Citopatologia Ginecológica - Células Escamosas e Lesões Pré-Cancerosas

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7.1 Introdução
 Em 1991 foi introduzida pelo Sistema Bethesda a categoria Atipia de células escamosas de signifi-
cado indeterminado (ASCUS), devido à necessidade de padronizar nomenclaturas antigas e pouco escla-
recedoras e de se aplicar uma terminologia uniforme àqueles casos onde se encontravam células anormais, 
porém com características insuficientes para um diagnóstico definitivo de lesão intraepitelial escamosa. 
O uso dessa categoria resultou na diminuição das taxas de resultados citológicos falso-positivos e falso-
-negativos registrados anteriormente e que refletiam a falta de uma nomenclatura específica que traduzisse 
a incerteza, a dúvida na interpretação diagnóstica de alguns casos. A categoria ASCUS foi dirigida na 
ocasião às células que mostravam alterações mais significativas que aquelas encontradas nos processos 
reativos, porém menos acentuadas com relação às lesões intraepiteliais escamosas (NIC/displasias). Re-
comendava-se ainda qualificar ASCUS em dois subgrupos: favorecendo processo reativo ou favorecendo 
processo pré-neoplásico. Mas sempre pareceu duvidosa essa dicotomização, pois não havia sentido em 
subclassificar uma categoria que foi introduzida para designar a incerteza no diagnóstico citológico. 
7.2 Frequência
 O Sistema Bethesda estipulou a taxa máxima de 5% para ASCUS do total de espécimes citológi-
cos avaliados, representando no máximo duas a três vezes o número de lesões intraepiteliais escamosas de 
baixo grau de um determinado laboratório. Em 1993, uma pesquisa do Colégio Americano de Patologis-
tas registrou 3,5 milhões de casos por ano diagnosticados citologicamente como ASCUS, com uma taxa 
variando entre 0,2% a 9% e uma média de 2,8% entre os laboratórios nos EUA. Essa ampla variação dos 
percentuais traduz a falta de reprodutibilidade na adoção dos critérios diagnósticos, com citopatologistas 
mais flexíveis ou mais rígidos na aplicação da terminologia, o que também é relacionado ao grau de ex-
periência desses profissionais. 
 Quanto à associação entre ASCUS e lesões pré-cancerosas diagnosticadas no exame histopatoló-
gico, foi posteriormente comprovado que o risco era significativamente maior quando as anormalidades 
citológicas comprometiam células metaplásicas imaturas, 32% representando lesões pré-cancerosas, 60% 
delas correspondendo a lesões de alto grau.
 Com a introdução da categoria ASCUS, triplicou o número de esfregaços anormais nos EUA, com 
grande impacto econômico, considerando que mulheres com esse diagnóstico são consideradas de risco 
para lesões pré-cancerosas e assim submetidas a condutas clínicas diferenciadas e mais onerosas em rela-
ção ao restante da população. Diante da baixa reprodutibilidade diagnóstica de ASCUS, questionou-se a 
sua validade como categoria e a consequente relação custo-benefício. No final, optou-se pela permanência 
da categoria com modificações nos critérios citológicos para o seu diagnóstico, tendo em vista que a sua 
remoção poderia levar à redução da sensibilidade e do valor preditivo do teste de Papanicolaou.
7.3 Classificação
 Como uma resposta a essas questões, em 2001 na nova versão do Sistema Bethesda foi introduzi-
da a nomenclatura Atipia de células escamosas (ASC), em substituição à Atipia de células escamosas de 
significado indeterminado (ASCUS). Os critérios para a categoria ASC foram refinados, e atualmente se 
referem às alterações citológicas sugestivas de lesão intraepitelial escamosa, que são quantitativamente ou 
qualitativamente insuficientes para o seu diagnóstico definitivo. Foi eliminado da versão atual do Sistema 
Bethesda a qualificação favorecendo reativa ou sem outra especificação. Atualmente ASC é subdividido 
em dois grupos: ASC-US – atipia de células escamosas de significado indeterminado e ASC-H – atipia 
de células escamosas não se pode excluir lesão de alto grau. Essa subclassificação é baseada no tipo de 
células comprometidas (células escamosas maduras versus células escamosas imaturas), já que se mos-
trou um bom indicador de previsão das lesões pré-cancerosas. Na detecção e gradação das anormalidades 
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nucleares, é fundamental a correlação com as células normais da mesma origem. 
 A subcategoria ASC-US compreende cerca de 90% das atipias de células escamosas (ASC) e se 
refere a alterações sugestivas de lesão intraepitelial escamosa de baixo grau. Já a subcategoria ASC-H 
representa menos de 10% das atipias de células escamosas (ASC) e tem um maior valor preditivo para 
lesões intraepiteliais de alto grau (NIC 2 e NIC 3) subjacentes que a subcategoria ASC-US. 
7.4 Atipia de células escamosas de significado indeterminado – ASC-US
 Como foi comentado anteriormente, representam alterações sugestivas de lesão intraepitelial esca-
mosa de baixo grau, mas que são qualitativamente ou quantitativamente insufi cientes para a interpretação 
defi nitiva. 
7.4.1 Critérios citológicos
• Núcleos com aproximadamente 2,5 a 3 vezes a área do núcleo de uma célula intermediária 
normal.
• Relação nucleocitoplasmática discretamente aumentada.
• Mínima hipercromasia nuclear, leves irregularidades da distribuição da cromatina ou da forma 
nuclear.
• Anormalidades nucleares associadas a células com citoplasma denso, orangeofílico (paraqueratose 
atípica).
 Células da categoria ASC-US têm o tamanho das células escamosas superfi ciais e intermediá-
rias. Também são incluídas nessa subcategoria, células redondas ou ovais com aproximadamente 1/3 do 
tamanho das células superfi ciais, lembrando células metaplásicas grandes ou células intermediárias das 
camadas mais profundas. As células escamosas exibindo alterações sugestivas porém não defi nitivas de 
infecção pelo HPV pertencem à condição ASC-US. 
Figura 97 - Comparação entre células escamosas maduras normais, ASC-US e lesão intraepitelial escamosa de baixo grau 
(NIC 1 / displasia Leve) em esfregaço cervical.
a - Células escamoss normais. A seta aponta uma célula intermediária. Papanicolaou, 400x.
b - ASC-US. Uma das células intermediárias (seta) apresenta núcleo hipercromático, aproximadamente 2,5 vezes maior que 
o núcleo da célula intermediária normal vizinha. Papanicolaou, 400x.
c - Lesão intraepitelial escamosa de baixo grau (NIC 1/ displasia leve). Nessa fi gura, uma das células intermediárias (seta) 
exibe núcleo signifi cativamente aumentado de tamanho (três vezes o tamanho do núcleo da célula normal ao lado), hiper-
cromasia e irregularidades da borda nuclear.
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  Figura 98 - ASC-US: características citomorfológicas.
a - Esfregaço cervicovaginal, Papanicolaou, 100x. Célula escamosai ntermediária exibindo dis-
creto aumento nuclear e hipercromasia (seta). Comparar com as demais células normais. 
b - Esfregaço cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Célula escamosa madura (intermediária) com 
núcleo discretamente aumentado de tamanho. O núcleo da célula assinalada é levemente hi-
percromático e exibe aproximadamente 2,5 vezes o tamanho dos núcleos de células intermedi-
árias normais. 
c - Esfregaço cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Célula escamosa intermediária com discreto 
aumento nuclear, hipercromasia e leve irregularidade da borda nuclear (seta).
d - Esfregaço cervicovaginal, Papanicolaou, 100x. Células metaplásicas escamosas em fase fi nal 
de maturação, exibindo discreto aumento nuclear e hipercromasia (seta). 
 As células paraqueratóticas atípicas representam células escamosas queratinizadas em miniatura, 
com citoplasma denso, habitualmente orangiofílico, com pleomorfismo (formas caudadas ou alongadas) 
e/ou exibindo aumento ou hipercromasia nuclear. As células paraqueratóticas atípicas são consideradas 
por alguns autores como pequenos disqueratócitos. Às vezes células escamosas anormalmente queratini-
zadas são do tamanho padrão e revelam aumento nuclear,hipercromasia, cromatina condensada e leves ir-
regularidades da borda nuclear. No último caso, essas células (disqueratócitos), dependendo da intensida-
de das alterações nucleares, podem representar ASC-US ou lesão intraepitelial escamosa. Especialmente 
nos esfregaços atróficos, as células parabasais com alterações degenerativas podem apresentar citoplasma 
alaranjado e núcleos parecendo anormais, às vezes sendo difícil a sua diferenciação com células paraque-
ratóticas atípicas (ASC-US). Contudo, na atrofia há outras características citológicas que possibilitam o 
seu reconhecimento.
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  Figura 99 - ASC-US: paraqueratose atípica.
a - Agrupamento de células queratinizadas. Esfregaço cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. A 
queratinização anormal é demonstrada pelo citoplasma orangeofílico, denso. Os núcleos são 
hipercromáticos, com leves alterações da forma. 
b - Célula paraqueratótica atípica (seta). Amostra cervical, citologia de meio líquido, Papani-
colaou, 400x. Ao lado de células escamosas intermediárias normais, célula em miniatura com 
citoplasma orangeofílico, binucleada. Os núcleos são aumentados de volume, hipercromáticos 
e levemente irregulares. 
 Em algumas ocasiões, são vistas células escamosas com atipias nucleares maiores que aquelas 
atribuídas a ASC-US, porém associadas a alterações degenerativas signifi cativas devido à dessecação 
da amostra, “esmagamento” das células durante a confecção do esfregaço ou falhas no processamento 
laboratorial dos espécimes especialmente na coloração. É recomendada a inclusão desses casos na 
categoria ASC-US. Porém essa não é uma matéria de consenso, alguns autores preferindo adotar a 
terminologia displasia não graduada.
