Bases Gerais da Farmacocinética

Prévia do material em texto

Bases Gerais da Farmacocinética
Introdução 
A farmacologia se divide em duas grandes áreas: 
• Farmacocinética: estuda a ação do fármaco no corpo (como o nosso corpo vai agir sob aquele fármaco), os processos de absorção, a distribuição, metabolização e eliminação, assim como as vias de administração dos fármacos. 
• Farmacodinâmica: como esse fármaco vai agir no nosso organismo, estuda em quais enzimas, proteínas o fármaco atua, alvos e a forma na qual altera a fisiologia e a bioquímica da célula. 
O fármaco pode ser vendido como diversos tipos de medicamentos. Por exemplo, a dipirona pode ser comercializada na forma de comprimido, ou na forma de gotas/xarope, com várias formulações do mesmo fármaco. 
➔ Para se referir aos medicamentos, em português não se utiliza a palavra droga, mesmo sendo a tradução de ¨drugs¨. Isso porque faz alusão a substâncias ilícitas. 
Se o medicamento for administrado na forma de comprimido, deverá passar por um processo de desintegração, desagregação até virar uma solução, para que ele consiga ser absorvido. O processo de absorção é a chegada desse fármaco na corrente sanguínea.
Uma vez na corrente sanguínea, será distribuído para todos os tecidos. Inclui os tecidos como alvo do tratamento farmacológico, assim como outros. Há o processo de metabolização, que ocorre através de enzimas. Além disso, o fígado constitui o principal órgão responsável pela metabolização dos fármacos. Posteriormente, ocorre a eliminação, através da urina e outras vias, como fezes, suor, ar expirado (no caso da via pulmonar). 
➔ Deve-se lembrar que esses processos da farmacocinética são divididos para fins didáticos. Às vezes uma parte do medicamento está sendo absorvida, a outra já está chegando no órgão alvo ou de metabolização... 
Uma vez que o fármaco esteja no seu local de ação, ele vai interagir com seu alvo – chamado de receptor. A partir disso, começa o processo da farmacodinâmica, com o efeito farmacológico, que gera uma resposta clínica. Essa resposta pode ser a esperada, e é determinada a eficácia do fármaco; ou ela pode gerar efeitos tóxicos/colaterais/adversos, os quais normalmente não são desejados. Em muitas situações, esses efeitos colaterais são inevitáveis, então deve ser avaliado o risco/benefício do uso desse medicamento. 
Farmacocinética
Uma vez que o fármaco foi administrado, precisa passar pelos processos de absorção através das células. No caso da via oral vai ter que ultrapassar o TGI até chegar na corrente sanguínea. 
A via intravenosa não precisa passar por esse processo de absorção, já que entra diretamente no sangue. Logo, é incorreto falar em absorção na via intravenosa. 
Ao chegar no sangue, o fármaco pode se encontrar: 
• Ligado às proteínas plasmáticas – forma na qual não consegue ter acesso aos tecidos. Exemplo: ligado à albumina, a qual não sai do sangue para os tecidos. Logo, ele permanece circulando no organismo. 
• Fração livre – terá acesso aos tecidos. 
Na forma livre, ele terá acesso a tecidos onde exerce sua ação terapêutica; tecidos de ação inesperada, que podem causar os efeitos adversos; e reservatórios teciduais, os quais acumulam o fármaco. 
➔ O principal tecido reservatório é o adiposo. Isso implica em algumas consequências no tratamento de pacientes obesos, principalmente obesos mórbidos. 
Essa fração livre também terá acesso aos órgãos de metabolização/biotransformação, para que sejam gerados metabólitos, os quais são excretados. Ainda, pode haver uma excreção do fármaco sem passar pelo processo de metabolização. Isso significa que a excreção acontece da forma in natura.
Transporte dos fármacos 
De que forma os fármacos ultrapassam as células e chegam na corrente sanguínea? Através de diversos transportes, os quais podem ser passivos, ativos... 
Pode ser: difusão passiva, transporte ativo, pinocitose/fagocitose, difusão facilitada ou passagem de fármacos via junções lacunares... 
Absorção 
Fatores que influenciam a absorção 
-Propriedade químicas do fármaco: 
• Natureza química: os fármacos são ácidos ou bases fracas. 
• Lipossolubidade/hidrossolubilidade: Deve ser lembrado que as células são compostas por uma bicamada lipídica. E, para que esse fármaco consiga ultrapassar a bicamada, precisam estar na sua forma lipossolúvel. 
• Grau de ionização do fármaco: correlacionam-se o pKa do fármaco com o pH do meio onde se encontra; 
• Tamanho das partículas – que deve ser o menor possível, para que a absorção ocorra, assim como sua formulação farmacêutica – há fármacos na forma líquida e na forma de comprimido, para administração por via oral. A forma líquida tem um processo de absorção mais acelerado que um comprimido que precisa passar pelo processo de dissolução. 
-Fatores fisiológicos: 
• pH (local) e o fluxo sanguíneo no sítio de absorção: de que forma eles influenciam no processo de absorção. 
• Área de superfície disponível para absorção; 
• Tempo de contato com a superfície de absorção; 
• Espessura da membrana do tecido; 
• Eliminação pré-sistêmica= efeito de metabolismo de primeira passagem. Ou seja, antes de ser absorvido, esse fármaco poderá ser metabolizado e eliminado do organismo. 
-Fatores relacionados ao paciente: 
• Idade: vias diferentes para crianças, por exemplo, não conseguem tomar comprimido. 
• Doenças; 
• Uso de outros medicamentos ao mesmo tempo – interações medicamentosas. 
Formas de apresentação dos fármacos 
Existem várias formas nas quais o fármaco pode ser apresentado. 
• Sólidas: pó, cápsulas, comprimidos, drágeas ou comprimido revestido, comprimido efervescente, preparações de liberação controlada, granulados, pastilhas, pílula, supositórios, óvulos, adesivos... 
➔ Não se deve abrir as cápsulas coloridas e ingerir apenas o pó que está dentro, porque elas foram formuladas para que haja um processo de dissolução lenta e a absorção ocorra no tempo calculado. O mesmo ocorre com o comprimido: não pode ser moído e ingerido em farelos, pois acelera demais o processo de absorção. À medida que é acelerado, uma grande quantidade cai na corrente sanguínea. A partir disso, quanto maiores as concentrações plasmáticas, maior o risco de causar efeitos adversos. Isso ocorre principalmente nas preparações de liberação controlada, onde se encontram dosagens muito altas do fármaco em um único comprimido. 
➔ Há exceção apenas para pacientes que não se alimentam por via oral, para os quais se administra o fármaco diretamente no estômago. Apenas nesse caso é possível abrir as cápsulas e triturar o comprimido. 
➔ Não é ideal partir o remédio ao meio. Somente aqueles que possuem a marca. 
• Líquidas: soluções, injeções, infusões, xaropes, emulsões, suspensões, colírios, loções.
➔ As suspensões precisam ser agitadas antes de administrar; pode vir em pó e precisar ser diluído com água. 
