberg e colaboradores (1966) descreveram uma técnica para extrair a hemoglobina do absorvente íntimo usando hidróxido de sódio. A hemoglobina é convertida em hematina, o que permite a aferição por espectrofotometria. Os constrangimentos dessa abordagem em ambiente clínico são óbvios. 
Outras ferramentas para estimar a perda de sangue menstrual incluem avaliação da hemoglobina e do hematócrito. Concentrações de hemoglobina abaixo de 12 g/dL estão associadas a maiores chances de identificar pacientes com menorragia. Níveis normais, no entanto, não excluem a possibilidade de menorragia, uma vez que mulheres com sangramento clinicamente significativo apresentaram valores normais. 
Outro método consiste na estimativa do número e do tipo de absorvente ou tampão usado pela paciente durante as menstruações. Warner e colaboradores (2004) encontraram correlações positivas entre menorragia objetiva, com coágulos com mais de 2,7 cm de diâmetro, e troca de absorvente com intervalos inferiores a três horas. As tentativas de padronizar esse tipo de avaliação levaram ao desenvolvimento de um quadro lustrado para a avaliação de sangramento (PBAC, de pictorial blood assessment chart). As pacientes são orientadas a registrar diariamente o número de absorventes higiênicos ou de tampões utilizados, assim como se estão leve, moderada ou totalmente saturados. A pontuação é feita da seguinte maneira: 1 ponto para cada tampão levemente manchado, 5 pontos no caso de saturação moderada e 10 pontos para completamente encharcado. Os absorventes também recebem pontuação crescente semelhante: 1, 5 e 20, respectivamente. Coágulos pequenos recebem 1 ponto, coágulos grandes, 5. A pontuação total é calculada para cada ciclo menstrual. Um total acima de 100 pontos por ciclo menstrual indica > 80 mL de perda sanguínea objetiva (Higham, 1990; Jansen, 1995; Reid, 2000). 
Comumente utilizam-se calendários menstruais para avaliação de quadros de sangramento anormal e seus padrões. Como apresentado, as pacientes são orientadas a registrar datas e qualidade do fluxo sanguíneo ao longo do mês. Esses calendários podem ser usados para auxiliar no diagnóstico e para comprovação de melhora durante o tratamento clínico. 
INCIDÊNCIA 
O sangramento uterino anormal afeta 10 a 30% das mulheres em idade reprodutiva e até 50% das mulheres na perimenopausa (Haynes, 1977; Prentice, 2000). Os fatores que mais influenciam a incidência são idade e estado reprodutivo. Por exemplo, o sangramento uterino é raro em meninas na fase pré-puberal e em mulheres pós-menopáusicas, enquanto as taxas de sangramento anormal aumentam acentuadamente nos grupos de adolescentes, de mulheres na perimenopausa e em idade reprodutiva. A familiaridade com as etiologias mais comuns de sangramento nesses grupos demográficos ajuda no diagnóstico e no tratamento. 
■ Infância 
O sangramento anterior à menarca deve ser pesquisado como achado anormal. A avaliação inicial deve se concentrar na de- terminação do local do sangramento, porque os sangramentos vaginal, retal e uretral podem ser semelhantes. Nessa faixa etária, a vagina, mais do que o útero, é a fonte de sangramento mais comum. A vulvovaginite é a causa mais frequente, mas condições dermatológicas, crescimento neoplásico ou trauma por acidente, abuso sexual ou corpo estranho também podem ser as razões. Todos serão discutidos no Capítulo 14. Além da vagina, o sangramento também pode ter origem na uretra, secundário a prolapso uretral ou infecção. 
Em geral, o sangramento uterino propriamente dito é cau- sado por aumento nos níveis de estrogênio. Puberdade precoce, ingestão exógena acidental ou neoplasias ovarianas devem ser considerados nessas crianças. Em razão dos riscos associados, o exame pélvico é necessário para identificar a fonte, vaginal ou uterina (Quint, 2001). Assim, para avaliação adequada talvez haja necessidade de exame sob anestesia com ou sem vaginoscópio (Fig. 14-6, p. 386). 
■ Adolescência 
Nessa faixa etária, o sangramento uterino anormal resulta de anovulação e defeitos na coagulação em taxas desproporcionalmente mais altas, em comparação com as mulheres adultas em idade reprodutiva (Claessens, 1981; Oral, 2002; Smith, 1998). Por outro lado, crescimentos neoplásicos, como pólipos, leiomiomas e neoplasias ovarianas, são menos frequentes. É importante notar que as possibilidades de gravidez, doenças sexualmente transmissíveis e abuso sexual não devem ser desprezadas nessa população. 
■ Idade reprodutiva 
A menorragia é um problema frequente nas mulheres em ida- de reprodutiva. Estimou-se que a mulher tenha probabilidade de 1 em 20 de consultar seu médico em razão de menorragia (Bongers, 2004). 
Passada a adolescência, o eixo hipotálamo-hipófise-ovário amadurece e o sangramento uterino anovulatório torna-se me- nos frequente. Com o aumento da atividade sexual, aumentam também as taxas de sangramento relacionado com gravidez e com doenças sexualmente transmissíveis. A incidência de leio- miomas e de pólipos endometriais também aumenta com a idade. Consequentemente, o sangramento com origem nessas lesões torna-se comum nas mulheres nessa faixa etária. 
■ Perimenopausa 
O sangramento uterino anormal é um problema clínico frequente, responsável por 70% de todas as consultas ginecológicas realizadas na peri e pós-menopausa. Da mesma maneira que na fase perimenarca, o sangramento uterino anovulatório, causado por disfunção do eixo hipotálamo-hipófise-ovário, torna-se um achado mais comum nesse grupo (Cap. 21, p. 555). Em contrapartida, reduz-se a incidência de sangramento relacionado com gravidez e com doenças sexualmente transmissíveis. Com o avanço da idade, aumentam os riscos de crescimento neoplásico benigno e maligno. Por exemplo, Seltzer e colaboradores (1990) revisaram as fichas de 500 mulheres na perimenopausa e caracterizaram alterações nos seus fluxos menstruais. Eles constataram que 18% apresentaram menorragia ou metrorragia, e em 20% dos casos a causa foi doença pré-maligna ou maligna. 
