Hepatite Medicamentosa

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VANESSA TELLES- MEDICINA UFMT 
Hepatite Medicamentosa 
• A Lesão Hepática Induzida por Drogas (DILI), hepatotoxicidade ou hepatite medicamentosa, refere-se a lesão 
hepática causada por drogas ou outros agentes químicos e representa um tipo especial de reação adversa a 
medicamentos. 
• A DILI pode ser categorizado de várias maneiras com base em suas características clínicas, no padrão de 
bioquímica hepática associada e/ou histologia hepática, e pelos mecanismos patogênicos suspeitos subjacentes 
ao desenvolvimento do evento DILI. Classificação geral das Doenças Hepáticas, conforme o padrão de lesão 
hepática: 
✓ Hepatocelular: causada por lesão principalmente nos hepatócitos e é caracterizada por níveis elevados de 
alanina aminotransferase sérica (ALT), com elevações mínimas do fosfato alcalino sérico. A lesão 
hepatocelular grave pode evoluir para insuficiência hepática aguda com disfunção sintética hepática e 
encefalopatia hepática, que leva a um prognóstico mito ruim e geralmente requer transplante hepático para 
sobrevivência. 
✓ Colestática (Obstrutiva): é causado por lesão hepática que afeta as células que revestem os ductos biliares 
ou os mecanismos moleculares envolvidos no fluxo da bilirrubina do pigmento do sangue para a bile. É 
caracterizada por um nível desproporcionalmente elevado de fosfatase alcalina, que é sintetizada e liberada 
pelos ductos biliares lesados. A lesão hepática colestática grave, embora caracterizada por prurido e icterícia 
severa e frequentemente persistente, geralmente não resulta em insuficiência hepática fatal. 
✓ Mista: lesão hepática que tem características hepatocelulares e colestáticas. 
• A bilirrubina pode estar elevada em todas as formas de lesão hepática e, em casos afirmativos, significa lesão 
hepática mais grave. 
• Muitos medicamentos que causam aumentos transitórios de ALT ou AST no soro não causam DILI progressiva 
ou grave, mesmo que a administração do medicamento seja continuada. 
• Uma infinidade de terapias médicas tradicionais e remédios à base de ervas também podem ser hepatotóxicos. 
Entre esses medicamentos, ressalta-se paracetamol, anestésicos, drogas anticâncer, antibióticos, agentes 
antituberculose, antiretrovirais, medicamentos cardíacos e antifúgicos. No caso dos antifúngicos: os azóis, como 
o fluconazol, estão associados a um risco aumentado de hepatotoxicidade. A lesão hepática geralmente se 
apresenta como aumento dos níveis de transaminases, que geralmente são reversíveis. Embora o padrão de 
hepatite seja o mais comum, formas colestáticas e mistas foram observadas. Os pacientes em terapia antifúngica 
necessitam de monitoramento cuidadoso, e a administração deve ser abruptamente interrompida se as enzimas 
• Epidemiologia: DILI tem sido a causa de falha hepática fulminante em 13% a 30% dos casos em que sua 
ocorrência é confirmada. A incidência varia entre 1 em 1000 e 1 em 100.000 indivíduos a tomar doses 
terapêuticas de medicamentos. Acredita-se que esteja subestimada na população geral. No Brasil, os dados para 
a ocorrência de DILI são muito restritos. Em estudos coordenados pela Agência Nacional de Vigilância Sanatária 
(Anvisa) realizado entre os anos de 1999 a 2009 foram verificadas notificações relacionados a medicamentos 
fitoterápicos, dentre os relatos de lesão hepática induzida por medicamento relacionam-se a Atropa Belladonna, 
Camellia Sinensis, Passiflora sp, Piper Methysticum. No mesmo estudo citado, dentre os casos 2 (1,2%) 
resultaram em hepatite fulminante e óbito, sendo o agente causador relacionado à Piper Methyticum. 
