roteiro inflamação crônica

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PATOLOGIA STEFANNIE NOVAES 
Roteiro: inflamação crônica 
Aluna: Stefannie Novaes 
Introdução: 
É a inflamação de duração prolongada (semanas a meses ou anos) na qual inflamação 
ativa, destruição tecidual e reparação por fibrose ocorrem simultaneamente. Ao contrário 
da inflamação aguda, que é caracterizada pelas alterações vasculares, edema e infiltrado 
predominantemente neutrofílico, a inflamação crônica caracteriza-se por um conjunto de 
alterações. 
 Infiltração de células mononucleares, incluindo macrófagos, linfócitos e plasmócitos. 
 Destruição tecidual, francamente induzida pelos produtos das células inflamatórias. 
 Reparo, envolvendo proliferação de novos vasos (angiogênese) e fibrose. 
A inflamação aguda pode progredir para inflamação crônica. Essa transição ocorre 
quando a resposta aguda não pode ser resolvida ou devido à persistência do agente lesivo 
ou por causa da interferência com o processo normal de cura. 
A inflamação crônica origina-se nos seguintes contextos: 
 Infecções persistentes por microrganismos difíceis de erradicar 
 Doenças inflamatórias imunomediadas (distúrbios de hipersensibilidade) 
 Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos 
Células e mediadores da inflamação crônica: 
A combinação de inflamação prolongada e repetida, destruição e fibrose tecidual que 
caracterizam a inflamação crônica envolve interações complexas entre as várias 
populações celulares e seus mediadores secretados. 
Macrófagos: 
São as células dominantes da inflamação crônica, são células teciduais derivadas dos 
monócitos do sangue circulante, após sua emigração da corrente sanguínea. 
Os macrófagos estão difusamente dispersos em muitos tecidos conjuntivos e são 
encontrados também em órgãos como o fígado (onde são chamados de células de Kupffer), 
baço e linfonodos (chamados histiócitos sinusais), sistema nervoso central (células 
microgliais) e pulmões (macrófagos alveolares). 
Em conjunto, essas células constituem o sistema de fagócitos mononucleares, conhecido 
também pelo antigo nome de sistema reticuloendotelial. 
Em todos os tecidos, os macrófagos atuam como filtros para materiais particulados, 
micróbios e células senescentes, bem como células efetoras que eliminam micróbios nas 
respostas imune humoral e celular. 
Os monócitos se originam de precursores na medula óssea e circulam no sangue por cerca 
de um dia. Sob a influência das moléculas de adesão e das quimiocinas, eles começam a 
migrar para o local da lesão dentro de 24-48 horas após o início da inflamação aguda. o 
início da inflamação aguda, como descrito previamente. Quando os monócitos alcançam o 
tecido extravascular, sofrem transformação em macrófagos maiores, de meia-vida mais 
longa e capacidade maior para fagocitose do que os monócitos sanguíneos. 
Vias de ativação dos macrófagos: 
 
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 Clássica: s é induzida por produtos microbianos e por substâncias estranhas. Os 
macrófagos classicamente ativados produzem enzimas lisossômicas, NO e ERO, 
todas aumentando sua habilidade em destruir organismos fagocitados e secretando 
citocinas que estimulam a inflamação. 
 Alternativa: é induzida por citocinas diferentes do IFN-, como IL-4 e IL-13, produzidas 
pelos linfócitos T e outras células, incluindo mastócitos e eosinófilos. Os macrófagos 
alternativamente ativados não são ativamente microbicidas; ao contrário, seu 
principal papel é no reparo tecidual. Eles secretam fatores de crescimento que 
promovem a angiogênese, ativam fibroblastos e estimulam a síntese de colágeno. 