■ Menopausa 
O sangramento após a menopausa caracteristicamente é causado por doenças benignas. A maioria dos casos é causada por atrofia do endométrio ou da vagina. Os pólipos endometriais benignos também podem causar sangramento nessa população. 
Mesmo assim, neoplasias malignas, em especial carcinoma endometrial, são encontradascom maior frequência nesse grupo etário. Menos comumente, o tumor ovariano produtor de estrogênio pode causar hiperplasia endometrial com sangra- mento uterino. Da mesma forma, as neoplasias ulcerativas vulvar, vaginal ou cervical também podem ser fontes. Embora rara, uma descarga serossanguinolenta com origem em cânceres das tubas uterinas pode aparecer como sangramento uterino. 
Assim como nas mulheres na fase pré-puberal, como o sangramento com origem no reto, na vagina ou na uretra pode ter apresentação semelhante, é essencial esclarecer com precisão o local do sangramento. 
FISIOPATOLOGIA 
O endométrio é formado por duas zonas distintas, a camada funcional e a camada basal (Fig. 8-3). A camada basal encontra-se sob a camada funcional, em contato direto com o miométrio e responde menos a estímulos hormonais. A camada basal serve de reservatório para a regeneração da camada funcional após a menstruação. Por outro lado, a camada funcional reveste a cavidade uterina, sofre grande alteração durante o ciclo menstrual e, finalmente, desprende-se durante a menstruação. Histologicamente, a camada funcional apresenta endométrio superficial e plexo capilar subepitelial subjacente. Além disso, há estroma organizado e glândulas, com populações de leucócitos entremeadas. 
O sangue alcança o útero via artérias uterina e ovariana. A partir desse ponto, as artérias arqueadas são formadas e nutrem o miométrio. Por sua vez, elas se ramificam em artérias radiais, que se estendem em direção ao endométrio em ângulos retos a partir das artérias arqueadas (Fig. 8-4). Em seu percurso, essas artérias radiais alcançam a transição com o endométrio/ miométrio, onde se bifurcam dando origem às artérias basais e espiraladas. As artérias basais nutrem a camada basal do endométrio e são relativamente insensíveis às alterações hormonais (Abberton, 1999; Hickey, 2000b). As artérias espiraladas estendem-se para nutrir a camada funcional e terminam em um plexo capilar subepitelial. 
Ao final de cada ciclo menstrual o nível de progesterona cai levando à liberação de metaloproteinases líticas da matriz. Essas enzimas promovem a quebra do estroma e da arquitetura vascular da camada funcional. O descolamento da camada e o sangramento subsequentes formam a menstruação (Jabbour, 2006). Inicialmente, a agregação plaquetária e os trombos formados controlam a perda sanguínea. Além disso, as artérias endometriais remanescentes, sob a influência de mediadores, sofrem vasoconstrição e limitam o sangramento (Ferenczy, 2003; Kelly, 2002). 
SINTOMAS
Na avaliação inicial de sangramento anormal, deve-se obter um histórico completo dos ciclos menstruais. Devem ser incluídos idade da menarca, dada da última menstruação e método usado no controle da natalidade. Também devem ser determinados período de sangramento, volume de fluxo e sintomas associados. Distúrbios no ciclo regular de proliferação e descolamento endometriais levam a sangramento uterino aberrante. Clinicamente, há vários padrões de sangramento resultantes, que passam a ser descritos a seguir. 
■ Menorragia e metrorragia 
Ambos descrevem anormalidades em padrão, duração e fluxo de sangramento. Entretanto, muitos dos distúrbios ginecológicos não se apresentam com padrões de sangramento específicos. Assim, as pacientes podem se apresentar com menorragia ou metrorragia, ou ambos. Na maioria dos casos o padrão de sangramento em uma determinada paciente tem valor limitado para o diagnóstico da causa subjacente. Contudo, pode ser usado para avaliar a melhora com o tratamento. 
Sangramento pós-coito 
Em geral, o sangramento após relação sexual ocorre em mulheres com idade entre 20 e 40 anos e naquelas que são multíparas. Em até dois terços dos casos, não se identifica qualquer doença subjacente (Rosenthal, 2001; Selo-Ojeme, 2004). No entanto, se uma lesão identificável é encontrada, quase sempre é benigna (Shalini, 1998). Em uma revisão de 248 mulheres com sangramento pós-coito, Selo-Ojeme e colaboradores (2004) verificaram que 25% dos casos foram causados por eversão cervical (Cap. 29, p. 732). Outras causas identificadas foram pólipos endocervicais, cervicite e, mais raramente, pólipos endome- triais. Nos casos de cervicite, o patógeno mais frequente foi a Chlamydia trachomatis. Bax e colaboradores (2002) constataram que o risco relativo de infecção por clamídia nas mulheres com sangramento pós-coito foi 2,6 vezes mais alto do que nas mulheres sem sangramento do grupo-controle. 
Em algumas mulheres, o sangramento pós-coito pode ter origem em neoplasias cervicais ou outras do trato genital. O epitélio associado à neoplasia intraepitelial cervical (NIC) e ao câncer invasivo é fino e friável, além de descolar do colo uterino com facilidade. Nas mulheres com sangramento pós-coito, a NIC foi encontrada em 7 a 10%, o câncer invasivo em aproximadamente 5% e o câncer vaginal ou endometrial em menos de 1% (Sahu, 2007; Selo-Ojeme, 2004; Shalini, 1998). Além disso, algumas mulheres com sangramento pós-coito podem apresentar lesões patológicas identificadas no exame colposcópico que não tenham sido observadas no preventivo por esfregaço de Papanicolaou (Abu, 2006). Consequentemente, deve-se considerar a possibilidade de realizar colposcopia nas mulheres com sangramento pós-coito sem diagnóstico. 