• Fatores de risco: Para a maioria das drogas, os adultos geralmente apresentam maior risco de lesão hepática do 
que as crianças; uma exceção notável é o valproato anticonvulsivante, que parece causar lesão hepática em 
crianças mais comumente que em adultos. As mulheres, como grupo, também podem ser um pouco mais 
suscetíveis que os homens ao DILI de muitos medicamentos, embora isso também possa refletir a exposição 
mais frequente de drogas em mulheres, ou seu tamanho geralmente menor. Para alguns medicamentos, incluindo 
paracetamol, abuso de álcool e desnutrição parecem predispor a lesão hepática. Fatores genéticos predisponentes 
a DILI têm sido atribuídos a polimorfismos das enzimas do citocromo p450 que retardam o metabolismo de 
drogas tóxicas ou aceleram a geração de metabólitos de drogas biorreativas. O fenótipo do antígeno leucocitário 
humano (HLA) também desempenha um papel importante nas reações idiossincráticas e imunomediadas às 
drogas. 
 
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• Patogenia: não é totalmente compreendida. Praticamente todos os principais órgãos intraabdominais drenam 
para o fígado, por isso é exposto a uma concentração incomumente alta de drogas absorvidas pelo intestino. O 
fígado também metaboliza extensivamente a maioria dessas drogas e, na verdade, na maioria dos casos, a lesão 
hepática parece ser iniciada por metabólitos reativos que são gerados pelo metabolismo das drogas no fígado, e 
não pelas próprias drogas. Esses metabólitos podem potencialmente ligar-se e ferir vários componentes críticos 
dentro das células do fígado e iniciar uma série de eventos que culminam em lesão hepática. Em suma, o fígado 
pode, em muitos, se não na maioria dos casos, produzir os mesmos compostos que o danificam. DILI pode ser 
o resultado da toxicidade direta do medicamento administrado ou de seus metabólitos, 
ou pode resultar em lesão por mecanismos imunomediados. Embora esses mecanismos sejam distintos, eles 
também podem ser interconectados; por exemplo, a destruição inicial dos hepatócitos devido à toxicidade direta 
dos fármacos pode ser reforçada pela subsequente reação inflamatória. Também é importante 
reconhecer que medicamentos orais com metabolismo hepático significativo têm maior 
probabilidade de resultar em DILI. A grande maioria dos medicamentos é lipossolúvel e metabolizada no fígado 
e excretada na bile ou na urina. O primeiro passo do metabolismo do fármaco é conhecido como uma reação de 
fase I e é mediado por enzimas do sistema do citocromo p450 hepático. Os produtos bioativos intermediários 
gerados nesta etapa podem interagir com várias organelas celulares (por exemplo, mitocôndrias), levando à 
disfunção de hepatócitos e morte celular. Esses produtos intermediários potencialmente tóxicos são então 
inativados por meio de conjugação de glucurono, glutationa ou sulfa em reações de fase II subsequentes. Para 
limitar a hepatotoxicidade, a taxa de geração de produtos da fase I não deve exceder a capacidade do fígado de 
inativá-los. Depleção ou deficiência dos compostos responsáveis pelas reações de conjugação de fase II pode 
resultar em acúmulo de metabólitos tóxicos. Tal é o caso em pacientes que abusam de álcool e ingerem 
acetaminofeno. Neste exemplo, mesmo doses baixas de acetaminofeno podem resultar em danos graves ao 
fígado. Um dos primeiros eventos em DILI é a inibição da cadeia respiratória mitocondrial, resultando em 
aumento de espécies reativas de oxigênio (ROS) e depleção de adenosina trifosfato (ATP). Existem 
vários mecanismos que contribuem para a disfunção mitocondrial: a cadeia respiratória mitocondrial pode ser 
inibida, diminuindo a produção de ATP e resultando em aumento dos níveis de EROs. Além disso, certas drogas, 
como a amiodarona, podem inibir a oxidação de ácidos graxos, resultando em esteatose ou esteatohepatite. 