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Figura 100 - ASC-US versus displasia não graduada.
a;b - Esfregaço cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Células escamosas com núcleos aumentados 
de volume, hipercromáticos, com a cromatina de aspecto “borrado”. Há alterações celulares 
degenerativas resultantes de artefatos de “esmagamento” e dessecação das células. É difícil 
estabelecer a intensidade real das alterações nucleares, as quais podem ser subestimadas ou 
supervalorizadas devido às alterações degenerativas concomitantes. A terminologia ASC-US é 
aconselhável nessa situação, embora alguns autores considerem melhor classifi car esse tipo 
de situação como displasia não graduada, já que o tamanho dos núcleos excedem àqueles 
associados a ASC-US. 
b - Esfregaço cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Agrupamento de células escamosas com 
núcleos volumosos, variando de tamanho, hipercromáticos, com cromatina “borrada”. Há 
alterações degenerativas importantes, não permitindo a avaliação da estrutura cromatínica e 
a aferição das bordas nucleares. 
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7.4.2 Condições que podem simular ASC-US
• Alterações reativas ou degenerativas - Nesses casos, as alterações nucleares são geralmente difusas. 
Compreendem: tumefação/retração nuclear; hipercromasia ou hipocromasia nuclear; cromatina 
com grumos arredondados e com limites borrados; alterações citoplasmáticas (pseudoeosinofilia, 
vacuolização citoplasmática, halos perinucleares entre outras).
• Deficiência de ácido fólico/vitamina B12 (citomegalia, discreto aumento do volume nuclear, 
núcleos dobrados).
• Lesão intraepitelial escamosa de baixo grau (NIC1/displasia leve). Caracterizado por células 
escamosas superficiais e intermediárias com núcleos maiores que três vezes o tamanho dos 
núcleos das células intermediárias normais, exibindo ainda irregularidades das bordas nucleares e 
hipercromasia mais intensa.
	
   	
  
	
   	
  Figura 101 - Condições que podem simular ASC-US.
a - Alterações reativas associadas a processo inflamatório. Esfregaço cervicovaginal, 
Papanicolaou, 100x. Células com núcleos aumentados de tamanho, de aspecto “borrado”. 
O citoplasma de uma das células exibe anfofilia e clareamento perinuclear, lembrando 
coilocitose. Nesse caso em particular, o aumento difuso nuclear e a presença de Candida sp. 
favorece alteração reativa, assim, não deve ser categorizado como ASC-US. É aconselhável 
uma nova citologia após tratamento da infecção, para avaliação oncológica confiável. 
b - Alterações citológicas sugestivas de deficiência de ácido fólico/vitamina B12. Esfregaço 
cervicovaginal, Papanicolaou, 100x. Apesar do aumento nuclear em algumas células 
escamosas intermediárias, há citomegalia concomitante (setas), não se incluindo na categoria 
ASC-US. Nessa situação, sugere-se suplementação vitamínica e reavaliação citológica dentro 
de seis meses.
c; d - Lesão intraepitelial escamosa de baixo grau (NIC 1/displasia leve). Esfregaços 
cervicovaginais, Papanicolaou, 400x. Comparar o tamanho dos núcleos das células assinaladas, 
com o tamanho de outros núcleos (circulados) de células normais também intermediárias. Os 
núcleos das células assinaladas têm mais de três vezes o tamanho dos núcleos das células 
normais. Além do aumento nuclear há hipercromasia. A célula assinalada na figura b mostra 
binucleação. 
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7.5 Atipia de células escamosas não podendo excluir lesão de alto grau - ASC-H 
 Compreende as alterações citológicas sugestivas mas não definitivas para o diagnóstico de lesão 
intraepitelial escamosa de alto grau. Anteriormente, a maioria desses casos era conhecida como metaplasia 
escamosa imatura atípica. Compreendem aproximadamente 5% a 10% dos casos incluídos na categoria 
geral ASC. Mulheres com esfregaços classificados como ASC-H apresentam taxas bem mais elevadas de 
lesões pré-cancerosas, especialmente lesões de alto grau no exame histopatológico, em relação àquelas 
com esfregaços citológicos subtipados como ASC-US. Foi registrado para o ASC-H uma associação de 
77% com lesões intraepiteliais escamosas, 88% delas correspondendo a lesões de alto grau.
 Considerando ainda a categoria ASC-H, devem ser abordadas duas condições pouco conhecidas, 
especialmente pelos citopatologistas: a metaplasia papilar imatura e a metaplasia imatura atípica. As 
duas lesões são diagnosticadas apenas pelo exame histopatológico e a citologia tem papel limitado 
na sua caracterização. A metaplasia papilar imatura atípica, ou condiloma imaturo, é uma lesão rara, 
representada histologicamente pela proliferação de células escamosas imaturas com atipia citológica, que 
assume arquitetura papilar. É associada à infecção pelo HPV, habitualmente os tipos de baixo risco, 6 e 
11. É considerada uma lesão intraepitelial escamosa de baixo grau que envolve a zona de transformação. 
Contudo, devido à imaturidade celular e à ausência de coilocitose, é muito difícil a sua diferenciação com 
as lesões intraepiteliais escamosas de alto grau (NIC 3). 
 Com relação à metaplasia imatura atípica, corresponde histologicamente a uma proliferação 
escamosa da zona de transformação e glândulas endocervicais associada a esfregaços citológicos e 
exame colposcópico anormais. É uma lesão de significado clínico e biológico incertos, mas de um modo 
geral é considerada uma infecção de células metaplásicas escamosas imaturas pelo HPV, com um perfil 
semelhante à lesão de baixo grau. O seu diagnóstico histológico é difícil devido a sua semelhança com 
NIC 3. Essas lesões devem ser lembradas pelo citopatologista e reforçam a necessidade de ser cauteloso 
quanto à detecção de células metaplásicas atípicas nos esfregaços cervicovaginais. Assim, quando os 
critérios citomorfológicos são sutis, mal definidos, a aplicação da terminologia ASC-H é preferível à lesão 
intraepitelial escamosa de alto grau. A definição diagnóstica da metaplasia papilar imatura atípica é dada 
pelo estudo histopatológico, muitasvezes sendo necessária a complementação com a imunohistoquímica 
para o p16 e CK 17. 
7.5.1 Critérios citológicos
• Células isoladas ou distribuídas em pequenos conjuntos.
• Células do tamanho de uma célula metaplásica com núcleos 1,5 a 2 vezes maiores que aqueles 
das células metaplásicas normais.
• Aumento da relação nucleocitoplasmática (maior que na célula metaplásica normal).
• Leve hipercromasia nuclear.
• Leve irregularidade nuclear.
• Cromatina finamente granular uniformemente distribuída ou condensada.
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Figura 102 - ASC-H: características citológicas
a - Esfregaço cervicovaginal, Papanicolaou,400x. Células do tipo metaplásico exibindo núcleos aumentados de volume 
com aumento da relação nucleocitoplasmática. Há leve alteração da forma dos núcleos e leve hipercromasia nuclear. Há 
alterações degenerativas nucleares sobrepostas (seta). 
b - Esfregaço cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Células de origem metaplásica com aumento nuclear e aumento da 
relação nucleocitoplasmática, leve hipercromasia nuclear e raramente discreta irregularidade da borda nuclear (seta). 
c - Esfregaço cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Células imaturas (seta) com aumento da relação nucleocitoplasmática, 
leves irregularidades das bordas nucleares, hipercromasia nuclear e cromatina de aspecto “borrado” refl etindo alterações 
degenerativas. 
d - Amostra cervical, citologia de meio líquido, Papanicolaou, 400x. Conjunto frouxo de células metaplásicas imaturas, 
revelando aumento nuclear, aumento da relação nucleocitoplasmática, hipercromasia e binucleação. 
e - Esfregaço cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Células imaturas em agrupamento com perda da polaridade nuclear. As 
células exibem núcleos levemente hipercromáticos, com discreta variação do tamanho, com leve alteração da forma, mas 
sem irregularidades das bordas nucleares e sem alterações da estrutura cromatínica. 
f - Esfregaço cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Células muito pequenas, imaturas, do tamanho aproximado das células 
de reserva, com leves alterações da forma nuclear e hipercromasia.
7.5.2 Condições que podem simular ASC-H
Células de reserva e metaplásicas imaturas 
 A diferenciação às vezes é difícil porque essas células também são imaturas, exibindo citoplasma 
escasso e uma relação nucleocitoplasmática aumentada. Contudo, nas células de reserva e metaplásicas 
imaturas, a cromatina é distribuída uniformemente e não há irregularidades das bordas nucleares.
Lesão intraepitelial escamosa de alto grau (NIC 2 e NIC 3) 
 Nessa condição, as células de origem metaplásica exibem núcleos com hipercromasia mais 
acentuada, frequentes irregularidades das bordas nucleares e maior conteúdo cromatínico, que pode se 
apresentar grosseiramente granular. De modo geral, há também maior número de células anormais. Na 
atipia de células escamosas não se pode excluir lesão de alto grau (ASC-H), apesar da imaturidade celular, 
as alterações nucleares são sutis e a cromatina pode se mostrar mal defi nida, às vezes de aspecto “borrado”.
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  Figura 103 - Condições que podem simular ASC-H.
a - Células de reserva. Esfregaço citológico cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Não 
há anormalidades nucleares. Contudo a raridade dessas células nos esfregaços e a sua 
imaturidade confirmada pelo aumento da relação nucleocitoplasmática podem induzir a 
falsa interpretação de ASC-H ou até mesmo de lesão de alto grau. 
b - Células metaplásicas reativas. Esfregaço citológico cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. 
A imaturidade celular sempre preocupa o citopatologista, e quando se associa a alterações 
reativas, como mostrado nessa figura, pode levar a sua inclusão na categoria ASC-H. É 
importante observar que, diferentemente do ASC-H, não há hipercromasia nuclear. 