Função dos macrófagos na defesa do hospedeiro: 
 ingerem e eliminam micróbios e tecidos mortos 
 iniciam o processo de reparo tecidual e estão envolvidos na formação de cicatriz e 
reparo tecidual. 
 secretam mediadores da inflamação 
 expõem antígenos aos linfócitos T e respondem aos sinais das células T, o que 
estabelece um feedback essencial 
Depois que o estímulo inicial é eliminado e a reação inflamatória cessa, os macrófagos 
morrem ou tomam o caminho dos linfáticos. Entretanto, em áreas de inflamação crônica, 
persiste o acúmulo de macrófagos devido ao recrutamento contínuo a partir da circulação 
sanguínea e proliferação local. 
Linfócitos: 
Os linfócitos são mobilizados sob a manifestação de qualquer estímulo imune específico 
(p. ex., infecções), bem como na inflamação não mediada imunologicamente (p. ex., devido a 
necrose isquêmica ou trauma) e são os principais orientadores da inflamação em muitas 
doenças autoimunes e inflamatórias crônicas. A ativação de linfócitos B e T é parte da 
resposta imune adaptativa em infecções e doenças imunológicas. 
Por causa da secreção de citocinas, os linfócitos T CD4+ promovem a inflamação e 
influenciam a natureza da reação inflamatória. 
Existem três subgrupos de células T auxiliadoras CD4+ que secretam grupos diferentes de 
citocinas e suscitam diferentes tipos de inflamação: 
 As células TH1 produzem a citocina IFN-g que ativa macrófagos na via clássica. 
 As células TH2 secretam IL-4, IL-5 e IL-13, que recrutam e ativam eosinófilos e são 
responsáveis pela via alternativa de ativação de macrófagos. 
 As células TH17 secretam IL-17 e outras citocinas que induzem a secreção de 
quimiocinas responsáveis pelo recrutamento de neutrófilos e monócitos para a 
reação. 
Os macrófagos apresentam os antígenos às células T, expressam moléculas de membrana 
(chamadas coestimuladoras) e produzem citocinas (IL-12 e outras) que estimulam as 
respostas da célula T. Os linfócitos T ativados, por sua vez, produzem citocinas, descritas 
anteriormente, que recrutam e ativam macrófagos e depois promovem mais apresentação 
do antígeno e mais secreção de citocinas. O resultado é um ciclo de reações celulares que 
abastece e mantém a inflamação crônica. 
Outras células: 
Os eosinófilos são encontrados caracteristicamente nos locais inflamatórios. Os grânulos 
de eosinófilos contêm a proteína básica principal, uma proteína catiônica altamente 
carregada que é tóxica para parasitas, mas também causa necrose epitelial. 
Os mastócitos são células sentinelas amplamente distribuídas nos tecidos conjuntivos por 
todo o corpo, que podem participar das respostas inflamatórias agudas e crônicas. Em 
 
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indivíduos atópicos (indivíduos propensos a reações alérgicas), os mastócitos estão 
“armados” com o anticorpo IgE específico para certos antígenos ambientais. 
Subsequentemente, quando esses antígenos são encontrados, os mastócitos revestidos 
pela IgE são induzidos a liberar histamina e metabólitos do AA que suscitam as alterações 
vasculares iniciais da inflamação aguda. Os mastócitos armados com IgE são figuras 
centrais nas reações alérgicas, incluindo o choque anafilático. Os mastócitos produzem 
também citocinas, como TNF e quimiocinas, e podem exercer um papel benéfico em 
algumas infecções. 
Embora a presença de neutrófilos seja a marca clássica da inflamação aguda, muitas 
formas de inflamação crônica podem continuar a mostrar extensos infiltrados neutrofílicos, 
como resultado da persistência das bactérias e células necróticas ou dos mediadores 
produzidos pelos macrófagos. Tais lesões inflamatórias, algumas vezes, são chamadas de 
“aguda em crônica”. 
Inflamação Granulomatosa: 
A inflamação granulomatosa é um padrão distintivo de inflamação crônica, caracterizada 
por agregados de macrófagos ativados com linfócitos esparsos. 