• Semi-sólidas: pomadas, pastas, creme, geleia, gel... 
• Gasosas: aerossóis, pulverizantes. Utilizados na via pulmonar. 
Tamanho das partículas, grau de solubilidade e fórmula molecular 
Com o comprimido, é necessário que sofra um processo de desintegração, a formação de grânulos que vão desagregar e formar pequenas partículas, até se encontrar em forma de solução, possibilitando o processo de absorção. Tal processo é programado para ocorrer em um tempo x. Ao triturar um comprimido, acelera-se o processo de absorção e a chegada até a corrente sanguínea.
Grau de ionização e pH do meio
Os fármacos são ácidos e bases fracas. Dependendo do local e pH onde se encontra, pode formar moléculas na sua forma ionizada (com carga elétrica) ou moléculas não-ionizadas. As moléculas não ionizadas têm a característica de ser mais lipossolúveis – essa fração lipossolúvel que é capaz de se difundir pelas membranas celulares. 
Dois fatores vão determinar se a molécula está na forma ionizada ou não: o pKa do fármaco e o pH do local onde esse se encontra. O pKa é uma propriedade particular de cada fármaco e corresponde a um valor numérico. Exemplo: pKa do fármaco é igual a 6. Isso significa que se o fármaco for colocado em um meio com pH= 6, haverá a certeza de que 50% dasmoléculas vão se ionizar e os outros 50% permanecerão não ionizadas. Tal conclusão é adquirida por meio da equação de Henderson- Hasselbalch: 
Logo, pKa: pH no qual 50% das moléculas ionizadas e 50% não ionizadas. 
OBS: o log é da fração ionizada sobre a fração não ionizada em ácidos. E em básicos é a log da fração não ionizada sobre a fração ionizada.
Avaliando essas equações chegamos à conclusão de que os fármacos ácidos vão ser absorvidos mais facilmente quando o pH do local também estiver ácido. Calculando na equação, descobre-se que a quantidade de moléculas não ionizadas (mais lipossolúvel) é maior, facilitando todo o processo de absorção. E, consequentemente, para um fármaco básico, a absorção será maior quando o pH estiver básico. 
O contrário também acontece: um fármaco ácido no meio básico dificulta o processo de absorção e vice-versa. Pois terá mais moléculas ionizadas.
Exemplo A: ácido fraco em sua forma não ionizada (protonada) consegue ultrapassar a bicamada lipídica. 
Exemplo B: base fraca em sua forma não protonada consegue ser mais lipossolúvel e ultrapassar a bicamada lipídica. 
Local de absorção 
O estômago possui pH ácido, em torno de 2. Logo, concluir-se-ia que o fármaco ácido possui o processo de absorção facilitado nessa região do estômago. Já no intestino, o pH é característico por ser mais básico, em torno de 8 – tendendo ao raciocínio de que os fármacos básicos possuem maior absorção nesse meio (Tal raciocínio está errado). Contudo, essa conformação química não prevalece nessas regiões, pois há outras características fisiológicas que vão influenciar no processo de absorção da via oral. 
Por exemplo, a área de superfície do intestino é muito maior do que no estômago (1000x), o que facilita uma absorção maior no intestino. O fluxo sanguíneo no intestino é muito maior do que no estômago, pois possui as vilosidades e microvilosidades – nas quais há capilares passando, o que facilita ainda mais a absorção. Ainda, está o tempo de contato: quanto + tempo + absorção. Logo, o fármaco, assim como o bolo alimentar, fica mais tempo no intestino do que no estômago. Além disso, encontra-se a espessura da membrana, a qual é muito mais delgada no intestino do que no estômago – que tem uma camada de células muito mais espessa, além de possuir muco protetor.
Esses 4 fatores fisiológicos facilitam o processo de absorção no intestino. Então, independente da característica química (ácido/básico), haverá sempre maior absorção no intestino. 
Pergunta: qual é a característica de absorção de um fármaco ácido? Avaliando apenas o pH local, há uma absorção maior em um meio ácido. Porém, considerando todas as outras características fisiológicas do TGI, conclui-se que o fármaco ácido é mais facilmente absorvido no intestino, a sua maior parcela – devido às diversas funções que facilitam o processo. Além disso, o processo de ionização ou não é uma reação química reversível – então mesmo que uma parcela pequena fique na forma não ionizada no intestino de um fármaco ácido, ainda será mais absorvida no intestino. 
Essa questão do pH local não influencia apenas no TGI. Quando há, por exemplo, uma região inflamada, o pH local fica mais ácido e dificulta o processo de absorção de um fármaco básico. 
Fluxo sanguíneo 
É um fator que influencia bastante no processo de absorção. No intestino, por exemplo, esse maior fluxo sanguíneo facilita a absorção do fármaco. Quanto menor o fluxo, menor a absorção. 
Em outras vias de administração o fluxo também influencia. No caso da via intramuscular, a musculatura esquelética é altamente irrigada – ou seja, há uma grande absorção. Em compensação, outras áreas com baixo fluxo sanguíneo, como a pele, dificultará o processo. 
Alterações dessa absorção podem ser observadas em situações patológicas. Por exemplo, em um paciente em choque ou insuficiência cardíaca – onde a PA está muito baixa, e esse baixo débito faz com que o organismo preserve o fluxo sanguíneo para os órgãos considerados nobres – SNC, em detrimento de outros tecidos. Se o alvo farmacológico for esse ¨outro tecido¨ com baixo fluxo sanguíneo, a absorção é prejudicada. Da mesma forma acontece no edema: com extravasamento de líquido para o espaço extravascular, a circulação local é alterada e pode haver alteração na absorção. 
Efeito de primeira passagem 
No caso da via oral, há a administração do fármaco, passa pelo estômago e chega no intestino. Uma vez nele (intestino) o fármaco pode ter acesso ao fígado através da veia porta, antes mesmo de alcançar a circulação sistêmica/ser absorvido. A partir disso, pode haver uma parcela desse fármaco sendo metabolizado e eliminado antes mesmo de alcançar a circulação sistêmica. 
Efeito de primeira passagem hepática 
Exemplo: foi administrado um comprimido de 100 mg e 20 mg sofreram o processo de metabolização, seguido de eliminação e não foram absorvidos, não alcançaram a circulação sistêmica. Com isso, o restante, 80 mg, é que realmente ficou disponível para ser absorvido e distribuído aos tecidos. Logo, houve uma perda do que foi administrado antes mesmo de alcançar a circulação sistêmica. No caso do fígado, isso é chamado de efeito de primeira passagem hepática. Ele acontece na via oral e na via retal – porque parte da circulação retal também tem acesso à veia porta.
Esse efeito diminui a quantidade de fármaco que chega na corrente sanguínea – chamada de biodisponibilidade. 
Biodisponibilidade 
É a quantidade de fármaco disponível na corrente sanguínea. Pode ser medida através da construção do gráfico de concentração plasmática no eixo y, ao longo do tempo no eixo x.