7.6 Outras condições incluídas na categoria de células escamosas atípicas - ASC
 Há outras condições incluídas na categoria células escamosas atípicas – ASC, com enquadramento 
difícil em um dos subgrupos. 
7.6.1 Reparo atípico 
 As células envolvidas são de origem mal definida (metaplásicas escamosas ou glandulares) e 
apresentam alterações que excedem àquelas relacionadas ao processo de reparação padrão. 
Características citológicas
• Variação significativa do tamanho nuclear.
• Cromatina de distribuição irregular ou grosseiramente granular.
• Nucléolo às vezes múltiplo, variando de tamanho e forma.
• Tendência à dissociação celular.
• Discreta perda da polaridade nuclear, com sobreposição celular.
 De acordo com o Sistema Bethesda (2001), a reparação atípica pode ser subclassificada como ASC-
US ou ASC-H, dependendo da intensidade das alterações nucleares. Na verdade, é difícil o enquadramento 
dessa condição até mesmo como atipia de células escamosas - ASC, já que nem sempre é possível 
determinar a origem, escamosa ou glandular, das células envolvidas. Por outro lado, na reparação atípica 
a dificuldade de diferenciação não é com lesão intraepitelial escamosa de baixo grau ou lesão intraepitelial 
escamosa de alto grau como acontece em relação ao ASC-US e ASC-H, respectivamente. Na reparação 
atípica a diferenciação citológica deve ser feita especialmente com carcinoma escamoso de grandes 
células não queratinizante e adenocarcinoma. Diante dessas considerações parece pouco esclarecedor 
aplicar a terminologia ASC-US ou ASC-H considerando o reparo atípico. Talvez a melhor alternativa 
seja designar esses casos apenas como reparação atípica. É aconselhável um comentário adicional no 
laudo, assinalando a dificuldade no diagnóstico diferencial com neoplasias malignas e uma orientação no 
sentido de se realizar exame colposcópico e biópsia se for identificada lesão significativa. Caso não se 
encontrem anormalidades colposcópicas, é indicada repetição do exame citológico dentro de três meses 
para acompanhar a evolução do processo. 
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Figura 104 - Células de reparação atípicas.
a; b - Atipia de células escamosas (ASC). Células de reparação atípicas. Na figura a, células com 
tendência à dissociação, incomum na reparação típica. Os núcleos exibem aumento nuclear, 
anisocariose significativa e às vezes há nucléolos múltiplos de configuração anormal (seta). 
Na figura b, há um conjunto de células com citoplasma abundante, mal delimitado, núcleos 
volumosos, com discreta alteração da polaridade nuclear. As bordas nucleares são lisas, mas 
os nucléolos múltiplos e proeminentes de configuração anormal causam apreensão.
7.6.2 Condições que podem simular reparação atípica
• Carcinoma escamoso não queratinizante de grandes células.
• Adenocarcinoma endocervical.
• Reparação padrão.
7.7 Atipia de células escamosas associadas à atrofia
 
Critérios citomorfológicos
• Aumento nuclear no mínimo duas vezes o tamanho de um núcleo de uma célula parabasal normal.
• Hipercromasia nuclear, irregularidades do contorno ou na distribuição da cromatina. 
• Pleomorfismo celular (células em ¨raquete¨ ou fusiformes). 
 
 Parece que a hipercromasia e a irregularidade da borda nuclear representam as alterações de maior 
risco para o diagnóstico de lesão subsequente. 
 Essa condição é diagnosticada como ASC-US pela maioria dos autores, provavelmente devido a 
sua baixa frequência de associação com lesão significativa no exame histopatológico. Contudo, aqui há 
uma aparente discrepância na terminologia, uma vez que as células com alterações nucleares são imaturas 
devido à atrofia e portanto seria mais apropriado incluir esse quadro citológico no sub-grupo ASC-H. Para 
evitar discussões nesse sentido, esse quadro citológico pode ser chamado “Atipia de células escamosas 
associada à atrofia - ASC”, não subclassificando-a, ou seja, não incluindo-a na categoria ASC-US ou ASC-
-H. Em caso de dúvida é recomendado o teste estrogênicode proliferação celular. A repetição do exame 
citológico poucos dias depois da aplicação do estrógeno local possibilita a confirmação ou exclusão das 
anomalidades citológicas prévias, uma vez que tais alterações persistem nas lesões pré-cancerososas ou 
malignas. 
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  Figura 105 - Atipia de células escamosas associada à atrofi a.
a - Esfregaço cervicovaginal, Papanicolaou, 100x. Conjunto de células imaturas com núcleos 
hipercromáticos, levemente irregulares. 
b - Esfregaço cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Agrupamento frouxo de células imaturas 
exibindo núcleos volumosos, hipercromáticos, discretamente irregulares. 
Condições que podem simular atipia de células escamosas associada à atrofi a
• Alterações reativas e/ou degenerativas relacionadas à atrofi a: a ausência de irregularidade nucle-
ar e a cromatina mal defi nida auxiliam na diferenciação com atipia associada à atrofi a.
Figura 106 - Características citológicas associadas à atrofi a.
a; b - Pleomorfi smo celular associado à atrofi a. Esfregaços cervicovaginais, Papanicolaou, 400x. Em a, as células são 
pleomórfi cas (seta) com núcleos frequentemente fragmentados (cariorrexe). O “fundo” é granular, característico da atrofi a 
avançada associada a processo infl amatório. Em b, há pleomorfi smo celular, mas os núcleos são bem preservados, sem 
atipias nucleares. 
c - Pseudossincício associado à atrofi a. Esfregaço cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. O arranjo de células com acentuada 
sobreposição causa apreensão devido à semelhança com os conjuntos celulares sinciciais encontrados nas lesões pré-
-cancerosas de alto grau. Contudo, o aspecto uniforme dos núcleos e as bordas nucleares lisas mostrados caracterizam 
apenas atrofi a. 
d - “Glóbulos azuis”. Esfregaço cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Correspondem a estruturas basofílicas mal defi nidas, 
que podem ser confundidas com núcleos atípicos degenerados. Porém não há estrutura cromatínica evidente. Os “glóbulos 
azuis” são de origem indeterminada, talvez representando condensações de muco ou células parabasais degeneradas. 
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7.8 Conduta clínica diante dos esfregaços citológicos incluídos na categoria atipia de células 
escamosas – ASC
 A Nomenclatura Brasileira para laudos cervicais e condutas preconizadas recomenda que as 
pacientes com esfregaços incluídos nessa categoria sejam abordadas de acordo com o subtipo da atipia de 
células escamosas – ASC. 
 Abaixo, o esquema proposto pelo Ministério da Saúde do Brasil – Inca (2006) quanto à conduta 
clínica dirigida às mulheres com esfregaços incluídos na subcategoria ASC-US.
Repetir citologia em 
seis meses
Negativa
Negativa
Repetir citologia em 
seis meses
Colposcopia
Sem lesão Com lesão 
Biópsia
Recomendação 
específica
Repetir citologia em 
seis meses
Rotina após duas
citologias consecutivas 
negativas
Rotina
Positiva
sugestiva de lesão 
igual ou mais grave
Positiva
sugestiva de lesão 
igual ou mais grave
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 A seguir, o esquema proposto pelo Ministério da Saúde do Brasil – INCA (2006), quanto à conduta 
clínica dirigida às mulheres com esfregaços incluídos na subcategoria ASC-H.
Colposcopia
Com lesão 
Biópsia
Recomendação 
específica
Possibilidade de 
revisão da lâmina
Possível e altera o 
laudo
Possível mas não 
altera o laudo, ou 
impossível 
Conduta de acordo 
com o novo laudo 
citológico
Repetir citologia e 
colposcopia em 
seis meses 
Rotina Conduta específica *Métodos 
Excisionais 
Após duas citologias 
consecutivas 
negativas
Citologia sugestiva de 
lesão de baixo grau 
ou menos grave
Citologia sugestiva 
de lesão de igual 
ou mais grave
Sem lesão
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8.1 Aspectos epidemiológicos
 O carcinoma do colo uterino é um dos tumores malignos mais frequentes em mulheres, ocupando 
o segundo lugar no mundo em relação à incidência e à mortalidade, sobrepujado apenas pelo câncer 
de mama. Em nível global são atribuídos mais de 473 mil novos casos de câncer cervical e 253 mil 
mortes relacionadas a essa neoplasia a cada ano, predominantemente nos países em desenvolvimento. A 
inexistência ou a baixa eficiência dos programas de prevenção (rastreamento citológico) é apontada como 
a provável causa da elevada incidência do câncer de colo nesses países. No Brasil, considerando o ano 
de 2012, a expectativa é de 17.540 casos novos de câncer do colo do útero, com um risco estimado de 17 
casos para cada cem mil mulheres. 
 O teste de Papanicolaou é a principal estratégia utilizada nos programas de controle do câncer 
do colo do útero. No Brasil, o Ministério da Saúde determina que o exame citológico seja realizado 
prioritariamente em mulheres com idade entre 25 a 64 anos. 
8.2 Morfogênese do carcinoma escamoso – infecção pelo HPV
 As evidências epidemiológicas e laboratoriais apontam a estreita relação entre o HPV e o câncer 
anogenital. Os tumores mais frequentes compreendem o carcinoma cervical, vulvar, vaginal, de pênis e 
ânus. No câncer de colo, a prevalência de infecção pelo HPV varia entre 75% e 100%. 
 A maioria dos carcinomas escamosos do colo uterino se origina do epitélio metaplásico escamoso 
na zona de transformação, que é mais suscetível à ação do papiloma vírus humano (HPV). Dados clínicos 
e obtidos através de estudos anatomopatológicos comprovam o conceito do desenvolvimento dessa 
neoplasia através de estágios precursores, as lesões intraepiteliais escamosas e o carcinoma escamoso 
microinvasivo. 