Análogos didesoxinucleotídicos, frequentemente usados no tratamento do HIV, podem comprometer a 
replicação do DNA mitocondrial. A toxicidade de drogas também pode resultar da abertura do sistema 
mitocondrial, porosidade de transição de permeabilidade (MPTP), que está fortemente associada à morte celular. 
A geração de ERO, a depleção de ATP e os insultos mitocondriais mencionados acima podem se combinar para 
induzir dano intracelular. Em última análise, os hepatócitos se comprometem com a apoptose, mas esse processo 
requer energia (ATP), que pode não estar disponível devido à disfunçãomitocondrial e à falta de estoque de 
ATP. Neste caso, a morte de hepatócitos ocorre através da via necrótica, que pode aumentar a inflamação 
hepática. A lesão imunomediada é também um mecanismo importante da DILI e pode ser caracterizada por um 
intervalo prolongado entre a administração da droga e a reconhecida toxicidade hepática. O fígado contém 
componentes do sistema imune inato e adaptativo. Os metabólitos de drogas bioativas se ligam a proteínas 
celulares e são expostos a moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) em células 
apresentadoras de antígenos. Essa interação desencadeia uma resposta imune direcionada contra o hepatócito. O 
halotano, por exemplo, desencadeia a geração de anticorpos dirigidos contra o citocromo p450 CYP2E1. Assim, 
identificar anticorpos induzidos por drogas no sangue dos pacientes pode ajudar no diagnóstico. Além da morte 
celular mediada por anticorpos, as citocinas liberadas localmente e ROS também aumentam a lesão hepática. 
Como classicamente descrito com anestésicos halogenados, o DILI mediada pelo sistema imunológico pode ser 
muito mais pronunciado e grave após exposições repetidas ao medicamento. Assim, um histórico de medicação 
cuidadosa pode revelar informações importantes sobre reações que surgiram após a administração prévia do 
respectivo medicamento. 
• Quadro clínico: é variável, e pode ocorrer desde a ligeira alteração das enzimas hepáticas até a insuficiência 
hepática fulminante, levando ao óbito. O período de tempo entre o consumo de determinado medicamento e a 
toxicidade hepática é, geralmente, consistente de pessoa para pessoa. O mesmo sucede com a dose necessária 
para produzir lesão hepática. A toxicidade hepática pode passar despercebida até o início da icterícia. DILI é 
uma doença grave com risco de vida, mas muitos pacientes que experimentam DILI leve são completamente 
 
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assintomáticos, e esses indivíduos 
geralmente não sofrem problemas 
hepáticos significativos ou de longa 
duração. Muitos pacientes que 
experimentam DILI leve são 
completamente assintomáticos e só são 
diagnosticados porque eles têm testes de 
fígado realizados por outras razões. De 
fato, DILI é uma causa importante de 
bioquímica do fígado anormal 
observada na prática clínica. Quando os 
sintomas de DILI estão presentes, 
geralmente em casos de DILI 
hepatocelular mais grave, eles são frequentemente semelhantes a hepatite viral e incluem mal-estar, anorexia, 
náuseas e vômitos, dor abdominal no quadrante superior direito, icterícia, fezes acólicas e urina escura (colúria). 
Pacientes com DILI colestática também podem apresentar prurido intenso. Febre e erupção são as marcas da 
hipersensibilidade que podem estar presentes com DILI de algumas drogas (por exemplo, anticonvulsivantes 
como a fenitoína, sulfa drogas como sulfametoxazol-trimetoprim), mas estão ausentes em DILI causada pela 
maioria das drogas. Se um paciente com DILI hepatocelular desenvolve encefalopatia hepática, uma 
característica da insuficiência hepática aguda que é caracterizada em sua forma grave por perda de memória 
grave, confusão e até mesmo coma, o prognóstico é sombrio sem um transplante de fígado. A presença de ascite, 
encefalopatia e taxas de Razão Normalizada Internacional (RNI) - avalia a via extrínseca da coagulação - maior 
que 1,5 vezes é um sinal de doença grave. 