■ Dor pélvica 
Considerando-se o papel das prostaglandinas na menorragia e na dismenorreia, parece lógico que dores em cólica acompanhem sangramento anormal (Bieglmayer, 1995; Ylikorkala, 1994). E, de fato, é frequente que haja dismenorreia concomitante a sangramento anormal causado por lesões, infecções e complicações de gravidez. 
A relação sexual dolorosa e a dor não cíclica são menos frequentes em pacientes com sangramento anormal e, em geral, sugerem causa estrutural ou infecciosa. Por exemplo, Lippman e colaboradores (2003) relataram aumento nas taxas de dispareunia e de dor pélvica não cíclica em mulheres com leiomiomas uterinos. 
DIAGNÓSTICO 
O objetivo diagnóstico em casos com sangramento uterino anormal é excluir as possibilidade de gravidez ou de câncer e identificar a doença subjacente para permitir o tratamento ideal. Dosagem sérica de b-hCG, ultrassonografia (com ou sem infusão salina), biópsia endometrial e histeroscopia são os exames realizados inicialmente (Fig. 8-5). Em muitos quadros clínicos essas ferramentas podem ser utilizadas de forma intercambiável e a escolha da modalidade é baseada em variáveis ligadas à paciente, disponibilidade de recursos e/ou treinamento do profissional de saúde. 
■ Exame físico 
Inicialmente, deve-se confirmar a localização do sangramento, o qual pode ter origem no trato reprodutivo inferior, sistema gastrintestinal ou trato urinário. A localização será dificultada caso não haja sangramento ativo. Nesses casos, o exame qua- litativo de urina e a pesquisa de sangue oculto nas fezes com teste do guáiaco podem ser úteis como auxiliares ao exame fí- sico. Durante o exame, sinais isolados ou em conjunto podem sugerir a etiologia (Tabela 8-2). 
■ Avaliação laboratorial 
Gonadotrofina coriônica humana b e testes hematológicos 
Abortamento, gravidez ectópica e mola hidatiforme podem causar hemorragia potencialmente letal. As complicações associadas à gravidez podem ser rapidamente excluídas com dosagem de gonadotrofina coriônica humana b (b-hCG) no sangue ou na urina. 
Além disso, nas mulheres com sangramento uterino anormal, o hemograma completo identifica anemia assim como indica o grau de perda sanguínea. Nas perdas crônicas, os índices eritrocitários refletirão a presença de anemia microcítica e hipocrômica com reduções de volume corpuscular médio (VCM), hemoglobina corpuscular média (HCM) e concentração de hemoglobina corpuscular média (CHCM). Além disso, nas pacientes com anemia ferropriva clássica causada por perda crônica de sangue, é possível haver elevação na contagem de plaquetas (Schafer, 2006). Naquelas em que a causa da anemia não estiver clara, a anemia for profunda ou não melhorarem com terapia oral com ferro, as dosagens específicas de ferro podemser indicadas. Na anemia ferropriva, a ferritina sérica está reduzida, assim como o ferro sérico, com elevação da capa- cidade total de ligação do ferro. 
Nas pacientes com menorragia sem outra causa evidente, deve-se considerar proceder ao rastreamento para distúrbios da coagulação, especialmente nas adolescentes com menorragia. Além disso, há indicação de rastreamento nas pacientes que apresentem outros episódios pessoais ou familiares sugestivos de disfunção da coagulação (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2009b). Esta avaliação inclui hemograma completo com contagem de plaquetas, tempo de tromboplastina parcial e tempo de protrombina e pode incluir teste para doença de von Willebrand (p. 235). 
Exame em preparação úmida e cultura do colo uterino 
Como discutido, a cervicite frequentemente causa sangramen- to inesperado (spotting) intermenstrual ou pós-coito (Lindner, 1988). Consequentemente, o exame microscópico de secreções coletadas do colo uterino e preparadas com solução salina (wet prep) é capaz de revelar a presença de camadas de neutrófilos e glóbulos vermelhos em mulheres com sangramento causado por cervicite. Por sua vez, a associação entre cervicite mucopurulenta e infecção do colo uterino por Chlamydia trachomatis e Neisseria gonorrhoeae está bem definida. O Centers for Disease Control and Prevention (2006) recomendou que sejam realizados testes para ambas quando houver cervicite mucopurulenta. A cervicite pelo vírus herpes simples (HSV) também pode causar sangramento, e po- dem ser indicadas culturas diretas (Paavonen, 1988). Finalmen- te, a tricomoníase pode causar cervicite com ectocérvice friável. 
Exame citológico 
Os cânceres do colo uterino e de endométrio podem causar sangramento anormal. É possível encontrar evidências desses tumores no exame preventivo de Papanicolaou. 
Os resultados citológicos anormais mais frequentes associados a sangramento anormal envolvem alterações de células escamosas e podem indicar cervicite, neoplasia intraepitelial ou câncer. Mais raramente são encontradas células glandulares ou endometriais atípicas. Portanto, dependendo dos resultados citológicos, estarão indicadas colposcopia, curetagem endocervical e/ou biópsia de endométrio. Os achados citológicos anormais e sua investigação serão discutidos no Capítulo 29 (p. 744). 
Biópsia de endométrio 
Indicações. Nas mulheres com sangramento anormal, a investigação histológica de endométrio é capaz de identificar infecção ou lesões neoplásicas como hiperplasia ou câncer de endométrio. 