 O risco na aquisição de infecção pelo HPV em mulheres no decorrer da vida é calculado em torno 
de 79%. O CDC (Centro de Controle de Doenças dos EUA) estima que mais de 20 milhões de mulheres 
norte-americanas são portadoras do vírus, com cerca de um milhão de novos casos diagnosticados a cada 
ano. O HPV é transmitido nas relações sexuais, com um pico de prevalência da infecção em mulheres 
no grupo etário entre 22 e 25 anos. A sua prevalência diminui com a idade, sugerindo que a maioria das 
infecções é suprimida pela resposta imunitária do hospedeiro.
8.2.2 Tipos de HPV
 Há mais de 150 tipos de HPV, embora somente cerca de 30 tipos sejam relacionados com o aumento 
do risco para câncer cervical. Comumente o HPV é classificado nos tipos de baixo e de alto risco, de acordo 
com a sua menor ou maior associação com o câncer de colo. Os primeiros compreendem especialmente 
o HPV 6 e 11, e os de alto risco são representados mais frequentemente pelos tipos 16, 18 31 e 45 que 
contribuem para mais de 80% dos cânceres cervicais. Praticamente nenhuma das mulheres infectadas 
com HPV de baixo risco apresenta lesão progressiva. Por outro lado, entre aquelas infectadas com o 
HPV de alto risco, pelo menos 75% nunca desenvolverão lesões. Há fatores imunológicos e moleculares 
que interferem na evolução de uma lesão. Aproximadamente um terço de todas as lesões intraepiteliais 
escamosas regridem, 41% persistem, e 25% progridem. Das lesões progressivas, 10% evoluem para 
carcinoma in situ e 1% para câncer invasivo. Dessa forma, três quartos das lesões intraepiteliais escamosas 
de todos os graus não progridem. Estudos mostram que muitas das infecções pelo HPV são transitórias, 
a maioria desaparecendo dentro de um a dois anos. Há uma tendência de persistência das infecções por 
HPVs de alto risco.
 Os raros casos de câncer cervical em que o HPV não é encontrado poderiam ser explicados pelo 
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desaparecimento do vírus após a lesão celular ou pela participação de outro tipo de HPV não identifi cado 
pelos testes moleculares de rotina.
8.2.3 Genoma do HPV
 O HPV apresenta uma dupla hélice de DNA como arcabouço genético, e a sua replicação é 
intranuclear na célula hospedeira. As partículas virais completas (vírions) do HPV consistem de um 
genoma fechado, circular, representado por duas espirais de DNA, unidas por ligação covalente que 
corresponde aproximadamente a 8.000 pares de bases (pb). Esse genoma é contido por um capsídeo mais 
externo de proteína viral. 
 O genoma do HPV é organizado em três regiões básicas: long control ou upstream regulatory 
region (URR), a chamada zona larga de controle, além das regiões late (tardia) e early (precoce). A zona 
larga de controle representa 15% do total do genoma e está situada entre as outras duas. Não codifi ca 
proteínas; é envolvida na regulação da transcrição dos genes early e late e atua na origem da replicação 
do DNA viral. Open reading frames (ORFs) (janelas de leitura aberta) são sequências de DNA envolvidas 
na codifi cação das proteínas, isto é, correspondem a regiões capazes de produzir proteínas. Os ORFs são 
sempre transcritos, sendo considerado o verdadeiro genoma viral. A região early constitui 45% do genoma 
total do vírus e contém seis ORFs (E1, E2, E4, E5, E6 e E7), que são necessários à replicação viral com 
alguns apresentando propriedades de transformação oncogênica. A região late compreende 40% do total 
do genoma do HPV e contém duas longas ORFs, denominadas de L1 e L2. Os genes late codifi cam as 
proteínas estruturais que constituem o envoltório viral (proteínas do capsídeo do vírus).
Figura 107 - Desenho esquemático do genoma do HPV.
E1 - DNA hlicase/ NTpase.
E2 - Transmodulador transcricional, controle de replicação.
E4 - Rompimento da citoqueratina.
E5 - Fator de proliferação celular (ligado ao PDGF). 
E6 - Proteína de transformação (ligada ao p53).
E7 - Proteína de transformação (ligada ao pRb).
L1 - Proteína maior do capsídeo.
L2 - Proteína menor do capsídeo.
LCR - Região de controle do locus.
NTpase - Nucleotídeo trifosfatase.
PDGF - Fator de crescimento derivado das plaquetas. 
O genoma viral é dividido em três regiões: early, late e LCR 
(não codifi cante). Os genes early e late são discriminados à 
esquerda.
8.2.4 Patogênese da infecção pelo HPV
 Os genes early se expressam logo após o início da infecção e codifi cam proteínas não estruturais, 
funcionais, que intervêm na replicação, transcrição e transformação. Dessa forma, interagem com o 
próprio genoma do HPV atuando também sobre as proteínas celulares. As proteínas codifi cadas por E1 
são envolvidas na manutenção do genoma e replicação. O E2 codifi ca as proteínas transregulatórias que 
apresentam tanto um efeito positivo como negativo sobre a transcrição. Simplifi cando, o E2 codifi ca 
proteínas que controlam a síntese daquelas produzidas por E6 e E7. Dessa forma, a inativação do E2 
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implica no aumento da produção de E6/E7, que por sua vez tem a capacidade de produzir a transformação 
celular. A expressão do ORF E4 é mais comum nas células diferenciadas, codifi cando uma proteína que se 
liga e interrompe a rede de queratina, com a formação da célula coilocitótica típica da infecção pelo HPV. 
O E5 parece estar envolvido na transformação celular. Codifi ca uma pequena proteína que se liga a uma 
variedade de proteínas de membrana do hospedeiro, incluindo receptores do fator de crescimento. Como 
a expressão do E5 é frequentemente perdida durante a integração viral, o seu papel na carcinogênese 
humana é controverso. O E6 e E7 codifi cam proteínas que são capazes de induzir a proliferação celular e 
transformação. 
 O HPV assim como outros vírus é incapaz de replicar independentemente o seu próprio DNA. 
Assim, para completar o seu ciclo de vida, o HPV depende do metabolismo das células hospedeiras 
infectadas. Durante o contato sexual e através de microerosões da mucosa, o vírus penetra na zona de 
transformação do colo, infectando inicialmente as células basais ou as células de reserva (que podem se 
diferenciar em epitélio escamoso ou glandular). O vírus, ao penetrar na célula, perde o seu capsídeo e 
é transportado para o núcleo onde permanece inicialmente no estado epissomal (na forma circular, não 
integrado ao genoma da célula hospedeira). A replicação do DNA epissomal é restrita nessa fase a uma 
replicação por ciclo celular. As células imaturas infectadas são conhecidas como não permissivas, e, como 
nenhuma alteração histológica específi ca ocorre nesse estágio, a infecção é chamada latente.
Figura 108 - Esquema 
representando a penetração do 
vírus durante a atividade sexual 
através de microerosões da vulva 
ou da vagina. As células basais do 
epitélio escamoso são infectadas 
e nessa etapa o DNA do HPV 
permanece no estado epissomal 
(não integrado ao genoma da 
célula hospedeira).
 O aumento dramático da replicação viral (replicação do DNA viral), assim como a expressão dos 
genes tardios que codifi cam as proteínas do capsídeo com a formação dos vírions, se manifesta simultane-
amente à diferenciação das células escamosas hospedeiras. Só depois que as células basais se diferenciam 
em células intermediárias e superfi ciais é que o vírus pode se desenvolver completamente. Dessa forma, 
nessas células escamosas diferenciadas a multiplicação do vírus completo é possível, sendo conhecidas 
como células permissivas. Finalmente, ocorre a lise e a ruptura celular, com liberação dos vírions capazes 
de infectar novas células. A produção das proteínas do capsídeo viral com a formação dos vírions é resul-
tante da infecção produtiva e é mais comum nas verrugas genitais e nas lesões pré-cancerosas de baixo 
grau. É nessa fase que se observam os coilócitos que selam o diagnóstico citológico da infecção pelo HPV. 
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Figura 109 - Desenho represen-
tando a replicação do HPV no epi-
télio escamoso. Inicialmente como 
mostrado na fi gura anterior o vírus 
permanece em estado epissomal 
nas células basais da camada ger-
minativa do epitélio escamoso 
(infecção latente) com baixo nível 
de replicação viral. Com o amadu-
recimento das células escamosas 
há uma intensa replicação viral. Há 
fi nalmente a expressão dos genes 
late com a produção das proteínas 
do capsídeo viral e a liberação das 
partículas virais completas (vírions), 
que a partir daí infectam outras cé-
lulas.
 A infecção das células não permissivas pode seguir um caminho diferente e resultar na transformação 
celular. Essa transformação ocorre como um evento raro, e parece ser uma consequência da integração do 
DNA viral ao genoma da célula hospedeira. A partir desse momento, a célula, além da aquisição do novo 
caráter, passa a transmiti-lo para toda a sua descendência. Corroborando essa tese, é observada a integração 
do DNA viral ao genoma da célula do hospedeiro na maioria dos cânceres invasivos, contrastando com 
o estado físico epissomal do vírus nas lesões pré-cancerosas de baixo grau. No mecanismo de integração 
viral, o DNA do HPV que é circular tem que se abrir, tornando-se retilíneo. Essa abertura sempre se faz na 
posição de E1/E2. O gene E2 codifi ca um fator de transcrição que suprime a transcrição das oncoproteínas 
E6 e E7. Quando o E2 é perdido no processo de linearização e integração, há a interrupção do circuito 
regulatório viral transcricional E2, com o aumento da síntese de E6 e E7. Estes por sua vez inativam 
as proteínas celulares supressoras de tumores, a proteína do retinoblastoma (pRB) e o p53. A proteína 
pRB é o principal regulador do ciclo celular e a proteína p53 é chamada guardião do genoma, poistem a 
fi nalidade de supervisionar a integridade de todos os genes. A oncoproteína E6 liga-se e inativa a p53, que 
deixa de desempenhar as suas funções de reparo de DNA lesionado ou o envio da célula defeituosa para 
a morte celular programada ou apoptose. Por outro lado, a oncoproteína E7 liga-se e inativa a pRB, de 
forma que as células com DNA lesionado são capazes de divisão celular. Como consequência do processo, 
há a proliferação celular irrestrita de células com DNA defeituoso e alteração da diferenciação celular. A 
integração do DNA viral resulta na perda de funções virais e celulares e subsequentemente na alteração 
do fenótipo das células. Há, portanto, progressão morfológica para lesões pré-cancerosas de alto grau. As 
proteínas codifi cadas pelos E6 e E7 dos HPVs de ‘baixo risco” 6 e 11 parecem se ligar menos ativamente 
ou não se ligar à p53 e pRB.