Os granulomas são encontrados em certos estados patológicos específicos; 
consequentemente, o reconhecimento do padrão granulomatoso é importante devido ao 
número limitado de condições (algumas ameaçadoras à vida) que o causam. 
Os granulomas podem se formar de três modos: 
 Nas respostas persistentes de células T a certos microrganismos, nos quais as 
citocinas derivadas de célula T são responsáveis pela ativação crônica do 
macrófago. Ex: tuberculose 
 Os granulomas podem também se desenvolver em algumas doenças inflamatórias 
imunomediadas, principalmente na doença de Crohn.Os granulomas também são vistos em uma doença de etiologia desconhecida 
chamada sarcoidose, e podem se desenvolver em resposta a corpos estranhos 
relativamente inertes (p. ex., sutura ou farpa), formando os conhecidos granulomas 
de corpos estranhos. 
Efetivamente, a formação de um granuloma “encerra” o agente ofensor e, portanto, é um 
mecanismo útil de defesa. Entretanto, a formação do granuloma nem sempre leva à 
eliminação do agente causal, o qual frequentemente é resistente a destruição ou 
degradação e, em algumas doenças, como a tuberculose, a inflamação granulomatosa, com 
fibrose subsequente, pode ser a principal causa da disfunção do órgão. 
 
 
 
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Reparo tecidual: 
A habilidade em reparar a lesão causada por lesões tóxicas e inflamação é crítica para a 
sobrevivência de um organismo. 
A resposta inflamatória a micróbios e tecidos lesados não serve apenas para eliminar esses 
perigos, mas também inicia o processo de reparo. O reparo, muitas vezes chamado de cura, 
se refere à restauração da arquitetura e função do tecido após a lesão. Ocorre por dois 
tipos de reações: regeneração do tecido lesado e formação de cicatriz pela deposição de 
tecido conjuntivo. 
Regeneração: Alguns tecidos são capazes de substituir células lesadas e retornar ao estado 
normal; esse processo é chamado de regeneração. A regeneração ocorre por proliferação 
de células residuais (não lesadas) que retêm a capacidade de divisão e por substituição de 
células-tronco teciduais. Constitui a resposta típica a lesão em epitélios que se dividem 
rapidamente, como na pele e nos intestinos e em alguns órgãos, principalmente no fígado. 
Formação de cicatriz: Se os tecidos lesados são incapazes de regeneração ou se as 
estruturas de suporte do tecido são gravemente lesadas, o reparo ocorre por deposição de 
tecido conjuntivo (fibrose), um processo que resulta em formação de cicatriz. Embora a 
cicatriz fibrosa não possa realizar a função das células perdidas do parênquima, ela 
fornece estabilidade estrutural suficiente para tornar o tecido lesado hábil nas suas 
funções. 
Regeneração celular e tecidual: 
A regeneração de célula e tecidos lesados envolve a proliferação celular, que é orientada 
por fatores de crescimento e criticamente dependente da integridade da matriz 
extracelular. 
Controle da Proliferação Celular: 
Vários tipos celulares proliferam durante o reparo do tecido. Eles incluem as células 
restantes do tecido lesado (que tentam restaurar a estrutura normal), as células endoteliais 
(para criar novos vasos que fornecem nutrientes necessários ao processo de reparo) e 
fibroblastos (fonte de tecido fibroso que forma a cicatriz para preencher os defeitos que 
não podem ser corrigidos por regeneração). 
A proliferação desses tipos celulares é guiada por proteínas chamadas fatores de 
crescimento. Os processos-chave na proliferação celular são a replicação do DNA e a 
mitose. A sequência de eventos que controlam esses processos é conhecida como ciclo 
celular. 
Capacidades Proliferativas dos Tecidos: 
A habilidade dos tecidos em se autorreparar é criticamente influenciada por sua 
capacidade proliferativa intrínseca. Com base nesse critério, os tecidos são divididos em 
três grupos: 
 Tecidos lábeis (dividem-se continuamente): As células desses tecidos são 
continuamente perdidas e substituídas pela maturação de células-tronco e por 
proliferação das células maduras. Se regeneram rapidamente após a lesão. 