O sangramento anormal ocorre em 80 a 90% das mulheres com câncer de endométrio. A incidência e o risco desse câncer aumentam com a idades e 75% das mulheres portadoras estão na pós-menopausa. Assim, nas pacientes na pós- menopausa, há maior necessidade de excluir a possibilidade de câncer, e a biópsia endometrial pode ser o exame escolhido. Nos 25% remanescentes de mulheres na pré-menopausa com câncer endometrial, apenas 5% têm menos de 40 anos de idade (Peterson, 1968). Em sua maioria, essas mulheres mais jovens na pré-menopausa são obesas ou apresentam anovulação crônica, ou ambos (Rose, 1996). Consequentemente, as pacientes deste último grupo que se apresentem com sangramento anormal também devem ter excluída a possibilidade de câncer endometrial. Especificamente, o American College of Obstetricians and Gynecologists (2000) recomenda avaliação endometrial em qualquer mulher com mais de 35 anos de ida- de com sangramento anormal e naquelas com menos de 35 anos com suspeita de sangramento uterino anovulatório refratário a tratamento clínico. 
Métodos de coleta. Durante vários anos, a dilatação e curetagem (D&C) foi usada para amostragem do tecido endometrial. Contudo, em razão de riscos cirúrgicos associados, custo elevado, dor pós-operatória e necessidade de anestesia operatória, métodos substitutos foram avaliados. Além disso, vários pesquisadores demonstraram taxas significativas de amostragem incompleta e patologia não revelada pela D&C (Goldstein, 1997; Grimes, 1982; Stock, 1975). 
Inicialmente foram empregadas técnicas ambulatoriais usando curetas de metal. As amostras endometriais assim obtidas demonstraram correlação positiva significativa com os resultados histológicos das amostras de histerectomia (Ferenczy, 1979; Stovall, 1989). Consequentemente, o método foi considerado adequado para coleta de amostras. Entretanto, entre as principais desvantagens do método estavam desconforto para a paciente, custos e complicações do procedimento, como perfuração uterina e infecção. 
Para reduzir essas desvantagens, vários tipos de instrumental fino, de plástico e flexível para biópsia de endométrio foram avaliados (Figs. 8-6 e 8-7). Os achados histológicos foram comparáveis aos dos tecidos obtidos por D&C, histerectomia ou cureta firme de metal (Stovall, 1991). Além disso, a técnica proporciona mais conforto à paciente. 
Antes de realizar a biópsia de endométrio, deve-se excluir a possibilidade de gravidez nas mulheres em idade fértil. Após informar a paciente e obter seu consentimento, aplica-se espéculo e o colo uterino é preparado com solução antibacteriana, como iodopovidona. Em muitos casos há necessidade de usar instrumento ou pinça para estabilizar o colo uterino e permitir a passagem da cânula de Pipelle pelo orifício cervical até a cavidade endometrial. A preensão lenta e delicada do colo uterino talvez reduza o desconforto. As pacientes frequentemente queixam-se de cólica com a inserção da cânula de Pipelle. A Pipelle é dirigida ao fundo uterino até que seja sentida resistência. Marcações existentes no dispositivo permitem medir a profundidade do útero, e esse valor deve ser registrado nas anotações do procedimento. O êmbolo da Pipelle é então retraído para criar sucção dentro do cilindro. O tubo oco é retraído várias vezes até a altura do orifício cervical interno e novamente avançado ao fundo uterino. O dispositivo deve ser girado suavemente durante o novo avanço para permitir amostragem completa de toda a superfície do endométrio. Raramente observa-se reação vagal à entrada da Pipelle. Caso ocorra, o procedimento é suspenso e a paciente recebe tratamento de suporte. 
Não obstante suas vantagens, há limitações para a amostragem endometrial com a cânula de Pipelle. Primeiro, amostras teciduais inadequadas para avaliação histológica ou impossibilidade de levar o cateter até o interior da cavidade endometrial ocorrem em até 28% das tentativas de biópsia (Smith-Bindman, 1998). Estenose cervical e leiomiomas sub-mucosos volumosos são as causas mais comuns de obstrução. Uma avaliação incompleta requer outras pesquisas com D&C, ultrassonografia transvaginal com ou sem infusão de solução salina ou histeroscopia diagnóstica (Emanuel, 1995). Segundo, a biópsia endometrial possui uma taxa de falha na detecção de câncer de 0,9%. Assim, um resultado histológico positivo é preciso para o diagnóstico de câncer, mas um resultado negativo não exclui definitivamente a possibilidade de câncer. Portanto, se a biópsia endometrial for considerada normal, mas o sangramento anormal persistir apesar do tratamento conservador, ou se a suspeita de câncer endometrial for alta, outros esforços diagnósticos serão necessários (Clark, 2002; Hatasaka, 2005). Por fim, a amostragem endometrial está associada a uma porcentagem alta de resultados falso-negativos se a patologia for focal, como nos pólipos endometriais. Em seu artigo no qual foram avaliadas 639 pacientes com diagnóstico por histeroscopia ambulatorial e biópsia de endométrio, Svirsky e colaboradores (2008) concluíram que a sensibilidade da biópsia de endométrio para o diagnóstico de pólipos endometriais e de miomas submucosos foi de apenas 8,4% e 1,4%, respectivamente. Em razão dessas limitações relacionadas com a biópsia endometrial, os pesquisadores avaliaram o uso de ultrassonografia, histeroscopia ou ambas para substituí-la ou complementá-la. 
■ Ultrassonografia 
Ultrassonografia transvaginal (UTV) 
Com o aumento da resolução, essa tecnologia atualmente éescolhida por muitos especialistas em detrimento da biópsia endometrial como modalidade de primeira linha para investigação de sangramento anormal. Como vantagem, permite a avaliação de miométrio e endométrio. Assim, se a origem do sangramento anormal for uma patologia miometrial, como o leiomioma, a ultrassonografia proporciona informações anatômicas que não são obtidas por histeroscopia ou por biópsia endometrial. Além disso, a UTV, em comparação com essas outras duas técnicas, normalmente oferece maior conforto para a paciente e detecção adequada de hiperplasia endometrial e câncer. 