Calcula-se a área sob a curva desse gráfico, medindo efetivamente a fração biodisponível do sangue, também chamada de fator de biodisponibilidade (F). 
Apenas na via intravenosa, F= 100%; ou seja, tudo que foi administrado chega de fato à corrente sanguínea e permanece. Em todas as outras vias, F<1. No caso da via oral e da via retal que sofrem efeito de primeira passagem hepática, ocorre a redução da biodisponibilidade. Em outras vias também há outras perdas – via pulmonar, onde uma parcela sai no ar expirado; pomada, a qual acaba sendo parcialmente lavada ou esbarra em outras superfícies... é muito difícil que outra via além da intravenosa tenha F=1 (de 100%). A intramuscular pode ter 100%, segundo algumas biografias. 
Comparação entre as vias. 
Bioequivalência 
Para que dois fármacos sejam bioequivalentes eles precisam ter a mesma área sob a curva no gráfico de concentração plasmática ao longo do tempo – mesma biodisponibilidade. 
Para que ocorra a bioequivalência, são necessários ainda outros fatores: precisam ter a mesma formulação farmacêutica. Logo, um comprimido nunca será bioequivalente a um xarope, mesmo que seja um fármaco igual (dipirona em xarope é diferente de dipirona em comprimido, pois não terá o perfil de curva exatamente um em cima da outra). Além disso, para que as curvas sejam iguais, todas as características farmacocinéticas devem ser iguais – absorvidos, distribuídos, metabolizados e eliminados ao mesmo tempo. Ai sim consegue ter essa curva exatamente uma em cima da outra.
Então para que dois fármacos sejam bioequivalentes, precisam ter: a mesma biodisponibilidade, mesmas características farmacocinéticas e mesma formulação farmacêutica. A partir daí vem os conceitos de fármacos genéricos, os quais precisam ser bioequivalentes. Por isso temos dois fármacos de indústrias farmacêuticas diferentes e eles devem se comportar da mesma forma. 
Existem ainda os fármacos similares, que não passam por todos os testes de bioequivalência. Não significa que sejam ruins, apenas não passaram por todos os testes. 
É estudado em farmacologia a nomenclatura dos fármacos genéricos, já que é a correta para a prescrição. O indivíduo que escolhe a marca – segundo custo e preferência. Os genéricos acabam sendo um pouco mais baratos pois possuem uma parte financiada pelo governo.
Vias de administração 
➔ A intravenosa não precisa passar pelo processo de absorção, tudo cai direto no plasma. 
➔As vias oral e retal podem sofrer o efeito de primeira passagem hepática e perder uma parcela desse fármaco que foi administrado. 
As vias podem ser enterais e parenterais. 
• Enterais: oral, bucal, sublingual e retal. 
• Parenterais: Diretas – intravenosa, intramuscular, subcutânea, intradérmica, intra-arterial, intratecal, peridural, intra-articular, intracardíaca, intrapleural, intraperitoneal – agora apenas em animais experimentais; Indiretas– cutânea, pulmonar, conjuntival, geniturinária e rineorofaringe. 
Via oral 
-Vantagens: 
• É a mais utilizada devido à sua praticidade. 
• Mais segura (podendo ser reversível, dependendo da quantidade ingerida e o tempo – lavagem gástrica, por exemplo; carvão ativado – para que absorva essas moléculas antes que elas sejam absorvidas pelo organismo). 
• Indolor. 
• Mais conveniente – não precisa de um profissional para aplicar. 
• Mais econômico. 
• Possui variedades de apresentação – xarope, comprimido, efervescente etc. 
-Desvantagens: 
• Efeito da primeira passagem hepático, onde uma parcela do que foi administrado é perdido, pela metabolização hepática e consequente eliminação. 
• Pode causar irritação da mucosa gastrointestinal. 
• Depende da cooperação do paciente – se o indivíduo estiver sedado ou inconsciente não conseguirá fazer a autoadministração pela via oral. 
• Absorção irregular – pode ser afetada por diversos fatores. 
• Afetado por: motilidade gastrointestinal – em função da presença ou não de alimentos, fluxo sanguíneo, tamanho das partículas, tipo de formulação. 
No caso da via oral, ao ingerir o comprimido, deve ser oferecido ao paciente no mínimo 200 mL de água, porque essa quantidade facilitará todo o processo de dissolução. Além disso, alguns fármacos não podem ser administrados com alguns alimentos (exemplo: leite – o grupo das tetraciclinas/antibióticos, que quebram o cálcio do leite e formam um complexo insolúvel impossível de ser absorvido); também a presença de grandes quantidades alimentos, principalmente gordurosos, dificultará o processo de absorção, pois as moléculas dos nutrientes vão competir com as moléculas dos fármacos pelos transportadores celulares, até sua chegada na corrente sanguínea. 
Via sublingual 
O comprimido é colocado exatamente embaixo da língua. Costumam ser comprimidos bem pequenos, para que eles sofram uma rápida dissolução. Essa absorção é bastante rápida, porque esse medicamento cai diretamente na corrente sanguínea, uma vez que a irrigação vai direto para a veia cava superior.
-Vantagens: 
• Rápida absorção; 
• O medicamento passa diretamente na circulação sistêmica; 
• Ausência do efeito de primeira passagem hepática. 
Porém pode haver uma pequena perda para a saliva, que acaba sendo ingerido pela via oral. 
-Desvantagens: 
• Pequena área de absorção – o comprimido precisa ser bem pequeno. Por causa disso, a indústria farmacêutica não consegue produzir a maioria dos fármacos para essa via. 
• Necessita haver alta lipossolubilidade do fármaco, para poder ser administrado pela via sublingual. 
Via retal 
-Vantagens: 
• Rápida absorção, por ser uma área muito irrigada; 
• Mais utilizada com crianças ou em pacientes em coma ou com vômitos; 
• Menor efeito de primeira passagem hepática do que na via oral, porque apenas uma parte da circulação local tem acesso a veia porta e sua chegada no fígado. 
-Desvantagens: 
• Pode causar irritação local; 
• Pode causar reflexo de defecação, sem dar tempo de absorver a quantidade suficiente e fazer o efeito farmacológico; 
• A absorção pode ser irregular e incompleta; 
• É bastante desconfortável, o que gera baixa adesão ao tratamento. 
Via intravenosa 
-Vantagens: 
• Entra diretamente na circulação sanguínea; 
• Não há efeito de primeira passagem hepática, gerando uma biodisponibilidade de 100%; 
• Permite a administração de grandes volumes; 
• Baixa latência – menor tempo necessário para que o efeito farmacológico comece; 
• Muito utilizado em emergências; 
• Pode ser utilizado em pacientes inconscientes;
• A via que facilita a maior precisão na dosagem – tratamento mais individualizado para evitar maiores efeitos adversos – fármacos têm uma faixa de doses gerais para o tratamento - de máx e mín quando comercializados, vem prescrito na bula, mas é difícil corrigir esse valor de acordo com o peso do paciente (em comprimidos). Sendo mais fácil calcular na via intravenosa.