• Quanto ao período latente entre a exposição e a lesão hepática: 
✓ Hepatotoxicidade Tipo Tóxico Direto: é curto (habitualmente horas), embora as manifestações clínicas 
possam instalar-se até 24 a 48 horas. 
✓ Hepatotoxicidade Tipo Idiossincrásicas: manifestam-se tardiamente após um período de latência que 
varia entre cinco e 90 dias depois da administração do medicamento. 
• Diagnóstico: A abordagem inclui estudo sorológico, com determinação de marcadores virais e autoimunes, 
ecografia abdominal e a identificação de potenciais fatores de confusão, tais como hipotensão, sepse, 
insuficiência cardíaca e nutrição parentérica. É importante observar a evolução no tempo da lesão e avaliar 
possíveis causas alternativas da lesão do fígado, tais como hepatite viral aguda A, B, ou C; uso concomitante de 
um medicamento hepatotóxico ou exposição à hepatotoxinas; hepatite autoimune ou hepatite alcoólica; 
distúrbios do trato biliar; problemas circulatórios de hipotensão ou insuficiência cardíaca congestiva direita que 
pode causar hepatopatia isquêmica ou hipóxia. A História Clínica deve ser sempre investigada, principalmente 
em pacientes com icterícia e/ou testes bioquímicos alterados, para detectar possíveis exposições a substâncias 
químicas usadas no trabalho ou no lar, medicamentos/drogas tomadas por prescrição médica ou por conta 
própria e ervas com fins medicinais ou remédios alternativos. Esse diagnóstico quase nunca pode ser 
verdadeiramente definitivo porque, com pouquíssimas exceções, faltam testes diagnósticos específicos, e é quase 
impossível excluir todas as possíveis causas concorrentes de lesão hepática. O teste sorológico é feito para 
excluir as hepatites virais A, B, C e às vezes até E na maioria dos pacientes, assim como os marcadores 
sorológicos de autoimunidade (por exemplo, um FAN, anticorpo de músculo liso e γ-globulinas). Outros testes 
excluem problemas genéticos e metabólicos, incluindo sobrecarga de ferro e cobre (hemocromatose e doença de 
Wilson, respectivamente), bem como outros transtornos (por exemplo, deficiência de α1-antitripsina, doença 
celíaca). Em alguns casos, uma história cuidadosa é necessária para excluir a hipotensãosevera que antecede o 
início da lesão hepática, o que sugeriria “fígado em choque” como um possível diagnóstico se os testes do fígado. 
sugerirem essa possibilidade. O abuso de álcool também deve ser excluído por meio de uma interrogação 
cuidadosa do paciente. O fígado gorduroso (especialmente a esteato-hepatite não alcoólica) é uma causa comum 
de testes hepáticos anormais de baixo nível que podem ser melhor avaliados por exames de imagem do fígado, 
embora a biópsia hepática seja frequentemente necessária para o diagnóstico definitivo. Finalmente, a maioria 
 
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dos pacientes também necessitará de algum tipo de imagem do fígado, por ultrassonografia, tomografia 
computadorizada, ressonância magnética ou, em casos de suspeita de obstrução biliar, possivelmente 
colangiopancreatografia retrógrada endoscópica. A biópsia hepática às vezes também é muito útil no diagnóstico 
de lesão hepática induzida por medicamento, mas raramente é diagnóstica, porque patologicamente DILI pode 
mimetizar virtualmente todo o espectro de outras causas de lesão hepática, incluindo hepatite viral e autoimune, 
doença do trato biliar e em alguns casos, até abuso de álcool. A biópsia hepática também carrega um risco 
pequeno, mas significativo de sangramento e outras complicações. 