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Figura 110 - Desenho representando a 
função normal das proteínas p53 e pRb. 
O papel do p53 é responder às lesões do 
DNA atuando como fator de transcrição 
nuclear que ativa a transcrição de genes 
envolvidos na interrupção do ciclo celular 
e indução dos sistemas de reparo do DNA 
ou indução da apoptose. A função do pRb 
é inativar o fator de transcrição E2F-DP que 
é requerido para iniciar a transcrição dos 
genes envolvidos na replicação do DNA. 
Essas duas proteínas são conhecidas como 
supressoras de tumores porque são essen-
ciais para impedir a divisão de células com 
DNA lesionado. Na ausência do E6 e E7 do 
HPV, as proteínas p53 e pRb funcionam 
normalmente evitando a transformação 
maligna.
Figura 111 - Desenho representando re-
plicação do DNA epissomal e transcrição. 
O material genético do HPV é replicado 
no núcleo das células infectadas na for-
ma de um epissomo circular fechado que 
é amplifi cado para um elevado número 
de cópias com a diferenciação das célu-
las basais a queratinócitos. O gene E2 do 
HPV codifi ca um fator tanscricional E2 
que suprime a transcrição dos oncopro-
teínas E6 e E7 do HPV. As proteínas E6 e 
E7 participam da destruição das proteí-
nas celulares supressoras de tumores p53 
e pRb que podem levar ao desenvolvi-
mento de carcinoma. A transcrição dos 
genes E6 e E7 só aumentam quando o 
gene E2 é interrompido.
Figura 112 - Desenho representando 
a integração do DNA do HPV. Em certas 
ocasiões durante o ciclo de replicação do 
DNA, o DNA epissomal pode se lineari-
zar e se integrar ao DNA cromossômico. 
No processo de linearização ocorre uma 
“quebra” que interrompe o gene E2 do 
HPV impedindo a síntese das proteínas 
E2 que normalmente regula a transcrição 
das oncoproteínas E6 e E7. Um aumento 
da produção de E6 e E7 é associado com 
o risco de desenvolvimento de carcinoma 
devido a inativação das proteínas celu-
lares supressoras de tumores p53 e pRb 
cuja função é impedir a proliferação de 
células com DNA lesionado.
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Figura 113 - Integração do genoma do 
HPV e o desenvolvimento de câncer. O 
desenvolvimento de câncer associado 
aos tipos de HPV de alto risco como o 16 
e o 18 é dependente da inativação pelo 
vírus das proteínas celulares supresso-
ras de tumores p53 e pRb seguido pelo 
acúmulo de lesões do DNA. A inativa-
ção do p53 e do pRb é mediada pelas 
oncoproteínas virais E6 e E7. A síntese 
aumentada de E6 e E7 ocorre após inte-
gração cromossômica dos genomas do 
HPV que resulta na interrupção do gene 
E2 requerido para regulação da transcri-
ção do E6 e E7. Na ausência de p53 ce-
lular, lesões do DNA podem se acumular 
sem reparo e a falta do pRb leva à divi-
são dessas células com DNA lesionado. 
A junção desses fatores pode promover 
a geração de um clone de células com 
um fenótipo maligno. O processo evolui 
geralmente no decorrer de anos.
Figura 114 - A evolução da infecção pelo HPV no colo uterino. As células basais do epitélio cervical repousam sobre a 
membrana basal. O HPV penetra nas células basais através de microerosões do epitélio cervical. Com a evolução da infec-
ção, os genes precoces do HPV, E1, E2, E4, E5, E6 e E7 são expressados e o DNA viral epissomal é replicado (núcleos roxos). 
Nas camadas superiores do epitélio (a zona intermediária e superfi cial) o genoma viral é replicado e a seguir os genes 
tardios L1 e L2 se expressam com o desenvolvimento do capsídeo e a formação dos vírions progenitores no núcleo. Os 
vírions liberados podem daí iniciar uma nova infecção. Lesões intraepiteliais escamosas de baixo grau são relacionadas à 
replicação viral produtiva. Um número desconhecido de infecções por HPVs de alto risco progridem para lesões intraepite-
liais escamosas de alto grau. As lesões não tratadas podem progredir para carcinoma microinvasivo e carcinoma invasivo 
e são associadas com a integração do genoma viral aos cromossomos das células hospedeiras (núcleos vermelhos) com 
perda ou interrupção do E2 e subsequente expressão desregulada dos oncogenes E6 e E7.
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 Além de aspectos relacionados ao próprio HPV (tipo e carga viral, infecção única ou múltipla), 
os estudos epidemiológicos enfatizam a importância dos cofatores na história natural das infecções pelo 
HPV e das lesões associadas. Entre os cofatores são incluídos a multiparidade, o uso prolongado de 
contraceptivos orais, o tabagismo e outras doenças de transmissão sexual particularmente a síndrome da 
imunodeficiência adquirida (SIDA). Dependendo da inter-relação entre esses vários fatores, a infecção 
pelo HPV pode ser transitória com regressão em aproximadamente 90% dos casos dentro de 1 a 2 anos ou 
persistente, nesse último caso associada a um maior risco de desenvolvimento de lesão pré-cancerosa de 
alto grau e câncer invasivo. 
8.2.5 Manifestações clínicas da infecção pelo HPV
 As manifestações clínicas da infecção pelo HPV são documentadas em 30% dos casos, sob a for-
ma de condiloma acuminado (verrugas) visíveis macroscopicamente, geralmente observadas na vulva e 
no períneo. A infecção latente não é detectada pelas técnicas convencionais de diagnóstico como colpos-
copia, citologia e histopatologia, sendo demonstrada pelo encontro de DNA do HPV através de métodos 
de biologia molecular, em epitélios aparentemente normais. A infecção subclínica, ou condiloma plano, 
corresponde a aproximadamente 70% das infecções pelo HPV, com a aplicação de diferentes critérios 
para o seu diagnóstico. De um modo geral, é aceito que as lesões são evidenciadas apenas ao exame col-
poscópico após a aplicação do ácido acético, sendo também detectadas através das alterações celulares 
nos esfregaços citológicos e na histologia. 
8.2.6 Características citológicas da infecção pelo HPV
 A infecção pelo HPV é incluída no Sistema Bethesda como lesão intraepitelial escamosa de baixo 
grau. A prevalência da infecção pelo HPV diagnosticada citologicamente varia entre 0,5 a 3% em mulhe-
res da população geral, com ascensão desses percentuais para 8 a 13% das pacientes atendidas em clínicas 
de doenças sexualmente transmissíveis.
 As alterações citopáticas associadas à infecção pelo vírus incluem: 
Coilocitose 
 Apesar de específica da infecção produtiva do HPV, é observada nos esfregaços citológicos em 
apenas 20% a 33% dos casos. Ocorre em células escamosas superficiais e intermediárias que exibem 
cavitação perinuclear bem demarcada com condensação periférica do citoplasma, acompanhada de 
aumento do tamanho e hipercromasia nuclear, às vezes bi e multinucleação, além de cromatina de 
aspecto “borrado” ou granular. É importante distinguir o coilócito de células naviculares, células com 
halos inflamatórios e células metaplásicas com citoplasma diferenciado em endo e ectoplasma. Apesar 
de grosseiramente apresentarem semelhanças com o coilócito,neste último o clareamento perinuclear é 
maior, bem demarcado e associado a núcleo anormal.
Disqueratose
 Na infecção pelo HPV, disqueratócitos podem ocorre na superfície do epitélio. Contudo, tais cé-
lulas não são específicas da infecção. Disqueratócitos correspondem a células escamosas em miniatura 
ou do tamanho padrão com queratinização anormal revelando aumento nuclear, hipercromasia, cromatina 
condensada e leves irregularidades da borda nuclear. O termo disqueratose é alvo de discussão; para al-
guns autores pode representar células anormalmente queratinizadas sem atipia nuclear. 
Macrócitos
 Correspondem a células muito grandes, com citoplasma eosinofílico, cianofílico ou policromáti-
co, contendo às vezes neutrófilos ou outras células escamosas. Os núcleos são geralmente múltiplos, au-
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8.2.7 Outros métodos diagnósticos na detecção pelo HPV 
 Os exames mais sensíveis e específi cos na detecção das infecções pelo HPV são os testes 
moleculares, incluindo várias técnicas que detectam o DNA ou RNA do vírus. Entre eles, temos: southern 
blot, dot blot, hibridização in situ, PCR e “captura híbrida”. O “PCR” é considerada a técnica mais 
sensível na identifi cação do HPV, porém não tão específi ca, devido a maior possibilidade de diagnósticos 
falso-positivos gerados especialmente pela manipulação inadequada das amostras no laboratório.
 O teste de “captura híbrida” é o mais difundido no nosso meio devido a sua praticidade e 
efetividade. Além de detectar o DNA do vírus, identifi ca o grupo ao qual ele pertence (baixo risco ou alto 
risco) e estabelece a carga viral. É importante ressaltar que esses testes moleculares não são diagnósticos 
das lesões associadas ao HPV. Ou seja, a detecção do DNA viral não indica necessariamente que a 
paciente seja portadora de lesão intraepitelial escamosa. 