Quando o endométrio é visibilizado em visão sagital, as superfícies endometriais opostas aparecem como uma linha endometrial hiperecoica abaixo do centro do corpo uterino. Nas pacientes pós-menopáusicas a espessura do endométrio foi correlacionada com risco de câncer do endométrio. Embora a espessura endometrial varie entre pacientes, os limites de normalidade foram estabelecidos. Granberg e colaboradores (1991) constataram espessura de 3,4 mais ou menos 1,2 mm em mulheres na pós-menopausa com endométrio atrófico, 9,7 mais ou menos 2,5 mm naquelas com hiperplasia endometrial e 18,2 mais ou menos 6,2 mm nas mulheres com câncer endometrial. Sub- sequentemente, várias pesquisas concentraram-se de forma semelhante na espessura endometrial e sua relação com o risco de hiperplasia e de câncer nas mulheres pós-menopáusicas. Relataram-se sensibilidades de 95 a 97% para exclusão de câncer de endométrio com medidas < ou igual 4 mm. Essa orientação pode ser empregada em pacientes com ou sem terapia de reposição hormonal. As mulheres com espessura endometrial > 4 mm normalmente necessitam de avaliação adicional por ultrassonografia com infusão salina (UIS), histeroscopia ou biópsia endometrial.
De forma semelhante, pesquisadores tentaram criar diretrizes para espessura endometrial para as mulheres antes da menopausa. Merz e colaboradores (1996) verificaram que a espessura endometrial normal nas mulheres na fase pré-menopausa não excedeu 4 mm no dia 4 do ciclo menstrual, nem ultrapassou 8 mm no dia 8. Entretanto, a espessura do endométrio pode variar consideravelmente entre as mulheres pré-menopáusicas, e os limites sugeridos com base em evidências variam desde 4 mm a 16 mm. Assim, não foram estabelecidos valores consensuais para espessura do endométrio para esse grupo de pacientes. Em nossa instituição, não há recomendação de investigação adicional para um endométrio de aparência normal medindo 10 mm em paciente pré-menopáusica com sangramento uterino se não houver qualquer outro fator de risco a determinar exames complementares. Dos fatores de risco para carcinoma de endométrio estão sangramento uterino anormal prolongado, anovulação crônica, diabetes melito, obesidade, hipertensão arterial e uso de tamoxifeno.
Além da espessura endometrial, outros aspectos são considerados, uma vez que alterações na textura podem indicar patologia. Por exemplo, áreas císticas pontuais dentro do endométrio podem indicar pólipo. Por outro lado, massas hipoecoicas que distorcem o endométrio e originam-se na camada interior do miométrio, na maioria das vezes, são miomas submucosos. Embora não haja achados ultrassonográficos específicos que sejam característicos de câncer endometrial, alguns foram relacionados com maior frequência de câncer. Por exemplo, áreas hipo e hiperecoicas mescladas dentro do endométrio podem indicar malignidade. Coleções líquidas na cavidade endometrial e junção endométrio-miométrio irregular são sinais que também foram implicados. Consequentemente, na presença desses achados, mesmo nos casos com linha endometrial de espessura normal em pacientes pós-menopáusicas, deve-se considerar biópsia endometrial ou histeroscopia com biópsia para excluir a possibilidade de câncer.
Embora o uso desses critérios tenha reduzido com segurança a necessidade de biópsia endometrial para muitas pacientes, alguns autores consideram que as taxas de resultados falso-negativos são altas demais com essa estratégia para avaliação de mulheres após a menopausa. Esses autores defendem histeroscopia com biópsia direta ou D&C para avaliar o sangramento pós-menopausa. Em outras populações de pacientes, a diretriz usando o limite de 4 mm também pode ser inadequada. Por exemplo, van Doorn e colaboradores (2004) relataram redução na precisão diagnóstica em mulheres obesas ou diabéticas e recomendam que seja considerada a possibilidade de biópsia endometrial. 
Uma limitação importante da UTV é a taxa alta de resul- tados falso-negativos no diagnóstico de patologia intrauterina focal. Esses resultados, em parte, são oriundos da incapacidade física da UTV de avaliar com clareza o endométrio quando existe patologia uterina concorrente, como leiomiomas ou pólipos. Nesses casos a ultrassonografia com infusão salina ou a histeroscopia podem ser mais informativas. 
Ultrassonografia com infusão salina (UIS) 
Esse procedimento ultrassonográfico efetivo e minimamente invasivo pode ser usado para avaliar visualmente o miométrio, o endométrio e a cavidade endometrial. Para realizar a UIS, um pequeno cateter é inserido no orifício cervical até a cavidade endometrial. Por esse cateter, infunde-se solução salina estéril e o útero é distendido. A ultrassonografia é, então, realizada usando a técnica transvaginal tradicional. A UIS está contraindicada em pacientes grávidas ou que possam estar grávidas, com infecção pélvica ou dor pélvica sem explicação. 
Esse método, também denominado histerossonografia, permite a visualização das massas comuns associadas a sangramen- to uterino anormal, como pólipos, leiomiomas submucosos e coágulos sanguíneos intracavitários. Essas massas frequentemente criam distorções não registradas ou espessamento do revestimento endometrial na UTV. A UIS normalmente permite a detecção das massas intracavitárias, bem como a diferenciação de lesões endometriais, submucosas ou intramurais. Além disso, Moschos e colaboradores (2009) descreveram um método de biópsia endometrial com cânula de Pipelle assistida por ultrassonografia durante UIS (Fig. 2-15, p. 41). Embora ainda não seja amplamente utilizada, essa técnica permite coletar amostras diretamente da patologia endometrial e se mostrou superior à biópsia endometrial cega para diagnóstico de sangramento anormal em pacientes peri e pós-menopáusicas. 