 Tecidos estáveis. As células desses tecidos são quiescentes e, em seu estado normal, 
possuem baixa atividade replicativa. Entretanto, essas células são capazes de 
proliferar em resposta a lesão ou perda de massa tecidual. 
 Tecidos permanentes. As células desses tecidos são consideradas terminalmente 
diferenciadas e não proliferativas na vida pós-natal. 
Resumo: Proliferação Celular, Ciclo Celular e Células-tronco 
 
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 A regeneração de tecidos é orientada pela proliferação de células não lesadas 
(residuais) e substituição a partir de células-tronco. 
 A proliferação celular ocorre quando células quiescentes entram no ciclo celular. O 
ciclo celular é estreitamente regulado por ativadores e inibidores, e contém pontos 
de controle intrínsecos que evitam a replicação de células anormais. 
 Os tecidos são divididos em lábeis, estáveis e permanentes, de acordo com a 
capacidade proliferativa de suas células. 
 Os tecidos que se dividem continuamente (lábeis) contêm células maduras capazes 
de se dividir e células-tronco que se diferenciam para substituir as células perdidas. 
 As células-tronco de embriões (células ES) são pluripotentes; os tecidos adultos, 
particularmente a medula óssea, contêm células-tronco adultas capazes de 
regenerar múltiplas linhagens celulares. 
 As células-tronco pluripotentes induzidas (células iPS) são obtidas através da 
introdução de genes característicos de células ES em células maduras. As células iPS 
adquirem muitas características de células-tronco. 
Fatores de Crescimento: 
A maioria dos fatores de crescimento são proteínas que estimulam a sobrevivência e a 
proliferação de várias células e podem promover migração, diferenciação e outras 
respostas celulares. 
Os fatores de crescimento induzem a proliferação celular através da ligação a receptores 
específicos e influenciam a expressão de genes cujos produtos possuem várias funções: 
eles promovem a entrada das células no ciclo celular; atenuam bloqueios na progressão do 
ciclo celular (promovendo, assim, a replicação), impedem a apoptose e aumentam a síntese 
de proteínas celulares, na preparação para a mitose. A principal atividade dos fatores de 
crescimento é estimular a função dos genes de controle do crescimento, muitos dos quais 
são chamados de proto-oncogenes porque suas mutações levam a proliferação celular 
descontrolada, característica do câncer. 
Papel da regeneração no reparo tecidual: 
A regeneração tecidual requer MEC intacta e, se houver lesão à MEC, o reparo é feito 
apenas por formação de cicatriz. 
Extensa regeneração ou hiperplasia compensatória pode ocorrer apenas se a trama de 
tecido conjuntivo residual estiver estruturalmente intacta. Ao contrário, se todo o tecido é 
lesado por infecção ou inflamação, a regeneração é incompleta e feita por cicatrização. 
Formação da cicatriz: 
Como discutido inicialmente, se a lesão do tecido é grave ou crônica e resulta em dano às 
células do parênquima e do tecido conjuntivo ou se células que não se dividem forem 
lesadas, o reparo não pode ser feito apenas por regeneração. Nessas condições, ocorre o 
reparo por substituição das células não regeneradas por tecido conjuntivo, levando à 
formação de uma cicatriz ou por combinação de regeneração de algumas células e 
formação de cicatriz. 
Etapas na formação de cicatriz: 
O reparo por deposição de tecido conjuntivo consiste em um processo sequencial que 
segue a resposta inflamatória: 
 Formação de novos vasos (angiogênese) 
 Migração e proliferação de fibroblastos e deposição de tecido conjuntivo que, junto 
com a abundância de vasos e leucócitos dispersos, tem aparência granular e rósea, 
sendo chamado de tecido de granulação. 