Permite a titulação da dose, ou seja, pode administrar uma dose inicial menor, esperar o efeito farmacológico – já que o efeito é bem rápido. E a medida que for necessário, vai acrescentando doses maiores.
-Desvantagens: 
• Aplicação irreversível – depois de aplicar com a seringa não é possível tirar o medicamento; 
• Via com maior risco de reações adversas, por isso é necessário calcular precisamente a dose utilizada; 
• A injeção precisa ser lenta, para não perder o acesso venoso, nem correr risco de lesão ou necrose local; 
• Não podem ser utilizadas soluções oleosas ou insolúveis – pode causar embolia pulmonar e óbito; 
• Desconfortável para conseguir um acesso venoso; 
• Precisa de material estéril, assepsia local; 
• Precisa de uma pessoa especializada, o que gera um custo maior. 
Via intramuscular 
-Vantagens: 
• Absorção rápida, porque é um tecido bem irrigado; 
• F= 75-100% (alguns autores dizem que pode chegar a 100%); 
• Volumes moderados – até 5 ml (bem menor do que a intravenosa); 
• Podem ser utilizadas formulações oleosas e de depósito, com o objetivo de lentificar o processo de absorção. Por exemplo, anticoncepcionais onde faz uma administração intramuscular a cada 3 meses, ou mensais, e ai essas formulações oleosas fazem com que essa saída para a corrente sanguínea seja mais lenta; 
Músculos utilizados: glúteo máximo, deltoide, vasto lateral/coxa (crianças). A agulha deve ser bastante comprida e perpendicular (a 90 graus do tecido), para ter certeza do alcance ao tecido muscular. 
-Desvantagens: 
• Pode causar irritação local; 
• Dolorosa – principalmente com formulações oleosas; 
• Precisa de material estéril e uma técnica adequada, com assepsia local, gerando um maior custo. 
Via subcutânea 
-Vantagens: 
• Absorção lenta, contínua e segura – pela baixa irrigação sanguínea do tecido; 
• Efeito sustentado; 
• Podem ser utilizadas suspensões insolúveis – de depósito e aplicação de pellets – microchips de absorção bastante lenta, tem anticoncepcionais que as vezes duram anos de absorção, em torno de 2-3 anos; 
• Associação com vasoconstritor – mais específico para anestésicos locais. A anestesia local precisa permanecer no lugar aplicado, então essa associação permite uma redução da dose e maior tempo de efeito farmacológico do anestésico local. 
Principais locais de administração da via e sua velocidade de absorção
A injeção é feita com agulha mais inclinada, em 45 graus – a não ser que a agulha seja menor (insulina), se for pequena pode ser feita de forma perpendicular, em 90 graus. 
-Desvantagens: 
• Não podem ser administradas substâncias irritantes; 
• Dor ou lesão tecidual local; 
• Devem ser administrados pequenos volumes, em torno de 1ml-0,5ml. 
Via tópica 
-Vantagens: 
• Administração sobre as mucosas – nasal, oral, geniturinária; 
• Efeito local (descongestionante nasal) ou sistêmico; 
• Absorção rápida; 
• Adesivos permitem liberação sustentada e fluxo contínuo. Também tem anticoncepcionais que são administrados nessa forma de adesivo, 1 adesivo a cada semana.
-Desvantagens: 
• É necessário avaliar se a pele está íntegra ou escoriada (lesão) – só pode ser aplicado na pele íntegra; 
• A absorção depende do fluxo sanguíneo, temperatura local (por isso o ideal quando usa uma pomada é massagear o local, para aumentar a temperatura e o fluxo sanguíneo, que facilitará o processo de absorção) e o grau de hidratação da pele (avaliar os pacientes muito idosos, que costumam ter a pele muito ressecada e dificultará o processo de absorção); 
Via intradérmica 
É pouco utilizada. A seringa deve ser posicionada em torno de 15 graus em relação a pele. Utilizada para algumas vacinas.-Desvantagens: 
• O volume máximo é de 0,5 mL. 
Via pulmonar 
-Vantagens: 
• Absorção rápida através do epitélio pulmonar e membranas mucosas – com alto fluxo sanguíneo e alvéolos com camadas finas; 
• Efeito local (uso dos bronquiodilatadores) ou sistêmico (via inalatória para anestesias gerais); 
• Grande área de superfície – pela presença de milhares de alvéolos - e vascularização; 
• Não sofre efeito de primeira passagem hepática. Mas pode haver uma pequena perda do fármaco durante a expiração. 
-Desvantagens: 
• A indústria não consegue formular todos os fármacos para essa via. Só permite a formulação de fármacos gasosos e voláteis ou fármacos que a indústria consegue passar pelo processo de atomização das partículas. 
A via pode ser utilizada por meio de bombinhas inalatórias, líquidas colocadas com soro na nebulização ou comprimidos em dispositivos modernos que ao apertar os comprimidos são furados, transformam-se em vapor e são inalados. Nesse vapor desses comprimidos é que fazem o processo de atomização das partículas.
Outras vias de administração 
A peridural tem mais riscos de efeitos sistêmicos devido a maior vascularização que na via intratecal.
Intraperitoneal não é mais utilizada em humanos, mas bastante utilizada em animais experimentais. 
Métodos para retardar a absorção de fármacos 
São utilizados com o objetivo de diminuir sua ação sistêmica, quando o propósito é um efeito mais localizado; ou com o objetivo de aumentar a duração da ação de um fármaco. 
Exemplo: vasoconstritores associados a um anestésico local, como adrenalina e noradrenalina, como objetivo de manter a ação do fármaco por um tempo prolongado, uma vez que o retém no local por mais tempo. 
Existem fármacos de liberação lenta, associados a sais, ésteres e complexos pouco solúveis. 
- Exemplos: Penicilina procaína – possui uma absorção mais lenta; acetato de medroxiprogesterona – ação similar à progesterona na forma de acetato, com absorção mais lenta; insulina zinco – várias formulações, e com zinco para ter efeito mais lento. Também os implantes de pílulas sólidas – microchips que permitem uma duração de absorção bastante lenta de até anos.
Distribuição 
A partir do momento em que o fármaco chega a corrente sanguínea, ele será distribuído nos tecidos – incluindo os alvos e outros, podendo ou não causar um efeito tóxico. 
Volume aparente de distribuição (Vd)
É o volume necessário para conter todo o fármaco no corpo na mesma concentração encontrada no sangue ou plasma. 
No organismo adulto, há em torno de 42 L de líquido, incluindo plasma, volume intersticial, volume intracelular. Sendo que o volume do plasma é em torno de 4 litros. 
O volume aparente de distribuição pode ultrapassar o valor de 4 litros. Isso significa que o fármaco tem alta capacidade de distribuição para os tecidos, ou seja, ele extrapola a circulação sanguínea (de máx 4 L) e será distribuído para os tecidos. Fármacos que tem um volume de distribuição abaixo de 4L, significa que ele se retém bastante na circulação sanguínea. Exemplos: 
• A cloroquina tem um alto volume de distribuição (Vd): 150L/kg. 