A UIS também foi comparada com histeroscopia na detecção de lesões focais cavitárias uterinas. De Kroon e colaboradores (2003) realizaram uma metanálise de 24 artigos e verificaram que a UIS iguala-se à histeroscopia em precisão diagnóstica. É importante observar que nem a histeroscopia nem a UIS podem, na realidade, discriminar entre lesões focais benignas e malignas. Por isso, considerando-se o potencial maligno de muitas lesões focais, recomenda-se excisão ou biópsia da maioria das lesões estruturais, quando identificadas, nas mulheres com fatores de risco. Para tanto, a histeroscopia cirúrgica é tradicionalmente usada. 
A UIS de fato tem desvantagens. Primeiro, sua dependência da fase do ciclo, devendo ser realizada na fase proliferativa do ciclo para reduzir os resultados falso-negativos e falso-positivos. Por exemplo, lesões focais podem estar ocultas em um endométrio secretor espesso. Além disso, a quantidade de tecido endometrial potencialmente formada durante a fase secretora normal pode ser confundida com um pequeno pólipo ou com hiperplasia focal (Goldstein, 2004). Além disso, a UIS geralmente causa mais desconforto para a paciente do que a UTV, e cerca de 5% dos exames não podem ser concluídos em razão de estenose do colo uterino ou de desconforto da paciente. Conforme esperado, a estenose é mais prevalente nas mulheres na pós-menopausa. Essa taxa de exames incompletos é semelhante àquela da histeroscopia diagnóstica. Embora precisa na identificação de lesões focais, a UIS tal- vez agregue valor à UTV na avaliação de lesões difusas, como hiperplasia e câncer. Assim, nas mulheres pós-menopáusicas com sangramento anormal e nas quais a exclusãode câncer é mais relevante do que a avaliação de lesões focais intracavitárias, o uso isolado de UIS como ferramenta inicial de diagnóstico não apresenta vantagens sobre a UTV. 
Ultrassonografia transvaginal com Doppler colorido (UTV-DC) 
Essa técnica foi avaliada para identificação e diferenciação de patologia endometrial no contexto de sangramento uterino (Alcazar, 2003, 2004; Jakab, 2005). Em um estudo, Fleischer e colaboradores (2003) usaram UTV-DC para distinguir entre leiomiomas submucosos e pólipos endometriais. Os autores relataram que os pólipos endometriais geralmente apresentaram apenas um vaso arterial nutridor. Por outro lado, os leiomiomas submucosos geralmente receberam fluxo sanguíneo de vários vasos oriundos do interior do miométrio. A ultrassonografia tridimensional e a UIS 3-D foram avaliadas, mas sua contribuição para a investigação de casos com sangramento uterino anormal ainda não foi definida. 
■ Histeroscopia 
Este procedimento requer a inserção de endoscópio óptico, geralmente com 3 a 5 mm de diâmetro, na cavidade endometrial e será explicado em detalhes na Seção 42-13, p. 1.157). A cavidade uterina é então distendida com um meio salino ou outro para visualização. Além da inspeção, é possível proceder à biópsia do endométrio, que permite o diagnóstico histológico da área anormal visível e que foi demonstrado ser um meio seguro e preciso de identificar a patologia. De fato, em muitos estudos realizados com o objetivo de avaliar a precisão de UTV ou de UIS no diagnóstico de patologia uterina intracavitária, a histeroscopia foi utilizada como o padrão-ouro para comparação. 
A principal vantagem da histeroscopia é detectar lesões intracavitárias, como leiomiomas e pólipos, que podem passar despercebidas na UTV ou na biópsia de endométrio (Tahir, 1999). Alguns autores defendem a histeroscopia como a ferramenta primária de diagnóstico em casos de sangramento uterino anormal. Embora precisa na identificação de câncer endometrial, a histeroscopia é menos acurada na identificação de hiperplasia endometrial. Assim, alguns pesquisadores recomendam biópsia ou a curetagem endometrial em conjunto com a histeroscopia.
Há outras limitações da histeroscopia. Algumas vezes a estenose do colo uterino impede a introdução bem-sucedida do endoscópio, e sangramento intenso pode limitar a adequa- bilidade do exame (Beukenholdo, 2003). A histeroscopia tem custo mais elevado e é tecnicamente mais difícil do que a UTV ou a UIS. Embora a histeroscopia realizada em consultório possa ser dolorosa, o uso do mini-histeroscópio de 3,5 mm, em vez do endoscópio convencional de 5 mm, reduz significativamente o desconforto da paciente (Cicinelli, 2003). Há relatos de infecção e de perfuração uterina associadas à histeroscopia, mas felizmente suas incidências são baixas.
Há preocupação com a possibilidade de haver implantação de células malignas no peritônio durante a histeroscopia em algumas mulheres subsequentemente diagnosticadas com câncer endometrial (Bradley, 2004; Zerbe, 2000). Assim, recomenda-se cautela com a histeroscopia em mulheres com alto risco de câncer endometrial (Oehler, 2003). Embora possa haver risco de contaminação peritoneal por células cancerosas na histeroscopia, o prognóstico global das pacientes não parece pior quando isso ocorre. 
■ Resumo dos procedimentos diagnósticos 
Não existe uma sequência clara para uso de biópsia endometrial, UTV, UIS e histeroscopia na avaliação de sangramento uterino anormal. Nenhuma dessas técnicas distingue todas as lesões anatômicas com alta sensibilidade e especificidade. Sendo assim, a UTV é, por várias razões, a primeira etapa lógica. É bem tolerada, custo-efetiva e requer relativamente pouca habilidade técnica. Além disso, apresenta a vantagem da determinação confiável se a lesão é difusa ou focal e se está localizada em endométrio ou miométrio. Uma vez identificadas lesões anatômicas, a etapa seguinte na avaliação é sua individualização. Se houver suspeita de hiperplasia ou de câncer endometrial, a biópsia endometrial pode oferecer vantagens. Alternativamente, possíveis lesões focais podem ser mais bem investigadas com histeroscopia ou com UIS. Em última análise, o objetivo da investigação diagnóstica é identificar e tratar a patologia e especificamente excluir a possibilidade de carcinoma do endométrio. Assim, a seleção dos testes apropriados depende de sua acurácia na caracterização das lesões anatômicas mais prováveis. 