 
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 Maturação e reorganização do tecido fibroso (remodelamento) para produzir uma 
cicatriz fibrosa estável. 
Angiogênese: 
A angiogênese é o processo de desenvolvimento de novos vasos a partir de vasos 
preexistentes, primariamente vênulas. A angiogênese envolve o brotamento de novos vasos 
a partir de vasos preexistentes e consiste nas seguintes etapas: 
 Vasodilatação em resposta ao NO e aumento da permeabilidade induzida pelo VEGF. 
 Separação dos pericitos da superfície abluminal. 
 Migração de células endoteliais em direção à área da lesão. 
 Proliferação de células endoteliais logo atrás da frente principal de células 
migratórias. 
 Remodelação em tubos capilares. 
 Recrutamento de células periendoteliais (pericitos em pequenoscapilares e células 
musculares lisas para vasos maiores) para formar o vaso maduro. 
 Supressão da proliferação e migração endotelial e deposição de membrana basal. 
Vários fatores de crescimento contribuem para a angiogênese; os mais importantes são o 
VEGF e o fator de crescimento fibroblástico básico (FGF-2). Para a angiogênese, o receptor 
mais importante é o VEGFR-2, expresso por células-alvo do VEGF, especialmente as células 
endoteliais. 
O VEGF estimula a migração e a proliferação das células endoteliais, iniciando assim o 
processo de brotamento dos capilares durante a angiogênese. Ele promove vasodilatação 
por estimulação da produção de NO e contribui para a formação do lúmen vascular. 
Ativação de Fibroblastos e Deposição de Tecido Conjuntivo: 
Na cicatriz, a deposição de tecido conjuntivo ocorre em duas etapas: (1) migração e 
proliferação de fibroblastos para o local da lesão e (2) deposição de proteínas da MEC 
produzidas por essas células. 
O recrutamento e a ativação de fibroblastos para sintetizar proteínas do tecido conjuntivo 
são orientados por muitos fatores de crescimento, incluindo PDGF, FGF-2 (descritos 
anteriormente) e TGF-b. As células inflamatórias constituem a principal fonte desses fatores, 
particularmente os macrófagos, presentes no local da lesão e no tecido de granulação. 
Com a progressão da cura, o número de fibroblastos e de novos vasos em proliferação 
diminui; entretanto, progressivamente, os fibroblastos assumem um fenótipo mais 
sintetizador, aumentando a deposição de MEC. A síntese do colágeno, em particular, é 
essencial para o desenvolvimento da resistência no local da cura da ferida. Como já 
descrito, a síntese de colágeno, pelos fibroblastos, inicia-se logo nas feridas (3-5 dias) e se 
continua por várias semanas, dependendo do tamanho da ferida. No entanto, o acúmulo 
final de colágeno depende não apenas de aumento de síntese, mas também da diminuição 
da degradação do colágeno. 
Basicamente, o tecido de granulação evolui para uma cicatriz composta de fibroblastos 
fusiformes e inativos, colágeno denso, fragmentos de fibras elásticas e outros componentes 
da MEC. Com a maturação da cicatriz, ocorre uma regressão vascular progressiva que, 
finalmente, transforma o tecido de granulação, altamente vascularizado, em uma cicatriz 
amplamente avascular e pálida. 
Remodelamento do tecido conjuntivo: 
Após sua síntese e deposição, o tecido conjuntivo da cicatriz continua sendo modificado e 
remodelado. Dessa maneira, o resultado do processo de reparo é o equilíbrio entre síntese 
e degradação das proteínas da MEC. A degradação dos colágenos e de outros 
 
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componentes da matriz é realizada por uma família de metaloproteinases (MMPs), que são 
dependentes de zinco para a sua atividade. 