Esses valores são específicos para cada fármaco e são bem variáveis. Será um valor importante para entender a meia-vida dos medicamentos. 
Fatores que influenciam a distribuição 
• Fluxo sanguíneo; 
• Permeabilidade capilar; 
• Coeficiente de partição efetivo; 
• Ligação às proteínas plasmáticas; 
• Ligação tecidual. 
1. Fluxo sanguíneo 
Da mesma forma que acontecia na absorção, quanto maior o fluxo sanguíneo, maior será a distribuição. Ela ocorre mais rapidamente para os tecidos mais perfundidos, em detrimento de tecidos menos perfundidos. 
À medida que vai sendo avaliada a concentração plasmática desse fármaco caindo, não significa apenas que ele está sendo eliminado do organismo. Ele pode estar sendo distribuído para esses tecidos. Logo após, eles saem dos tecidos, retornam à corrente sanguínea e são encaminhados aos órgãos de metabolização e eliminação. 
O indivíduo adulto tem um débito cardíaco em torno de 5400 ml/min. Tecidos melhor perfundidos, como fígado e rins, recebem o fármaco mais rapidamente que aqueles com perfusão menor, como o cérebro e tecido adiposo. Tal fato aponta que os tecidos com baixo fluxo sanguíneo, principalmente o tecido adiposo, acaba retendo o fármaco por mais tempo – servindo como tecido de reservatório. 
Isso pode influenciar em um paciente obeso – ele fica com o fármaco retido no tecido adiposo e em algum momento ele retorna à circulação sanguínea e pode se somar a outra dose administrada, ficando com um nível elevado do fármaco no sangue, assim como maiores riscos de efeitos adversos. 
2. Permeabilidade capilar 
A maioria dos capilares são permeáveis à passagem de íons, de água e à passagem do fármaco – de dentro do capilar para os tecidos. Contudo, existem duas barreiras que devem ser consideradas: 
• Barreira placentária: Possui um sistema de glicoproteína P – sistema de efluxo, ou seja, toda substância que entra em contato é repelida para fora. Apesar da glicoproteína P, a barreira também possui um sistema de afluxo, que tem o objetivo de fornecer os nutrientes da mãe para o feto. Com isso, a barreira placentária não serve como uma verdadeira barreira para os fármacos, porque todo medicamento que a mãe tomar terá acesso ao feto. Por esse motivo que a maioria das gestantes não podem ingerir grande parte dos fármacos – e, os administrados devem ser tomados com bastante cautela, para reduzir os riscos de malformações fetais e efeito direto no bebê. 
• Barreira hematoencefálica: Essa barreira possui astrócitos, que envolvem os capilares; as junções do tipo GAP, que são junções de oclusão bastante estreitas, que impedem a entrada do fármaco nessa região; também, o sistema de glicoproteína P, que é o sistema de efluxo presente nesses capilares. Todos esses mecanismos vão proteger o sistema nervoso central da presença de substâncias tóxicas. Consequentemente, protege da entrada de muitos fármacos. 
Na maioria das vezes, os fármacos que conseguem ter acesso a essa região – antidepressivos, ansiolíticos, anestésicos gerais – possuem uma alta lipossolubilidade para conseguir vencer a barreira hematoencefálica. 
3. Coeficiente de partição efetivo (C.P.E.)
É um valor obtido através da fórmula: 
[Fração não-ionizada] x Coef. De partição lipídeo / água; 
Depende do pH do meio e do pKa dos fármacos ácidos/bases. 
Exemplo: foi medida a quantidade de fármacos que estavam acessando o LCE – fluido cerebroespinhal e o tempo em que isso acontecia. O tiopental foi o fármaco que conseguiu entrar no tecido de forma mais rápida (Na imagem abaixo).
Comparando o tiopental e o barbital: 
 
➔ Ambos possuem pKa parecido. Ao calcular a fração não-ionizada (NI) e considerando o pH do sangue 7,4, é possível observar que ambos teriam 60% de fração NI. Se fosse na absorção, tende-se a achar que possuem o mesmo percentual. 
➔ Já na distribuição, é necessário levar em consideração o Coef. Part. Lipídeo/água – no caso do Tiopental é 3,3 e do Barbital é 0,002. Ao colocar na fórmula do C.P.E. foi obtido o resultado 2.0 para Tiopental e 0,0012 para Barbital. 
➔ A partir disso, pode-se concluir que quanto maior o C.P.E, menor é o tempo para acessar aos tecidos – maior será a sua velocidade de distribuição. 
4. Ligação às proteínas plasmáticas 
Os fármacos ácidos tendem a se ligar à albumina, enquanto os básicos se ligam à glicoproteína alfa-1 ácida. Esse percentual de ligação com proteínas plasmáticas é bem variável, dependerá da característica química de cada fármaco. Algumas situações clínicas podem alterar esse percentual de ligação com proteínas plasmáticas.
Lembrete: Apenas a fração livre dos fármacos é capaz de acessar os tecidos. Ou seja, o fármaco ligado a uma proteína, essa molécula não consegue inicialmente ter acesso aos tecidos até que essa ligação seja desfeita. 
Exemplos de alteração: 
• Pode haver uma competição pelos sítios de ligação com essas proteínas plasmáticas entre grupos de fármacos. Exemplo: benzodiazepínicos com a varfarina.Essa varfarina circula normalmente 99% ligada a proteínas plasmáticas e 1% fica livre. Logo, qualquer outro fármaco que venha a ocupar as mesmas proteínas plasmáticas, fará com que o percentual de fração livre da varfarina aumente, aumentando a chance de observar efeitos adversos do fármaco – quando os benzodiazepínicos realizam isso, por exemplo, pode haver sangramento, já que a varfarina é um anticoagulante. 
• Em algumas situações clínicas, como doença hepática severa ou síndrome nefrótica, o paciente pode entrar em um quadro de hipoalbuminemia. Isso significa que fármacos ácidos teriam menos proteínas plasmáticas para se ligarem, ficando uma maior fração livre na corrente sanguínea, o que provavelmente acarretaria maior chance de efeitos adversos. 
• Algumas doenças podem aumentar os níveis de glicoproteína alfa-1 ácida (câncer, artrite, infarto do miocárdio e doença de Crohn). Consequentemente, se há mais proteína para ligação, mais fármacos básicos se ligam e o percentual livre é reduzido. Menos fármacos para ter acesso ao seus efeitos farmacológicos. 
5. Ligação tecidual 
Nos olhos, a melanina da retina pode acumular fármaco como clorpromazina, cloroquina. Nos ossos, ocorre absorção na superfície cristalina, com o acúmulo de tetracilinas, além de poder funcionar como reservatório de liberação lenta. E, o tecido adiposo, que é o principal tecido de reservatório de fármacos – de liberação lenta, devido ao seu baixo fluxo sanguíneo, o que provoca o acúmulo de fármacos muito lipossolúveis. 