Objetivo 2) Reposição hormonal 
A Reposição Hormonal é uma terapia realizada com estrógenos que representa um grupo de substâncias derivadas da aromatização de andrógenos precursores, progestógenos que em certo número advém da progesterona sinteticamente alterada e associações, que vem sendo usada no controle de manifestações vasomotoras e urogenitais decorrentes do decréscimo de produção de esteroides, tendo em base seus princípios, a mesma também auxilia no rejuvenescimento da pele, na manutenção da libido, melhora da qualidade de vida e atua como adjuvante no controle da depressão associada à menopausa 
HORMONIOTERAPIA, O TRATAMENTO E SUAS ESPECIFICIDADES 
Segundo as diretrizes da Federação Brasileira das Sociedades de Ginecologia e Obstetrícia (2008), a hormonioterapia deve ser indicada para o tratamento da sintomatologia da menopausa mediante o diagnóstico clínico do climatério. Desta forma, a avaliação clínica no período da pós-menopausa deve ser levado em consideração amenorreia há mais de um ano, acompanhada por sintomas neurológicos ou vaginais, podendo também ser avaliado amenorreia assintomática, ou em casos de administração de 10 mg de medroxiprogesterona em um período de 5 a 10 dias de forma a não apresentar suspenção do sangramento. Pode ser sugerida a terapia de reposição hormonal também mediante a avaliação na pré-menopausa em mulheres com idade superior a 40 anos apresentado sangramento irregular, acompanhado ou não de sintomas. A terapia de reposição hormonal baseia-se na administração de estrógenos e progesterona que decaem com a chegada da menopausa. A administração local creme, anéis ou comprimidos contendo estrogênio para terapêutica na pós-menopausa está vinculado ao funcionamento sexual por meio da vascularização da vagina e dispareunia sem outras finalidades a nível sistêmico.
Segundo Athayde (2012), para a escolha das vias de administração e forma farmacêuticas incorporadas na terapia, deve ser analisado com cautela tanto pelo médico prescritor e possível usuário para que assim haja uma boa adesão ao tratamento, deve-se ressaltar que em caso de problemas relacionados diretamente com as glândulas endócrinas os hormônios usados devem ser exatamente iguais aos endógenos produzidos pelo o organismo. O uso isolado de estrogênio só deve ser sugerido em mulheres que tenham realizado histerectomia. Para que ocorra a produção do endométrio deve ser indicada progesterona ou suas derivações, por fim, a escolha para administração por via oral é indicada especialmente na presença de colesterol alto, e tratamento de sintomas sistêmicos. 
Convencionalmente a terapia hormonal está baseada na utilização de medicamentos sintéticos tendo estrógenos como base da formulação, grande parte destes medicamentos são compostos por fármacos como estradiol e estroma que são originários dos ovários, tem-se também o estriol oriundo do metabolismo do estradiol e estroma, para administração oral estes medicamentos estão disponíveis em comprimidos, adesivos, percutâneos e creme vaginal como citado anteriormente, a forma administrada oralmente é biotransformada pelo fígado e a transdérmica e percutânea não sofrem metabolismo hepático. 
A terapia hormonal (TH) é contraindicado em pacientes acometidas por cancros hormonodependentes, trombopatias em geral doenças cardiovasculares e hepáticas, a depender das características clínicas apresentadas pela paciente certos cuidados devem ser tomados tornado a terapia contraindicada. Por conta disso, é de grande valia destacar a necessidade de investigação de histórico de tromboembolismo, mastopatiafuncional, fatores relacionados à obesidade, períodos pós-cirúrgicos, exclusão de hábitos como o tabagismo, miomas e cistos de ovários. 
Aplicabilidade da terapia de reposição hormonal
Na contemporaneidade inúmeros são os benefícios atrelados para a terapia hormonal (TH), Entre outros, a terapia é indicada para redução dos sintomas vasomotores, e segundo pesquisas publicadas pela Cochrane Library75% das mulheres envolvidas na pesquisa mostrou redução das ondas de calor. Reafirmando os resultados da Revisão do Clinical que estudou por meio de ensaios randomizados envolvendo mulheres em uso de estrógenos, em comparação com placebo mostrou-se resultados significativos quando relacionado aos sintomas vasomotores, outro ponto evidenciado pelo estudo é que a terapia combinada entre estrogênio e progesterona não mostrou-se tão eficaz quanto ao uso isolado apenas de estrogênio. 
Outra indicação já comprovada e o uso hormonal para o tratamento de ressecamento das mucosas vaginais e dispareunia na menopausa. Em seis ensaios clínicos randomizados foi demostrado a aplicabilidade eficácia da hormonioterapia para lubrificação vaginal independentemente da via de escolha para a administração do hormônio, ressalva-se que o uso tópico vaginal de estrogênio mostra-se com menor prevalência de efeitos colaterais.
A terapia hormonal torna-se cada vez benéfica na prevenção de osteoporose, influenciando desta forma o uso de estrógenos no tratamento da mesma em pacientes menopáusicas (SBRH, 2001). Como o estrogênio esta evolvido diretamente com o processo de mineralização óssea o efeito dos estrógenos associados ou não com a progesterona tem se demonstrado eficaz e a redução destes hormônios interferem diretamente na densidade mineral óssea, porém não é recomendado a TH em doses usuais padrões em mulheres após 60 anos com a finalidade de prevenção de fraturas. 