• São utilizados Instrumentos de Causalidade: 
✓ Algaritmo de Naranjo (Naranjo Adverse Drug Reactions Probability – NADRP): apesar de não ter 
sido desenvolvida especificamente para DILI, foi uma das primeiras escalas usadas na avaliação da 
probabilidade de ocorrência de uma reação adversa ao medicamento, mas é de difícil aplicação clínica. 
Apresenta a vantagem da facilidade de aplicação sendo composto por 10 perguntas respondidas com 
sim, não, não conhecido ou não aplicável, cuja pontuação varia entre -1 e +2; a soma pode variar entre 
-4 e +13, gerando resultados classificados em “Definitivo”, “Porvável”, “Possível” e “Improvável”. Este 
algoritmo apresenta domínios relacionados à relação temporal, outras causas, descontinuação ou 
reintrodução do medicamento em questão e seus efeitos, e o conhecimento acerca das reações adversas 
dos medicamentos. Possui fragilidades como baixa sensibilidade e baixo valor preditivo negativo. 
 
 
✓ Escala Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) ou Roussel Uclaf 
Causality Assessment Method (RUCAM): sistema de pontuação normalizadoque classifica o padrão 
da lesão hepática – hepatocelular, colestática ou mista – baseando-se numa pontuação de 7 critérios que 
 
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incluem relação temporal, desenvolvimento clínico, fatores de risco, exclusão de outras causas, reações 
adversas reportadas anteriormente e reexposição ao medicamento suspeito. A soma dos pontos 
atribuídos a cada um dos critérios varia entre -9 e +14, posteriormente agrupados em categorias como 
“Excluído” (Pontuação 0) ou “Muito provável” (Pontuação> 8). Possui maior sensibilidade e 
especificidade, sendo a mais indicada (padrão). 
 
 
• Tratamento: A base da terapia para DILI é parar rapidamente e evitar a reexposição ao medicamento implicado. 
Com DILI ligeira a moderada, isto é tipicamente suficiente e resulta numa resolução relativamente rápida e 
completa de todos os sintomas e sinais de lesão hepática, embora a lesão hepática colestática 
possa prolongar-se, com uma resolução completa que pode levar muitas semanas e até meses. Em alguns casos 
de DILI, terapias específicas estão disponíveis. Pronta instituição de N-acetilcisteína (Mucomyst) para 
intoxicação por paracetamol é extremamente importante e pode salvar vidas. De fato, o N-acetilcisteína 
também pode melhorar os resultados de pacientes com ALF precoce de uma variedade de outras causas também. 
Alguns dados sugerem que o uso de L-carnitina intravenosa pode ser eficaz para melhorar a toxicidade associada 
ao valproato anticonvulsivo. O uso da resina de troca iônica, colestiramina (Questran), é recomendado para 
toxicidade grave da leflunomida (Arava), provavelmente porque esta droga tem uma extensa circulação 
enteroepática, o que torna possível a colestiramina se ligar e eliminar a droga nas fezes. Para o DILI colestático, 
o ácido ursodesoxicólico (Actigal) é seguro e pode acelerar a resolução da icterícia e do prurido, embora isso 
não tenha sido bem estudado. Agentes antipruriginosos (por exemplo, colestiramina) também são usados neste 
cenário para aliviar a coceira. Na intoxicação por cogumelos (Amanita), a evolução clínica em 4 fases e 
tratamento com Penicilina G. O uso de corticoides tem sido preconizado em situações especiais, tais como: 
doença hepática grave, sem melhora após a suspensão do medicamento; colestase com fenômenos de 
hipersensibilidade ou autoimunidade. Como não existem trabalhos controlados que comprovem a eficácia de 
uso dos corticoides, este deve ser prescrito de forma individualizada e ter sua ação monitorada. Quando a lesão 
hepática hepatocelular é mais grave, a ALF pode evoluir e a única terapia eficaz pode ser o transplante hepático. 
Devido a isso, os pacientes com lesão grave de DILI hepática devem ser encaminhados imediatamente a um 
especialista em transplante de fígado para avaliação e atendimento.