Redistribuição 
Ao observar uma queda da concentração sanguínea do fármaco (na linha vermelha – do sangue) não significa que tenha sido totalmente eliminado, ele pode estar sendo distribuído para os tecidos ou redistribuído para outros tecidos. 
Ocorre a chegada em tecidos mais irrigados e posteriormente em tecidos menos irrigados, como o tecido adiposo. 
A consequência será o prolongamento da ação do fármaco, uma vez que o tecido que armazena o medicamento acabará liberando para a corrente sanguínea novamente, ficando biodisponível para exercer o efeito farmacológico. 
Metabolização 
O objetivo principal é que ocorra a transformação dos fármacos originais em metabólitos que podem possuir ou não atividade farmacológica ou tóxica. 
Lembrete: o efeito de primeira passagem hepática influencia diretamente na biodisponibilidade dos fármacos. 
Além disso, a metabolização também busca eliminar fármacos lipossolúveis e terminar sua atividade, para que eles se tornem mais hidrossolúveis, facilitando sua eliminação por meio da urina. 
• Órgãos com capacidade metabólica: fígado (sendo o principal órgão de metabolização para os fármacos), TGI, rins e pulmão. 
As substâncias mais lipossolúveis vão passar por essas reações de metabolização para que se tornem mais hidrossolúveis e facilitem na sua eliminação urinária.
Existem duas fases de metabolização: 
• Fase I, chamada de funcionalização: pode gerar metabólitos ativos, inativos ou tóxicos. 
• Fase II, chamada de conjugação: possui como objetivo formar metabólitos inativos já na sua conformação hidrossolúvel. 
Fases de metabolização 
➔ Conceito de pró-fármacos: são fármacos que não tem atividade farmacológica na sua estrutura química original e precisam passar pela fase I para gerar um metabólito ativo. A partir disso, esse metabólito é que exercerá a atividade farmacológica. 
Existem exemplos onde o fármaco original tem efeito farmacológico, porém ao passar pela fase I também pode gerar um metabólito ativo. Exemplo: morfina, principal analgésico opióide – ela possui efeito farmacológico e o metabólito gerado na fase I também.
O fármaco pode passar pela fase I e pela fase II, mas não é obrigatório passar pela I – ele pode ir diretamente para a II e ficar pronto para ser eliminado. Ainda, pode passar pela I, gerar metabólito ativo, passar na II e ser eliminado. Também poder ser gerado inativo na I e ainda passar na II antes de ser eliminado. 
Além disso, há fármacos que são eliminados na sua forma original, sem sofrer nenhuma reação enzimática. Chamada de eliminação in-natura. 
Reações de fase I 
As reações de fase I acontecem em um sistema de enzimas hepáticas chamado de Citocromo P450 monooxigenase. É uma superfamília de proteínas que possuem como abreviatura CYPs. Existem mais de 50 CYPs ativas no homem. 
➔ Exemplos de quais CYPs metabolizam quais fármacos: 
Não precisa decorar qual CYP metaboliza qual fármaco, mas é importante saber que são essenciais no processo de metabolização. 
Dentro desse sistema são feitas reações oxidativas, reações de reduções e reações de hidrólise. 
Reações de fase II 
Não ocorrem no sistema de enzimas Citocromo P450, mas sim no fígado. Há reações do tipo glicuronidação, sulfatação, acetilação e conjugação com glutationa. 
Um mesmo fármaco às vezes precisa passar mais de uma vez na mesma fase, pois precisa de reações químicas diferentes. 
➔ Exemplo: Paracetamol, precisa sofrer glicuronidação, sulfatação e conjugação com glutationa. Ele é um dos fármacos com maior potência para causar efeitos tóxicos no fígado, porque os níveis de glutationa hepático podem se esgotar, e o metabólito gerado antes dessa reação é altamente lesivo, sendo capaz de causar essa hepatotoxicidade e de ser fulminante. 
➔ Exemplo 2: Metabolização de benzodiazepínicos 
São dois fármacos da mesma classe química – benzodiazepínicos, usados principalmente no tratamento de ansiedade, insônia... 
O Diazepam precisa passar 2 vezes na fase I e posteriormente passa na fase 2, para ser eliminado. Já o Lorazepam, passa apenas pela fase II e está pronto para ser eliminado. 
O Diazepam tem atividade farmacológica e esses 2 primeiros metabólitos gerados na fase I também possuem atividade farmacológica – Desmetildiazepam e Oxazepam. Então esses metabólitos voltam para a corrente sanguínea e também exercem efeito farmacológico. Por conta disso, há uma grande diferença entre os fármacos – tempo de ação, o Diazepam tem um tempo muito mais duradouro que o Lorazepam. Logo, a escolha do fármaco, mesmo que seja da mesma classe química e com a mesma ação farmacológica, pode ser determinada por essas diferenças no tempo de ação farmacológica. 
Reações de fase I e fase II 
A CYP3A4/5 metaboliza em torno de 50% dos fármacos. 
Fatores que alteram o metabolismo dos fármacos 
➔ Variação genética (acetiladores lentos x rápidos) – A farmacogenética analisa as diferenças durante o processo de metabolização de acordo com a etnia do indivíduo, por exemplo. Uma das reações mais comuns onde se pode observar essa diferença é na reação de acetilação. Já existem determinados grupos onde se conhece qual é a parcela da população que tem uma ação de acetilador lento e qual é a parcela com essa reação química de acetilação mais rápida. Isso influencia em: um acetilador lento vai metabolizar o fármaco – que necessita dessa reação enzimática - de forma mais lenta, consequentemente haverá uma permanência maior desse fármaco na corrente sanguínea, tendo mais chance de causar efeito adverso. Por outro lado, um acetilador rápido metaboliza o fármaco de uma forma mais acelerada e a eliminação é mais rápida, reduzindo rapidamente as concentrações plasmáticas, podendo não dar tempo de exercer o efeito farmacológico esperado. 
➔ Indução e inibição enzimáticas; 
➔ Débito sanguíneo hepático; 
➔ Fatores ambientais; 
➔ Doenças; 
➔ Idade; 
➔ Sexo; 
Variação genética: fatores endógenos e exógenos 
Existem muitos fatores endógenos e exógenos que podem influenciar na constituição genética do indivíduo, e consequentemente no seu processo de metabolização. 
Inibição e Indução enzimática 
São fenômenos que acontecem com a administração de 2 ou mais fármacos ou substâncias concomitantemente. 
-Na inibição: existem vários fármacos com a capacidade de inibir algumas enzimas do citocromo P450. Exemplos: Cimetidina, Eritromicina, Cetoconazol e Quinidina. Logo, quando esses fármacos chegam ao fígado vão inibir algumas das enzimas, e ai consequentemente quando um segundo fármaco for administrado e que necessite passar pelo mesmosistema enzimático para que ocorra a sua metabolização, isso não vai acontecer e terá como consequência um acúmulo desse fármaco que não será metabolizado na corrente sanguínea, com maior chance de efeitos adversos. 