No hipocampo, cortéx, amígdala e locusceruleus há presença de receptores para estrógenos, com base nessa perspectiva, estudos experimentas mostraram o estimulo das sinapses e o crescimento neural causado pelo estrogênio, outros fatores influenciados pelo estrogênio são os níveis de neurotransmissores, redução da beta amiloide, elevação do fluxo sanguíneo e regula enzimas específicas do cérebro, podendo desta forma útil para o tratamento de Alzheimer. Todavia as relações evidenciadas até então, ainda se mostram pouco consistentes em relação a prevenção e tratamento do Alzheimer. 
Estudos atuais vêm mostrando a ineficácia da terapia com estrogênio com a finalidade de melhora da libido, resposta ao orgasmo e excitação. Durante o ato sexual a aplicação de estrógenos locais, isso com base em nível de evidência: A melhora a lubrificação, elevação do fluxo sanguíneo na região vaginal e dispareunia, como já discutido anteriormente. Estudos realizados pela Women’s Health Initiative(WHI) mostrou ineficiência da TH usada como única forma de tratamento melhora da persistência sexual (nível de evidência: A), entretanto quando a terapia hormonal composto por tibolona ou com estrogênio administrado concomitantemente com 1,25 ou 2,5mg/dia de metiltestosterona sistêmicos tem mostrado eficaz para tratamento de distúrbios sexuais no período da menopausa.
A redução dos riscos de câncer de cólon são ligados a reposição de estrogênio, porém o mecanismo de ação detelhado ainda encontra-se desconhecido, o que está sendo visto é a queda de ácidos biliares que favorecem o desenvolvimento de células malignas na região do cólon por ação estrógena, outro fator de relevância é a hipótese sobre a ação antiproliferativa no ciclo proteico de células colônicas realizado pela progesterona. A terapia hormonal usando estrogênio e progesterona, com base nos estudos da WHI e HERS, vem se demonstrando eficiente na queda nos riscos de desenvolvimento do diabetes melito tipo I e redução de gordura nas regiões periféricas e abdominal.
Por tanta, em virtude dos vários sintomas relacionados com a menopausa a qualidade de vida torna-se comprometida para a mulher nesse período, a TH torna-se uma foram de melhora na qualidade de vida das usuárias vista a diminuição de sintomas como problemas vasomotores, insônia e melhora da função sexual.
Segundo as conclusões plenárias da Associação Brasileira de Climatério (SOBRAC), na publicação do Consenso Brasileiro de Terapêutica Hormonal da Menopausa, (2014, p. 19), decide-se que: O tratamento dos sintomas vasomotores intensos e moderados permanece como a indicação primaria da TH. Essa terapia e o tratamento mais efetivo para os sintomas vasomotores na peri e pos-menopausa, sendo especialmente indicada a mulheres sintomáticas abaixo dos 60 anos e com menos de dez anos de menopausa (nível de evidencia: A). Terapia estrogênica é efetiva para tratar sintomas isolados da atrofia vaginal e dispareunia, sendo a via vaginal preferível (nível de evidencia: A). TH é efetiva e apropriada para prevenir fraturas osteoporoticas em mulheres na pos-menopausa (nível de evidencia: A). A dose e a duração da TH para tratamento dos sintomas devem ser individualizadas. 
Riscos associados à terapia de reposição hormonal 
Estudos realizados pela The Nurses’HealthStudy sugeriu que estrogenoterapia fosse eficaz na prevenção de doenças cardiovasculares primárias, tais estudos pontuou a redução de 31% na incidência de doenças cardíacas, com o ajuste da dosagem por idade das participantes (GRODSTEIN, 1996). Em contra partida, segundo publicações da WHI (2001) com base em seus estudos randomizados, a prevenção de doenças cardíacas por meio da TH mostrou-se ineficiente culminando no desenvolvimento de infarto do miocárdio na forma não fatal e morte cardiovascular, as publicações complementam mostrando a prevalência do desenvolvimento de doenças coronarianas em 29% mais em usuárias da terapia de reposição hormonal. 
Ensaios clínicos randomizados publicados no ano de 2003 que tiveram a finalidade de investigar os efeitos da terapia hormonal na prevenção da memória com 4.532 mulheres em pós-menopausa com idade superior a 65 anos sem sintomas de demência num período de seis anos, mostrou que ao final do período, 61 mulheres apresentaram diagnóstico de provável demência 40 no grupo das usuárias da TH e 21 no grupo placebo.
Outro risco apresentada pela terapia de reposição hormonal está associada ao desenvolvimento do câncer de endométrio, especialmente pelo uso isolado de estrogênio, dose e duração do tratamento, doma-se destaque um estudo realizado num período de três anos com usuárias de estrogênio isolado, dentre as participantes um terço apresentou hiperplasia endometrial adenomatosa ou atípica.
Desde os primórdios dos estudos relacionados com o uso de estrogênio como base da terapia hormonal, foi-se observado a elevação do risco do câncer de mama, de forma que estudos envolvendo mulheres menopausadas por fatores fisiológicos normais ou cirúrgicos e tratadas com estrogênio não foi detectado nenhuma relação com o desenvolvimento do câncer antes dos cinco anos de exposição ao tratamento hormonal, porém esses mesmos estudos mostrou o aumento de 30% em usuárias com mais de 30 anos submetidas à terapia.
Eventos tromboembólicos são elencados na lista de riscos da hormonioterapia especialmente quando associados com outros fatores como obesidade e idade superior a 60 anos. Outros fatores que são relatados com o aumento de risco de tromboembolismo são via de administração da terapia, a dosagem da associação de progesterona e estrogênio. Outro fato que aumenta os riscos deste evento é a terapia combinada de estrógenos e progestógenos quando comparada como a monoterapia com estrogênio.