Figura 115 - Alterações histológicas/citológicas associadas à infecção pelo HPV.
a - Alterações associadas à infecção pelo HPV. Colo uterino, Histologia, HE. 100x. Coilocitose nas camadas mais superfi ciais 
do epitélio. Algumas células são binucleadas. Microfotografi a cedida gentilmente por Dra. Liliana Andrade, Unicamp.
b - Coilocitose. Esfregaço cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Observar a cavitação bem demarcada perinuclear com bor-
das espessadas circundando o núcleo volumoso, hipercromático. À direita há uma célula com anfofi lia, binucleação e 
aumento nuclear. 
c - Células paraqueratóticas. Esfregaço cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Essas células são queratinizadas, corresponden-
do a células escamosas em miniatura. Não há atipia nuclear neste caso.
d - Disqueratócitos. Esfregaço cervicovaginal, Papanicolaou, 400x. Célula com queratinização anormal, núcleos aumenta-
dos de volume, hipercromáticos. 
e - Macrócito. Esfregaço cervicovaginal, Papanicolaou, 100x. Célula com aumento citoplasmático (macrócito) com anfofi lia, 
multinucleação e núcleos volumosos (seta).
a b c
d e
mentados de volume, hipercromáticos. Não há alteração da relação nucleocitoplasmática. Tais células não 
são específicas da infecção pelo HPV, podendo ser encontradas também na deficiência de ácido fólico/
vitamina B12, e como efeito da radio e quimioterapia. 
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8.2.8 HPV e vacinas
 A aplicação em larga escala no Brasil da vacina contra o HPV é alvo de discussão, devido ao 
seu alto custo e por não conferir proteção contra todos os tipos do vírus. Estão registradas pela Agência 
Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) as vacinas quadrivalente (HPV 6,11,16 e 18) e bivalente (HPV 
16 e 18), indicadas para mulheres com idade de 9 a 26 anos.
8.3 Lesões intraepiteliais escamosas do colo uterino
8.3.1 Conceito e sistemas de classificação
 As lesões intraepiteliais (neoplasias intraepiteliais cervicais - NICs) correspondem a lesões 
proliferativas com maturação anormal e atipias celulares de grau variável, substituindo parte ou toda 
a espessura do epitélio escamoso cervical. As características histológicas dessas lesões compreendem: 
proliferação celular, perda da diferenciação, perda da polaridade celular e atipias citológicas. Como foi 
discutido anteriormente, a infecção pelo HPV é o principal fator causal das lesões pré-cancerosas do colo 
uterino que podem evoluir para câncer. 
 As lesões precursoras do câncer cervical receberam inúmeras modificações na sua nomenclatura 
no decorrer dos anos. Inicialmente em 1943 Papanicolaou introduziu o sistema de classes para 
o diagnóstico citológico, enumeradas de I a V, onde a classe III é sugestiva de malignidade mas não 
conclusiva, a classe IV altamente sugestiva de malignidade e a classe V conclusiva de malignidade. Em 
1973 a Organização Mundial de Saúde (OMS) lançou a classificação proposta anteriormente por Reagan, 
aplicando o termo displasia para designar as lesões pré-cancerosas e subdividindo-as em: displasia leve, 
displasia moderada, displasia acentuada/carcinoma in situ. Richart em 1967, estudando a história natural 
do câncer do colo uterino, estabeleceu o conceito de neoplasia intraepitelial cervical (NIC) para as lesões 
precursoras do carcinoma escamoso invasor do colo uterino, considerando-as como um fenômeno único, 
contínuo e progressivo. Assim, as neoplasias intraepiteliais cervicais foram divididas, histologicamente, 
em três graus, NIC 1, NIC 2 e NIC 3, que correspondem respectivamente à displasia leve, displasia 
moderada e displasia acentuada/carcinoma in situ. Em 1988, foi introduzido o Sistema Bethesda de 
terminologia e classificação diagnóstica para amostras citológicas cervicovaginais. Esse sistema contou 
com duas atualizações posteriores, em 1991 e 2001. No Sistema Bethesda, as lesões pré-cancerosas do 
colo uterino são classificadas como lesões intraepiteliais escamosas de baixo grau (compreendendo as 
alterações citopáticas pelo HPV e a displasia leve / NIC 1) e lesões intraepiteliais escamosas de alto grau 
(correspondendo à displasia moderada/ NIC 2 e carcinoma in situ/NIC 3). 
Sistemas de classificação das lesões pré-cancerosas do colo uterino
OMS (1974) 
Displasia
Richart 
Neoplasia intraepitelial 
cervical (NIC)
Bethesda 
Lesão intraepitelial 
escamosa
Displasia leve
Displasia moderada
Displasia acentuada/
carcinoma in situ
NIC 1
NIC 2
NIC 3
Baixo grau
Alto Grau
Alto Grau
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8.3.2 Diagnóstico e classificação histológica 
 O diagnóstico e a classificação histológica das NIC são dependentes da diferenciação, maturação 
e estratificação das células, assim como das suas anormalidades nucleares. A proporção da espessura do 
epitélio representada por células indiferenciadas é utilizada para a gradação das lesões. As atipias nucleares 
são caracterizadas por núcleos aumentados, maior relação nucleocitoplasmática, maior intensidade de 
coloração nuclear (hipercromasia), polimorfismo nuclear e variação do tamanho nuclear (anisocariose). 
Habitualmente há uma forte correlação entre a proporção do epitélio que apresenta imaturidade e a 
intensidade das anormalidades nucleares. Figuras de mitose são vistas nas células em divisão; elas são 
pouco frequentes no epitélio normal e, quando presentes, se encontram somente na camada parabasal. À 
medida que aumenta a gravidade da NIC, o número de figuras de mitose também aumenta e elas são vistas 
nas camadas superficiais do epitélio. Quanto menor a diferenciação do epitélio, mais alto é o nível em que 
as figuras de mitose são identificadas. Configurações anormais das figuras de mitose também são levadasem consideração para se chegar ao diagnóstico. Resumindo, o grau de displasia no exame histopatológico 
depende da espessura do epitélio, que é composto por células anormais indiferenciadas.
invasão
Normal Infecção pelo HPV 
Displasia leve Displasia 
moderada 
Carcinoma 
in situ 
NIC 1 NIC 2 NIC 3 
Lesão intraepitelial escamosa 
de baixo grau 
Lesão intraepitelial escamosa
 de alto grau
Figura 116 - Desenho esquemático representando a evolução das lesões pré-cancerosas. Observar 
que o epitélio é substituído por células indiferenciadas que ocupam diferentes níveis, dependendo da 
gravidade da lesão.
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8.3.3 Diagnóstico e classificação citológica 
 O diagnóstico citológico das lesões pré-cancerosas é baseado na avaliação das células que são 
removidas das camadas mais superficiais do epitélio, que apresentam anormalidades nucleares mais ou 
menos intensas, mas só são indiferenciadas no carcinoma in situ. Deve ser lembrado que nos cortes 
histológicos a imaturidade celular ocorre em todas as lesões pré-cancerosas, mas que a sua proporção no 
epitélio varia de acordo com a gravidade da lesão. Na NIC 1 e na NIC 2 a imaturidade celular compromete 
um terço a dois terços do epitélio, respectivamente. É interessante observar que essas células quando 
ascendem à superfície permanecem com as atipias nucleares, porém exibem certo grau de maturação, com 
maior quantidade de citoplasma. São essas células que são avaliadas nos esfregaços, e essa é a razão do 
encontro de células com graus variados de maturação, com citoplasma abundante nas lesões de baixo grau 
e citoplasma escasso, imaturo nas lesões de alto grau. 
 Para a classificação citológica das lesões intraepiteliais escamosas (NIC, displasias), os seguintes 
aspectos devem ser considerados:
 
Maturidade citoplasmática 
 Avaliada pela relação nucleocitoplasmática. A quantidade de citoplasma com relação ao tamanho 
do núcleo (relação núcleo/citoplasma) é uma das características mais importantes para estabelecer o grau 
da NIC. Habitualmente, quanto maior a relação nucleocitoplasmática (comparada com as células normais 
do mesmo tipo), mais avançada é a displasia.
Intensidade das alterações nucleares 
 Compreendem o aumento do tamanho nuclear, alterações da forma e da borda nuclear além de 
modificações da estrutura cromatínica e hipercromasia. Figuras de mitose e nucléolos são incomuns.
	
  
Célula escamosa intermediária
Célula escamosa parabasal
Carcinoma in situ de pequenas células
ASC-US
Displasia moderada (NIC 2)
Carcinoma in situ de células intermediárias
Displasia leve (NIC 1)
Carcinoma in situ de células grandes
Figura 117 - Desenho esque-
mático representando as áreas 
nucleares em diferentes lesões 
do colo.
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 Durante muitas décadas se acreditou que as lesões cervicais progrediam na sequência obrigatória 
de NIC 1 para NIC 2 e fi nalmente para NIC 3 e câncer invasivo. Hoje, há evidências de que essa evolução 
não é a regra, o que é demonstrado em muitos casos de NIC 3 que não foram precedidos por lesão de baixo 
grau (NIC 1). Por outro lado, a maioria das lesões de baixo grau é transitória e regride espontaneamente, 
enquanto que as lesões de alto grau (NIC 2 / NIC 3) apresentam taxas signifi cativamente mais elevadas de 
persistência e progressão para câncer. 
8.3.4 Lesão intraepitelial escamosa de baixo grau (alterações citopáticas pelo HPV, displasia leve/ 
NIC 1)
 Com o melhor conhecimento da história natural do câncer de colo, entendeu-se que as alterações 
citopáticas pelo HPV são parte das lesões precursoras, justifi cando-se a sua inclusão pelo Sistema 
Bethesda no grupo das lesões de baixo grau. Essa visão é corroborada pela sobreposição de características 
citomorfológicas entre a displasia leve e as alterações citopáticas pelo HPV, o encontro de um perfi l 
genético do HPV idêntico nas duas lesões, assim como a evolução clínica de ambas, caracterizada pela 
baixa taxa de progressão. 