-Na indução: é o contrário. Ocorre com substâncias que tem a capacidade de acelerar a atividade das enzimas hepáticas – Etanol, Omeprazol, Fenobarbital, Rifampicina e Tabagismo. Quando o segundo fármaco chegar no fígado, e essas enzimas estiverem trabalhando mais aceleradamente, ele será metabolizado e eliminado mais rapidamente, diminuindo consideravelmente a quantidade de fármaco na circulação e seu efeito farmacológico – podendo este não ser observado. 
Esses processos só acontecem com a administração repetida dessas substâncias. Exemplo: 1 copo de cerveja não vai fazer uma indução enzimática, mas ao administrar continuamente ou usar muito em um curto período de tempo, pode haver alteração na metabolização, essa interação ocorre com antibióticos por exemplo, por isso costumam dizer que o etanol corta o efeito do antibiótico, exatamente pelo fenômeno de indução enzimática que ocorre no fígado.
➔ Exemplo de fármacos inibidores do sistema citocromo P450 e os fármacos que têm seu metabolismo inibido em uma administração concomitante. 
➔ Exemplos de fármacos indutores do sistema e os fármacos cujo metabolismo será aumentado, assim como sua eliminação. 
Doenças 
As doenças também influenciam bastante no processo de metabolização, tais como: 
➔ Hepatopatias; 
➔ Hepatite, doença alcóolica do fígado, fígado gorduroso, cirrose, hepatocarcinomas; 
➔ Insuficiência cardíaca severa ou em choque – indivíduos com esses acometimentos possuem um baixo débito cardíaco, fazendo com que o organismo priorize órgãos nobres e esses tenham sua circulação preservada, em detrimento da vasoconstrição e diminuição da irrigação de outros tecidos. Consequentemente, o fígado tem essa redução do fluxo sanguíneo, comprometendo o processo de metabolização dos fármacos. 
Idade 
Não há grandes diferenças entre as faixas etárias, exceto nas extremidades: em neonatos – onde tem a ausência da formação das enzimas hepáticas que atuam na metabolização dos fármacos e nos idosos – o sistema de metabolização se encontra em falência, principalmente devido a exposição a muitos fármacos, o que os deixam mais expostos aos efeitos adversos dessas medicações. 
Sexo 
Não há grandes diferenças entre homens e mulheres. Exceções: gestantes que têm indução enzimática no segundo e no terceiro trimestre de gestação; usuárias de contraceptivos orais, já que esses fármacos podem fazer uma inibição irreversível de algumas CYPs. 
Eliminação 
A principal via de eliminação dos fármacos é através da urina. Além disso, existe a eliminação através da bile, fezes, ar expirado, suor, saliva, lágrimas e leite materno. 
Excreção renal
Durante o processo de excreção renal há três etapas principais: a primeira é a filtração glomerular, que ocorre no glomérulo, na cápsula de Bowman; a segunda etapa é a secreção tubular ativa, onde essas substâncias que estão na corrente sanguínea vão passar para os túbulos renais; e a terceira etapa, que é a reabsorção tubular passiva, onde íons, moléculas ou água que ainda seja importante para o organismo serão reabsorvidas de volta para a corrente sanguínea. Finalmente, há a formação da urina. 
O fármaco passa também por todos esses processos. 
-Durante a filtração glomerular, esse fármaco chegará na corrente sanguínea ligado às proteínas plasmáticas ou na sua forma livre. Apenas a forma livre será capaz de ser filtrada para a urina. 
-Na segunda etapa, a secreção tubular ativa, existem transportadores específicos que vão transportar esses fármacos da corrente sanguínea até os túbulos renais.
-Já na terceira etapa existe um processo de reabsorção tubular passiva, que vai ser influenciado pelo tamanho molecular, lipossolubilidade e pelo pH urinário. 
Exemplo: A quantidade de metanfetamina que foi excretada ao longo do tempo. 
➔ Em um pH controle, tem a curva do meio com a quantidade que foi excretada. 
➔ Sabendo que a metanfetamina é uma substância básica e que um fármaco básico no meio básico prevalece em sua forma não-ionizada que é a mais lipossolúvel. Essa forma lipossolúvel ainda vai sofrer o processo de reabsorção tubular. Se vai ser reabsorvido, consequentemente a eliminação vai diminuir consideravelmente – curva de baixo, com a urina alcalina, já que a metanfetamina é uma substância básica. 
➔ O contrário acontece quando se acidifica a urina – uma substância básica na presença de uma urina ácida, o que vai favorecer sua conformação hidrossolúvel, a qual se encontra mais propensa a sofrer o mecanismo de excreção renal. 
Fármacos excretados inalterados na urina 
Depende da taxa de eliminação renal, sendo esse o principal fator que determinará seu tempo de ação. 
➔ Deve haver cuidado com idosos e pacientes com insuficiência renal, pois eles vão ter uma dificuldade na eliminação desses fármacos. 
Exemplos:
Excreção biliar 
Durante o processo de excreção biliar, o fármaco está conjugado e é eliminado na bile, a qual será levada em direção ao intestino. No intestino existe uma circulação entero-hepática que pode provocar uma hidrólise - por bactérias presentes no intestino - do conjugado formado na fase II no fígado. Esse fármaco, através da circulação entero-hepática pode voltar ao fígado e à circulação geral. Dependendo da taxa de extensão da circulação entero-hepática, pode ocorrer um prolongamento significativo da presença desses fármacos no sangue e do seu efeito farmacológico. 
Excreção pulmonar 
Fármacos administrados por meio da via inalatória – substâncias gasosas ou voláteis, vão sofrer difusão do sangue para o ar alveolar e consequentemente a expiração de parte do fármaco. A taxa de remoção vai depender da velocidade da frequência de ventilação pulmonar. Maior ventilação, maior eliminação. 
Excreção no leite materno 
O pH do leite é em torno de 6,5. É preciso fazer a equação, para calcular exatamente qual é a quantidade de fração não-ionizada. 
A concentração do fármaco no leite dependerá da lipossolubilidade, da quantidade no sangue materno, do grau de ionização e da extensão da secreção ativa para o leite materno. 
No geral, é observada uma tendência maior nos fármacos lipossolúveis se acumularem na gordura do leite. E, ocorre uma maior exposição à fármacos quando a amamentação começa pouco depois da administração materna do medicamento. 
Depuração/Clearance (Cl)
É a eficácia do organismo na eliminação do fármaco. O clearance sistêmico dependerá do Cl renal, do Cl hepático e dos outros clearances das outras vias de eliminação do organismo. 
Meia-vida (t ½)
A meia-vida é o tempo necessário para que as concentrações plasmáticas do fármaco sejam reduzidas em 50%.
Conforme apresentado no gráfico de concentração plasmática x tempo de meia-vida: há 100% de concentração, provavelmente administrado pela via intravenosa; depois observa-se uma queda de até 50%, após a mesma quantidade de tempo de meia-vida cai para 25%; no terceiro tempo para 12,5% e no quarto tempo para 6,25% de concentração plasmática. 
