INTRODUÇÃO À IMUNOLOGIA

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Reumatologia 
Bruna Argolo 
INTRODUÇÃO A IMUNOLOGIA 
• A imunidade é definida como a resistência a doenças infecciosas 
• As células e moléculas que compõe a imunidade são chamadas de sistema imunológico, que é na 
verdade uma reação coordenada dessas células a infecção, formando a resposta imune 
• A principal função do sistema imune é prevenir e erradicar infecções, mas existem também outras 
funções como ter defesa contra células tumorais 
• Existe também a possibilidade de injurias, alergias, doenças autoimunes, por uma desorganização 
desse sistema ou sua hiperativação 
• Na sepse, por exemplo, existe a infecção, o que ativa o sistema imune, mas ele pode ficar 
hiperativado e gerar lesão 
• No transplante o sistema imunológico também pode atuar não reconhecendo o órgão como próprio 
e gerando problemas 
• Mediadores do sistema imunológico tem grande utilidade clínica -> Anticorpos 
• Os anticorpos podem servir para imunidade ativa (vacina) ou passiva (soro) 
• A imunidade ativa é quando nosso organismo é estimulado a produzir os anticorpos -> antígenos 
mortos ou fragilizados são colocados em contato com nosso sistema imunológico para fazê-lo 
produzir os anticorpos, o que vai fazer com que o indivíduo tenha uma memória imunológica que vai 
ser responsável por reconhecer o antígeno mais facilmente se for infectado 
• Na imunidade passiva os anticorpos já são fornecidos diretamente 
• No covid, por exemplo, pegamos o soro de pacientes que tiveram covid19 com IgG positivo e damos 
a pacientes com covid grave e que não estão conseguindo se reabilitar de forma adequada 
CÉLULAS E ÓRGÃOS DO SISTEMA IMUNOLÓGICO: 
• Existem os órgãos primários (formação celular ou maturação) e os órgãos secundários (periféricos) 
• Primários: Medula óssea e timo 
• Secundários: linfonodos, tonsilas, baço, sistema imune cutâneo... 
• As células são: 
- Macrófagos, células dendríticas, neutrófilos -> responsáveis pela fagocitose do microrganismo 
- Eosinófilos, basófilos e mastócitos -> possuem granulócitos (vacúolos com substâncias que vão 
ajudar a inflamar mais o meio) 
- Linfócitos -> linfócito B, linfócito T e células NK 
• Existe um precursor linfoide comum que fica na medula, e essa é a origem dos linfócitos B e T 
• Os linfócitos B são produzidos e maturados na medula óssea, sendo lançados na corrente sanguínea 
já previamente maduros 
• Os linfócitos T também serão produzidos na medula óssea, mas a sua maturação ocorrerá no timo, 
que se constitui também um órgão linfoide primário. 
• Depois de maduros, esses linfócitos são jogados na corrente sanguínea para exercer suas respectivas 
funções 
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IMUNIDADE INATA E ADAPTATIVA: 
• A imunidade inata é a inicial, aquela que ocorre nas primeiras horas, sendo rápida e inespecífica 
• Já a imunidade adaptativa é mais lenta e especializada, ou seja, vai ser uma resposta direcionada 
para o patógeno, seja um vírus, bactéria ou parasita 
• Muitas vezes a imunidade inata por si só consegue resolver a situação, não tendo necessidade de 
envolver a imunidade adaptativa 
• Para ativar a imunidade adaptativa vamos ter as células dendríticas ou os macrófagos, que vão 
fagocitar os microrganismos para apresentá-los para um linfócito T ou para um linfócito B naive 
• Ocorre a expansão clonal após a ativação desses linfócitos 
• Os linfócitos B se diferenciam em plasmócitos e produzem os anticorpos 
• O primeiro anticorpo a ser produzido é o IgM e a partir do 10/14 dia vai começar a ser produzido o 
IgG, que é o anticorpo de memória 
IMUNIDADE INATA: 
• É uma resposta inespecífica, rápida e tem como principal mecanismo a fagocitose 
• É o primeiro passo para a defesa contra agentes infecciosos, e começa bloqueando a invasão por 
barreiras epiteliais, além de ser capaz de destruir microorganismos 
• Também é responsável por ativar a imunidade adaptativa pela indução do reconhecimento do 
antígeno 
• É participante chave do clearance dos tecidos mortos e reparos dos mesmos 
• As células dendríticas tem vários receptores específicos para 
antígenos que não existem no corpo humano, por exemplo, 
o lipopossacarideo da membrana da bactéria, manose, etc 
• Então os receptores reconhecem os antígenos dos 
patógenos, se ligam e fagocitam 
• PAMPs = padrões moleculares associados a patógenos (ex.: 
lipopossacarideo da membrana da bactéria) 
• Os padrões moleculares associados a patógenos, como os 
receptores do tipo Toll, ativam NFKBeta no núcleo celular e, 
em seguida, ocorre a produção de citosinas e quimiocinas 
para atrair outras células dendríticas, monócitos, 
macrófagos, neutrófilos e as células T e B 
• Produção de espécies reativas de oxigênio -> óxido nítrico -> 
destruição do patógeno por apoptose 
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• As células NK também fazem parte da imunidade inata e são células que são altamente destrutivas 
• Para esse poder destrutivo da NK ser ativado, ela precisa da ativação por 2 sinais: o MHC e o ligante 
NK – se apenas um dos sinais for ativado, a NK não induz a morte da célula infecatada (esses dois 
sinais são utilizados para ter mais segurança de que a NK não vai destruir células saudáveis) 
• As NK são muito importantes na atuação contra células cancerígenas 
• A NK atua induzindo a apoptose por perforinas e granzimas, além de ativar os macrófagos 
• Quando uma célula está infectada, principalmente por vírus, ela libera interferon 
• Célula infectada -> interferon -> estado antiviral -> inibição da síntese proteica viral, degradação do 
RNA viral, inibição de expressão genica viral e da montagem do virion 
SISTEMA COMPLEMENTO: 
• Também faz parte do sistema imune inato. 
• É uma cascata de proteínas no plasma responsável por inflamação, opsonização, lise de células e 
patógenos por necrose 
• Existem 3 vias de ativação para o sistema complemento e as proteínas desse sistema “vivem” 
livremente no nosso corpo até serem ativadas 
- VIA ALTERNATIVA: diretamente do microrganismo 
- VIA CLÁSSICA: é induzido pelo anticorpo 
- VIA DAS LECTINAS: induzida pela lectina ligante de manose que é o antígeno do microrganismo 
• Todas as vias chegam ao C3 -> clivagem em C3A (ativa inflamação) e C3B (opsonina que se liga ao 
patógeno) 
• O importante é entender que se ocorre a ativação do sistema complemento, e ai vai existir as 
cascatas de ativação, com a formação do complexo de ataque a membrana (MAC) no final 
• O complexo de ataque a membrana é responsável pela lise do microrganismo 
• Então, com a ativação do complemento vai ocorrer: 
- Eliminação da circulação dos complexos antígeno-anticorpo 
- Fagocitose de microrganismos opsonizados com fragmentos do complemento (ex: C3b) 
- Inflamação 
- Lise de microrganismos 
 