Características histológicas
 A neoplasia intraepitelial cervical grau 1 (NIC 1)/ displasia leve ou lesão intraepitelial escamosa 
de baixo grau é defi nida histologicamente pelo encontro de células indiferenciadas limitadas às camadas 
mais profundas do epitélio (terço inferior), sendo comum a associação com as alterações citopáticas pelo 
HPV. Nessa lesão há boa maturação celular, as anormalidades nucleares são discretas e há poucas fi guras 
de mitose. 
Figura 118 - Desenho esquemático 
representando lesão intraepitelial 
escamosa de baixo grau. Observar 
que ainda há boa maturação celular 
apesar das anormalidades nucleares. 
As células indiferenciadas estão 
restritas ao terço inferior do epitélio.
Características citológicas
 Como foi comentado anteriormente, nos esfregaços cervicais as células encontradas correspondem 
àquelas das camadas mais superficiais do epitélio. Dessa forma, como na lesão intraepitelial escamosa 
de baixo grau ainda há boa maturação celular, as células vistas nos esfregaços apresentam citoplasma 
abundante apesar das atipias nucleares. De forma objetiva, a lesão intraepitelial escamosa de baixo grau é 
caracterizada nos esfregaços pelo encontro de:
• Células do tipo superficial e intermediário, com citoplasma abundante, bem definido, isoladas ou 
dispostas em pequenos agrupamentos monoestratificados.
• Núcleos com mais de três vezes o tamanho do núcleo de células intermediárias normais.
• Relação nucleocitoplasmática conservada ou levemente alterada.
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• Hipercromasia e leve irregularidade da borda nuclear.
• Cromatina finamente granular, finamente granular com cromocentros, grosseiramente granular ou 
condensada.
• Binucleação e multinucleação são comuns.
• Nucléolo ausente.
• Coilocitose frequente.
• Células orangeofílicas com anormalidades nucleares.
• Alterações nucleares focais.
Figura 119 - Desenho comparativo de 
uma célula normal com outra origina-
da de uma lesão de baixo grau. 
Observar que a célula displásica (à 
direita) apresenta boa maturação (ci-
toplasma abundante, similar àquele 
da célula normal). As alterações são 
restritas ao núcleo que exibe aumen-
to signifi cativo, irregularidades da sua 
borda e cromatina representada por 
grumos maiores.
Figura 120 - Lesão intraepitelial es-
camosa de baixo grau. 
a; b - Esfregaços cervicovaginais, Pa-
panicolaou, 100 x e 400x. Em a, célu-
las do tipo intermediário revelando 
clareamento perinuclear (esboço de 
coilocitose), aumento e hipercroma-
sia nuclear. Em b, célula intermediá-
ria com núcleo volumoso, hipercro-
mático.
c; d - Esfregaços cervicovaginais, 
Papanicolaou, 400x. Em c, célula in-
termediária com multinucleação, 
aumento nuclear, leve irregularida-
des das bordas nucleares, cromatina 
representada por grumos maiores. 
Em d, células queratinizadas com 
núcleos volumosos, hipercromáti-
cos (disqueratose).
Dificuldades na detecção das lesões intraepiteliais escamosas de baixo grau
Citólise
 Uma das maiores dificuldades na identificação das células displásicas acontece nos esfregaços 
citolíticos. Isso se deve à fragmentação extensa do citoplasma pelos lactobacilos, comprometendo a 
avaliação da quantidade real de citoplasma e da relação nucleocitoplasmática das células. Por outro lado, 
a detecção confiável de núcleos desnudos anormais é difícil devido às frequentes alterações degenerativas 
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concomitantes. Dessa forma, o diagnóstico e a gradação de uma lesão baseada apenas no encontro 
esporádico de núcleos anormais é um exercício frustrante. Nessa situação é recomendada a repetição da 
colheita citológica nas proximidades ou no período ovulatório, resultando em esfregaços habitualmente 
livres de citólise. 
 
Alterações celulares na inflamação
 Processos inflamatórios acentuados, especialmente quando associados à infecção por Candida sp. 
e Trichomonas vaginalis, podem levar a alterações nucleares degenerativas ou reativas, especialmente 
aumento e hipercromasia nuclear, que podem simular o quadro citológico das lesões pré-cancerosas. O 
encontro simultâneo de alterações citoplasmáticas como pseudoeosinofilia, vacuolização citoplasmática 
e halos perinucleares são comuns nos processos inflamatórios, auxiliando no seu reconhecimento. Por 
outro lado, as alterações inflamatórias são difusas, diferentemente das anormalidades focais nas lesões 
intraepiteliais. Em algumas situações é praticamente impossível a distinção entre essas duas condições. A 
amostra é considerada então satisfatória mas limitada ou insatisfatória para a avaliação, recomendando-se 
uma nova citologia após o tratamento da infecção. A repetição do exame em tempo hábil resolve a ques-
tão, com persistência das alterações nas lesões intraepiteliais.
ASC-US 
 Na diferenciação com a lesão intraepitelial escamosa de baixo grau, é incluída a categoria ASC-
US. Nesta última, os núcleos das células escamosas intermediárias são aumentados de volume 2,5 a 3 
vezes o tamanho do núcleo de uma célula normal correspondente. Na displasia leve esse aumento nuclear 
é maior, acima de três vezes o tamanho do núcleo de uma célula intermediária normal. As outras alterações 
nucleares como hipercromasia e irregularidades das bordas nucleares são muito mais significativas na 
displasia leve, onde também podem ser encontrados coilócitos, ausentes no ASC-US. 
Figura 121 - Difi culdades na detec-
ção de lesões intraepiteliais escamo-
sas de baixo grau. 
a; b; c; d - Esfregaços cervicovagi-
nais, Papanicolaou, 400x.
a - Célula displásica em esfregaço 
citolítico. 
b - Alterações reativas associadas a 
processo infl amatório. Apesar do au-
mento nuclear signifi cativo, não há 
hipercromasia nuclear.
c - ASC-US. Célula com anormalida-
des nucleares discretas (seta).
d - ASC-US. Célula (seta) exibindo nú-
cleo com leve aumento (aproxima-
damente três vezes o tamanho do 
núcleo de uma célula intermediária 
normal) e discreta hipercromasia. 
a b
c d
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8.3.5 Lesão intraepitelial escamosa de alto grau (displasia moderada/ NIC 2 e carcinoma in situ/ NIC 3)
 No Sistema Bethesda, as lesões conhecidas anteriormente como displasia moderada/NIC 2 e 
carcinoma in situ/ NIC 3 são incluídas na mesma categoria, as chamadas lesões intraepiteliais escamosas 
de alto grau. Essa mudança foi implantada devido ao consenso quanto à falta de reprodutibilidade no 
diagnóstico citológico de NIC 2 e NIC 3, com sobreposição das características citomorfológicas. É 
importante ressaltar, que mesmo simplifi cando a classifi cação citológica das lesões intraepiteliais escamosas 
nos dois grupos de baixo e alto grau, ainda há uma signifi cativa discrepância na sua interpretação entre os 
patologistas, estimada entre 10% e 15%. 
 A ênfase do rastreamento citológico é a detecção das lesões intraepiteliais escamosas de alto 
grau, que reconhecidamente têm um comportamento mais agressivo que as lesões de baixo grau, ou seja, 
evoluem mais frequentemente e mais rapidamente para o câncer. Ao contrário da NIC 1, quase todos as 
neoplasias intraepiteliais escamosas graus 2 e 3 são proliferações monoclonais que mostram evidência de 
instabilidade genética. A maioria dessas lesões são aneuploides. Diferentemente das lesões de baixo grau, 
nas lesões de alto grau há menor heterogeneidade dos tipos de HPV associados, com os tipos de alto risco 
(16,18, 31, 33 e 58) ocorrendo em 75% das lesões de alto grau.
Características histológicas
 Histologicamente, NIC 2 (displasia moderada) é defi nida pela presença de células escamosas 
displásicas nos 2/3 basais do epitélio; o terço superior do epitélio mostra alguma diferenciação e 
maturação, e como na NIC 1 há persistência de atipia nuclear na superfície. As anormalidades nucleares 
são mais marcadas que na NIC 1. O diagnóstico de NIC 2 mesmo na histologia apresenta uma menor 
reprodutibilidade em relação às outras lesões. 
 Na neoplasia intraepitelial cervical grau III (NIC 3/carcinoma in situ), os cortes histológicos 
mostram células displásicas com atipia nuclear signifi cativa comprometendo toda a espessura do epitélio. 
Geralmente fi guras mitóticas são encontradas em todos os níveis do epitélio e podem ser numerosas e de 
confi gurações anormais.
Figura 122 - Lesão intraepitelial escamo-
sa de alto grau: NIC 2/displasia moderada.
a - Histologia, HE, 100x. Epitélio escamo-
so atípico com moderada desorganiza-
ção arquitetural. Células atípicas indife-
renciadas abrangendo mais da metade 
da espessura do epitélio. Há coilócitos. 
Imagem cedida por Dra. Liliana Andrade.
b - Ilustração. As anormalidades nuclea-
res são vistas em todo o epitélio, apesar 
da imaturidade celular se restringir às ca-
madas mais profundas.
c - Esfregaço cervicovaginal, Papanicola-
ou, 400x. Conjunto de células imaturas 
(seta) com aumento da relação nucleoci-
toplasmática, irregularidades das bordas 
nucleares e hipercromasia.
d - Ilustração. As células vistas no esfre-
gaço já apresentam imaturidade refl etida 
pelo aumento da relação nucleocitoplas-
mática. As anormalidade são mais signifi -
cativas em relação às lesões de baixo grau. 