Ao observar uma queda na concentração plasmática não significa que o fármaco está sendo excretado – ele também está sendo distribuído. Isso fica claro pela fórmula, que é o tempo de meia-vida: tem a constate 0,693 x volume de distribuição / o clearance: 
T ½: 0,693 X Vd / Cl 
Ou seja, o tempo de meia-vida é diretamente proporcional ao Vd e inversamente proporcional ao clearance. 
Na grande maioria dos tratamentos é necessário administrar várias doses de um medicamento, provocando o acúmulo desse fármaco no organismo. Durante esse acúmulo, a partir do 4to ou 5to tempo de meia-vida começa a haver um equilíbrio na concentração plasmática. 
Exemplo de terapia com doses repetidas, mostrando que o equilíbrio é alcançado em torno do valor de 4 a 5 t1/2. 
O tempo de meia-vida é bastante variado entre os fármacos: 
Enquanto maior for a meia vida, mais difícil será atingir o equilíbrio de concentração plasmática.Tais fatores devem ser levados em consideração durante o planejamento do esquema terapêutico. 
Fatores que alteram a meia-vida 
Alguns fatores vão influenciar no t1/2: 
• Fatores que alteram o volume de distribuição: Durante o envelhecimento é observado uma diminuição da massa muscular e consequentemente uma diminuição da distribuição (sendo diretamente proporcional, então também terá uma diminuição no tempo de meia-vida). A obesidade, por provocar o aumento da massa adiposa, aumenta a distribuição e o tempo de meia-vida. A presença de líquidos patológicos aumenta a distribuição e o tempo de meia-vida. 
• Efeito sobre a depuração que podem diminuir o tempo de meia-vida, como por exemplo a indução do citocromo P450, que aumentará o metabolismo e diminui a meia vida. Inibição do citocromo P450, que gera uma diminuição do metabolismo e aumenta a meia vida. Insuficiência cardíaca e/ou hepática diminui a depuração e aumenta o tempo de meia-vida, assim como a insuficiência renal. 
Características dos efeitos dos fármacos 
O objetivo do tratamento é que o equilíbrio se mantenha dentro da chamada janela terapêutica. Essa janela é o intervalo entre a concentração mínima eficaz (a partir dela que começa a ser observado um efeito farmacológico) e a concentração mínima tóxica (a partir dessa concentração mais elevada, começam a ser observados efeitos adversos). Logo, o objetivo do tratamento deve ser manter essa variação de concentração plasmática, ou do equilíbrio dentro da janela terapêutica. 
➔ Exemplo A: Varfarina. É uma substância com uma janela terapêutica reduzida, ou seja, a dose terapêutica acaba sendo muito próxima da dose que gera efeito adverso. 
➔ Exemplo B: Penicilina. Possui uma janela terapêutica maior, com um índice terapêutico maior, que permite trabalhar no máximo de dosagens que esse fármaco permite sem observar nenhum tipo de efeitos adversos. 
➔ Quadro A: a janela terapêutica é alcançada e mantida durante o tratamento. 
➔ Quadro B: Existem fármacos com tempo de meia-vida muito elevado. Em situações de emergência não há a possibilidade de esperar todos os dias necessários para alcançar o equilíbrio, precisando realizar uma dose inicial de ataque (uma dose inicial maior). A partir disso são mantidas com outras doses para manter dentro da janela. Utilizada em situações de emergências e principalmente quando tem um valor de tempo de meia-vida mais elevado do fármaco. 
➔ Quadro C: situação em que a substância ultrapassou a janela terapêutica. A partir daí são observados os efeitos tóxicos. 
➔ Quadro D: Tratamento onde não foi alcançada a janela, sendo utilizada uma dosagem subterapêutica. 
Terapias com doses repetidas 
Essa terapia acontece em um tratamento prolongado. Alguns tratamentos não precisam mais do que um comprimido, por exemplo em caso de dor de cabeça, enjoo, mas tem uma grande parte que precisa manter uma frequência de tratamento durante dias, em algumas situações até semanas, meses e até anos.
➔ A dose de ataque é necessária para alcançar a janela terapêutica mais rapidamente nas substâncias com tempo de meia-vida mais elevado ou em uma situação de emergência; 
➔ Apesar de ser dito que há um equilíbrio de concentração plasmática após 4 a 5 meia-vidas, esse equilíbrio só se torna constante/fixo no plasma durante o processo de infusão intravenosa contínua, onde vai setar na bomba infusora tantos microlitros por minuto, para serem injetados/administrados na corrente sanguínea do indivíduo. 
Dose de ataque 
Exemplo: A digoxina tem um tempo de meia-vida de 1,6 dias – 38-39 horas, levando 6 dias para alcançar o platô/equilíbrio de concentração plasmática no sangue. 
Existem fórmulas para calcular a dose de ataque: 
-Volume de distribuição x Concentração plasmática alvo (no caso da utilização da via intravenosa – que é a mais utilizada nessa situação); 
-Para outras vias, divide-se pelo fator de biodisponibilidade (F): 
Vd X Cp alvo / F 
-A dose de manutenção é calculada:
Concentração plasmática alvo X Clearance/ Fator de biodisponibilidade
O intervalo entre as doses de terapia repetida também é determinado de acordo com o objetivo de alcançar a janela terapêutica e manter esse tratamento de forma eficaz.
-Foram propostas 3 linhas de terapia/esquemas terapêuticos. 
A linha preta ocorre após a administração intravenosa da substancia na dose de 28 mg/H, a linha laranja é a administração a cada 8 horas de 240mg e a linha azul é a administração a cada 24 horas da dosagem de 662mg. Nesses 3 casos a concentração média do plasma em um estado de equilíbrio é em torno de 10mg/L.
O esquema terapêutico proposto deve ser mantido com bastante rigor, em relação aos horários, visto que a concentração plasmática pode cair drasticamente com a falta de 2 doses no horário correto, demorando a retornar ao equilíbrio. 
Ou seja, durante esse período e principalmente se for um antibiótico com ação bacteriostática – que só paralisa a atividade da bactéria e não mata, tomados sem o devido rigor, podem permitir novamente o crescimento da bactéria e o desenvolvimento de sintomas durante os períodos irregulares, assim como uma reinfecção, necessitando reiniciar o tratamento desde zero. Repetir todo o esquema proposto. 
Exemplo 2: O anticoncepcional é administrado via oral diariamente, sendo que no caso de esquecimento, segundo a bula, ele pode ser tomado com segurança em até 12h. Contudo, se passar de 12h não é garantido a ação e a eficácia da medicação, e ai é necessário usar outro tipo de método contraceptivo. Pois nesse tempo de esquecimento ela pode ovular e ter uma gestação indesejada. 
Aqui foi tentado uma administração 4 vezes ao dia na dose de 50mg, a faixa verde que não alcançou o nível plasmático desejado. Uma segunda opção ele fez 2 vezes ao dia com doses de 100mg e também praticamente não alcançou esse nível plasmático desejado. E na faixa rosa 1 vez ao dia de 200mg, e ai sim já a partir do segundo dia já começa a alcançar o nível plasmático desejado.