A atividade das MMPs é estreitamente controlada. Elas são produzidas como precursores 
inativos (zimogênios) que precisam ser ativados, e essa ativação é realizada por proteases 
(p. ex., plasmina) presentes apenas no local de lesão. Além disso, as MMPs ativadas podem 
ser rapidamente inibidas pelos inibidores de metaloproteinases (TIMPs), produzidos pela 
maioria das células mesenquimais. Assim, durante a cicatrização, as MMPs são ativadas 
para remodelar a MEC depositada e sua atividade é inibida pelos TIMPs. 
Resumo da formação de cicatriz: 
 Os tecidos podem ser reparados por regeneração que envolve a restauração 
completa da forma e da função ou por substituição com tecido conjuntivo e 
formação de cicatriz. 
 O reparo pela deposição de tecido conjuntivo envolve angiogênese, migração e 
proliferação de fibroblastos, síntese de colágeno e remodelamento do tecido 
conjuntivo. 
 O reparo por tecido conjuntivo começa com a formação de tecido de granulação e 
termina com deposição de tecido fibroso. 
 Múltiplos fatores de crescimento estimulam a proliferação dos tipos celulares 
envolvidos no reparo. 
 OTGF-b é um potente agente fibrogênico; a deposição de MEC depende do equilíbrio 
entre os agentes fibrogênicos, as metaloproteinases (MMPs) que degradam a MEC e 
os TIMPs. 
Fatores que influenciam o reparo tecidual: 
O reparo tecidual pode ser alterado por uma série de influências que frequentemente 
reduzem a qualidade ou a adequação do processo reparador. Os fatores que modificam a 
cura podem ser extrínsecos (p. ex., infecção) ou intrínsecos ao tecido lesado. 
Particularmente importantes são as infecções e o diabetes. 
 A infecção é clinicamente a causa mais importante do retardo da cura; ela prolonga 
a inflamação e aumenta a lesão local. 
 A nutrição exerce profundos efeitos no reparo; por exemplo, a deficiência de 
proteína, e especialmente a deficiência de vitamina C, inibe a síntese de colágeno e 
retarda a cicatrização. 
 Os glicocorticoides (esteroides) possuem efeitos anti-inflamatórios bem 
documentados; sua administração pode resultar em cicatrização deficiente porque 
inibem a produção de TGF-b e diminuem a fibrose. Entretanto, algumas vezes, os 
efeitos anti-inflamatórios dos glicocorticoides são desejáveis. Por exemplo, em 
infecções da córnea, algumas vezes os glicocorticoides são prescritos (junto com 
antibióticos) para reduzir a probabilidade de opacidade que pode resultar da 
deposição de colágeno. 
 Fatores mecânicos, como aumento da pressão ou torção local, podem causar 
separação ou deiscência da ferida. 
 Perfusão deficiente, devido a aterosclerose e diabetes ou obstrução de drenagem 
venosa (p. ex., em veias varicosas), também impede a cura. 
 Corpos estranhos, como fragmentos de aço, vidro ou mesmo osso, impedem a cura. 
 O tipo e a extensão da lesão influenciam o reparo. A restauração completa pode 
ocorrer apenas em tecidos compostos por células lábeis e estáveis; a lesão a tecidos 
compostos por células permanentes inevitavelmente resulta em cicatriz, como no 
infarto do miocárdio. 
 A localização da lesão e a natureza do tecido onde ocorre a lesão também são 
importantes. 
 As aberrações do crescimento celular e da produção de MEC podem ocorrer mesmo 
nos processos de cura de feridas que se iniciam de modo normal 
 
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Cura por primeira intenção: 
Um dos exemplos mais simples de reparo de ferida é o reparo de uma incisão cirúrgica 
limpa não infectada, aproximada por suturas cirúrgicas. Esse tipo de cicatrização é 
denominado cura por união primária ou por primeira intenção. A incisão provoca apenas 
ruptura local da continuidade da membrana basal e morte de um número limitado de 
células epiteliais e células do tecido conjuntivo. Como resultado, a regeneração epitelial é 
o principal mecanismo do reparo. Uma pequena cicatriz é formada, com contração mínima 
da ferida. O estreito espaço da incisão é preenchido por um coágulo sanguíneo contendo 
fibrina que é rapidamente invadido pelo tecido de granulação e coberto por um novo 
epitélio. As etapas desse processo são bem definidas: 
 Dentro de 24 horas, os neutrófilos aparecem na borda da incisão, migrando em 
direção ao coágulo de fibrina. As células basais da epiderme da borda do corte 
começam a exibir aumento da atividade mitótica. Dentro de 24-48 horas, as células 
epiteliais de ambas as margens começam a migrar e proliferar ao longo das margens 
da derme, depositando, à medida que se movem, componentes da membrana basal. 