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Características citológicas
 Nos esfregaços citológicos, as lesões intraepiteliais escamosas de alto grau são representadas 
por células que exibem menor quantidade de citoplasma e aumento da relação nucleocitoplasmática, 
resultando na aparência de células imaturas (células metaplásicas - like). O núcleo refl ete a severidade 
do processo pelo aumento progressivo das anormalidades da cromatina que pode adquirir um padrão 
grosseiramente granular. As irregularidades das bordas nucleares são mais frequentes e signifi cativas. 
As seguintes características são assinaladas:
• Células do tipo metaplásico imaturo ou lembrando células de reserva.
• Células redondas ou ovais.
• Citoplasma delicado, denso ou queratinizado.
• Aumento nuclear.
• Relação nucleocitoplasmática aumentada.
• Irregularidades marcadas das bordas nucleares.
• Cromatina fi namente granular, cromatina fi namente granular com cromocentros ou cromatina 
grosseiramente granular.
• Células isoladas, em agrupamentos planos ou dispostas em agrupamentos sinciciais (carcinoma 
in situ).
Os aspectos discriminados abaixo geralmente se associam à maior gravidade da lesão:
• Número aumentado de células anormais por esfregaço.
• Maturidade citoplasmática diminuída.
• Aumento da relação nucleocitoplasmática.
• Irregularidade crescente das bordas nucleares.
Figura 123 - Lesão intraepitelial escamo-
sa de alto grau: NIC 3/carcinoma in situ.
a - Histologia, H.E., 100x. Observar a 
imaturidade celular em toda a espessu-
ra do epitélio. Há perda da polaridade 
nuclear. Microfotografi a cedida por Dra. 
Liliana Andrade, Unicamp.
b - Desenho representando a histologia 
da lesão. Observar as atipias nucleares 
acentuadas e a perda da diferenciação 
celular com formas imaturas em todos 
os níveis do epitélio.
c - Esfregaço cervicovaginal, Papanico-
laou, 400x. Conjunto de células imatu-
ras anormais com aumento signifi ca-
tivo da relação nucleocitoplasmática e 
hipercromasia nuclear. Há ainda sobre-
posição nuclear.
d - Célulasde NIC 3 mostrando imatu-
ridade, núcleos extremamente irregula-
res, com cromatina grosseiramente gra-
nular. Há algumas células pleomórfi cas.
c d
ba
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• Aumento do número e do tamanho dos grânulos de cromatina.
• Hipercromasia nuclear aumentada. 
• Menor frequência do efeito citopático pelo papiloma vírus humano (HPV).
 Apesar da classificação de Bethesda incluir NIC 2 e NIC 3 (displasia epitelial moderada e 
acentuada/carcinoma in situ no mesmo grupo), algumas diferenças são evidenciadas nos dois tipos, de 
forma que alguns autores ainda fazem tal distinção.
 Aplicando esse conceito, os esfregaços correspondentes à NIC 2 (displasia moderada) são 
representados por células similares àquelas da displasia leve, acompanhadas por células anormais mais 
imaturas. Estas células têm relação nucleocitoplasmática aumentada e citoplasma menos abundante, que 
geralmente é denso e lembra em textura e configuração aquele das células metaplásicas. Os núcleos são 
hipercromáticos, podendo exibir maior número de cromocentros e maiores irregularidades da membrana 
nuclear do que nas células da displasia leve. 
 Com relação à NIC 3 (carcinoma in situ) os esfregaços contêm habitualmente grande número de 
células primitivas, imaturas, que podem variar de tamanho de caso a caso, porém sempre exibindo elevada 
relação nucleocitoplasmática. As células podem se mostrar isoladas ou em agrupamentos sinciciais 
com bordas celulares indistintas e núcleos desordenados, com sobreposição. As bordas nucleares são 
irregulares e podem ter uma aparência interrompida. Podem ocorrer raras figuras de mitose anormais. 
Quando as células alteradas são muito pequenas e se mostram isoladas, são mais difíceis de identificar na 
rotina, principalmente nos esfregaços contendo abundante exsudato purulento ou sangue. 
Condições que podem simular lesões intraepiteliais escamosas de alto grau
 
Células normais com aumento da relação nucleocitoplasmática 
 Os esfregaços que contêm células imaturas (citoplasma escasso com aumento da relação 
nucleocitoplasmática) despertam sempre preocupação. Deve ser lembrado, contudo, que imaturidade 
celular não é sinônimo de malignidade. Vários tipos de células normais são caracterizados por citoplasma 
escasso, como os linfócitos, células de reserva e células metaplásicas escamosas imaturas. Há a necessidade 
de se buscar outras características (hipercromasia, irregularidades das bordas nucleares, cromatina em 
grumos) para se estabelecer o diagnóstico de lesão intraepitelial escamosa de alto grau.
Células do segmento uterino inferior
 Outra dificuldade diagnóstica se dá com as células do segmento uterino inferior. O problema se torna 
da maior importância quando se trabalha com amostras citológicas de pacientes submetidas previamente 
à conização por lesão intraepitelial escamosa de alto grau. Nesses casos, devido ao procedimento de 
conização, o colo se torna mais curto com probabilidade da colheita endocervical com escovinha desalojar 
as células das porções mais superiores do canal (células do segmento) com transferência das mesmas para 
a lâmina. Diagnósticos falso-positivos podem ser evitados quando atenção é dada às características dessas 
células e o citotécnico ou o citopatologista se torna familiarizado com a sua aparência. As células do 
segmento uterino estromais são as mais frequentes. Elas são pequenas, com citoplasma escasso, cromatina 
granular, podendo se evidenciar figuras de mitose. Aparecem em amplos agrupamentos sinciciais frouxos. 
O encontro de capilares na vizinhança das células estromais é a pista para elucidar a sua origem. Em 
algumas ocasiões, células glandulares do segmento uterino inferior descamam em arranjos tubulares ao 
lado das células estromais. A mistura desses dois padrões celulares facilita o reconhecimento dessas células.
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ASC-H
 O diagnóstico de atipia de células escamosas de signifi cado indeterminado não exclui a 
possibilidade de lesão intraepitelial de alto grau (ASC-H), é aplicado ao quadro de células imaturas com 
algumas das características da lesão intraepitelial escamosa de alto grau, sendo porém mais sutis ou 
focais. Essas alterações são duvidosas para estabelecer o diagnóstico defi nitivo de lesão de alto grau e 
podem representar células de outras origens com alterações degenerativas sobrepostas, como células de 
reserva e células metaplásicas imaturas.
Tipos de células e condições simuladoras de lesão intraepitelial escamosa de alto grau
Tipos de células Características úteis na diferenciação
Células de reserva
Células metaplásicas escamosas
Linfócitos (cervicite crônica folicular)
Células do segmento uterino inferior
Atrofi a
Histiócitos
ASC-H
Bordas nucleares lisas e normocromasia
Bordas nucleares lisas e normocromasia
Macrófagos de corpos tingíveis
Bordas nucleares lisas e capilares
Bordas nucleares lisas, cromatina “borrada”
Citoplasma espumoso, núcleos reniformes
Anormalidades nucleares mais discretas, especialmente 
menor irregularidade das bordas nucleares e cromatina 
mais delicada
Figura 124 - Células e condições que 
podem simular lesão intraepitelial esca-
mosa de alto grau.
a - Células de reserva. Papanicolaou, 400x. 
A elevada relação nucleocitoplasmática 
pode levar à confusão diagnóstica. Porém 
não há anormalidades nucleares.
b - Células metaplásicas imaturas. Pa-
panicolaou, 400x. Apesar da relação nu-
cleocitoplasmática aumentada. Núcleos 
típicos.
c - Cervicite crônica folicular. Papanicola-
ou, 400x. Numerosos linfócitos com cro-
matina granular e citoplasma escasso, 
característicos dessas células. O macró-
fago de corpos tingíveis (seta) auxilia o 
reconhecimento dessa condição.
d - Células do segmento uterino inferior. 
Papanicolaou, 100x. Células pequenas 
com escasso citoplasma, distribuídas em 
agrupamento sincicial. A presença de 
capilar (seta) exclui lesão intraepitelial 
escamosa de alto grau.
a b
dc
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Figura 125 - Representação nos esfre-
gaços cervicovaginais de células e con-
dições que podem simular lesão intrae-
pitelial escamosa de alto grau. 
a - Papanicolaou, 400x. Atrofi a. Agru-
pamento pseudossincicial de células 
parabasais, com discreto aumento da 
relação nucleocitoplasmática. Núcleos 
uniformes, com bordas lisas, apesar de 
sobrepostos.
b - Papanicolaou, 400x. Histiócitos. 
Apesar dos núcleos relativamente 
grandes com variação da forma, o ci-
toplasma delicado, às vezes espumo-
so ou contendo material fagocitado 
(seta), facilita a identifi cação.
c - Papanicolaou, 400x. ASC-H. Células 
de origem metaplásica com aumento 
da relação nucleocitoplasmática e le-
ves irregularidades das bordas nucle-
ares. A cromatina apresenta aspecto 
“borrado”.
8.3.6 Lesão intraepitelial escamosa de alto grau com características suspeitas de invasão (lesão 
intraepitelial escamosa de alto grau não excluindo microinvasão) 
 As lesões intraepiteliais escamosas queratinizantes são difíceis de graduar e até mesmo de 
diferenciar do carcinoma escamoso invasor. Acontece que a imaturidade celular não é uma característica 
dessas lesões e assim não pode ser utilizada como parâmetro para a sua classifi cação. As células anormais 
da displasia queratinizante geralmente apresentam citoplasma abundante e podem exibir alteração discreta 
da relação nucleocitoplasmática, quando comparadas às células imaturas da lesão intraepitelial escamosa 
de alto grau do tipo habitual. O sinal indicador da gravidade da lesão é dado pelo pleomorfi smo das células 
queratinizadas (caudadas, fusiformes, em “raquete”) e pela marcada variação do tamanho e da forma 
nuclear. De fato, o pleomorfi smo celular pode ser mais aparente que a queratinização citoplasmática 
(orangeofi