Elas se fundem na linha média, abaixo da superfície da crosta, produzindo uma fina 
e contínua camada epitelial. 
 Por volta do terceiro dia, os neutrófilos são amplamente substituídos por macrófagos 
e o tecido de granulação invade, progressivamente, o espaço da incisão. As fibras 
colágenas agora são evidentes nas margens da incisão, mas estão verticalmente 
orientadas e não formam pontes na incisão. A proliferação das células epiteliais 
continua, produzindo uma camada epidérmica espessada. 
 Em torno do quinto dia, a neovascularização alcança seu ponto máximo e o tecido 
de granulação preenche o espaço da incisão. As fibrilas colágenas tornam-se mais 
abundantese começam a formar pontes na incisão. A epiderme recupera sua 
espessura normal quando a diferenciação das células superficiais produz uma 
arquitetura epidérmica madura com queratinização superficial. 
 Durante a segunda semana, ocorre contínua proliferação de fibroblastos e acúmulo 
de colágeno. O infiltrado leucocitário, o edema e o aumento da vascularização 
diminuem substancialmente. Inicia-se o longo processo de “empalidecimento”, devido 
ao aumento da deposição de colágeno dentro da cicatriz e regressão dos canais 
vasculares. 
 No fim do primeiro mês, a cicatriz consiste em tecido conjuntivo celular, em grande 
parte devido às células inflamatórias, coberta por epiderme normal. Entretanto, os 
anexos dérmicos que foram destruídos na linha da incisão são perdidos 
permanentemente. Com o tempo, a força tênsil da ferida aumenta. 
Cura por segunda intenção: 
Quando a perda de células e de tecido é mais extensa, como nas grandes feridas, nos locais 
de formação de abscessos, nas ulcerações e na necrose isquêmica de órgãos (infarto), o 
processo de reparo torna-se mais complexo e envolve uma combinação de regeneração e 
cicatrização. Na cura por segunda intenção das feridas cutâneas, também conhecida como 
união secundária, a reação inflamatória é mais intensa, com formação de abundante tecido 
de granulação, acumulação de MEC e formação de uma grande cicatriz, seguida por 
contração da ferida mediada pela ação dos miofibroblastos. A cura por união secundária 
difere da união primária em vários aspectos: 
 Um coágulo ou crosta maior rica em fibrina e fibronectina se forma na superfície da 
ferida. 
 Ainflamação é mais intensa porque grandes perdas de tecido possuem volume maior 
de restos necróticos, exsudato e fibrina que devem ser removidos. 
Consequentemente, grandes defeitos têm potencial maior de lesão secundária 
mediada por inflamação. 
 
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 Defeitos teciduais maiores requerem maior volume de tecido de granulação para 
preencher os espaços e fornecer suporte para a reepitelização. Geralmente, um 
volume maior de tecido de granulação resulta em maior massa de tecido cicatricial. 
 A cura por união secundária envolve a contração da ferida. Por exemplo, dentro de 
seis semanas, grandes defeitos cutâneos podem ser reduzidos de 5-10% do seu 
tamanho original, em grande parte pela contração. Esse processo tem sido atribuído 
à presença de miofibroblastos, que são fibroblastos modificados exibindo 
características funcionais e ultraestruturais de células musculares lisas.