 
 
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COMPLEMENTO E DOENÇAS REUMATOLÓGICAS: 
 
• Existem alterações do complemento que levam a doenças reumatológicas 
• No lúpus, por exemplo, existem um consumo alto de C3 e C4 em caso de atividade, pela 
autoimunidade, pela produção de auto anticorpos 
• No caso de um paciente que não tem a disponibilidade de um sistema complemento funcionando 
adequadamente, a imunidade desse paciente vai estar fragilizada 
IMUNIDADE ADAPTATIVA: 
• A apresentação do antígeno é o gatilho inicial para a imunidade adaptativa 
• O linfócito B pode ser ativado diretamente pela presença do microrganismo 
• O linfócito T não é ativado diretamente pela presença de um microrganismo -> ele precisa de uma 
célula apresentadora de antígeno -> as moléculas do MHC são indispensáveis nesse processo 
MHC – COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE: 
• É uma região genômica ou família de genes encontrada na maioria dos vertebrados 
• Expressão dos genes do MHC: co-dominante (polimorfismos herdados de ambos os pais) 
• É a região mais densa de genes do genoma com importante papel no sistema imune 
• Essa região genética nos seres humanos recebeu a denominação de AntígenosLeucocitários 
Humanos (HLA) –> MHC = HLA 
• Sua função é codificar proteínas receptoras transmembranas -> MHC classe I e II, que atuam no 
reconhecimento e na apresentação de antígenos 
• As moléculas do MHC apresentam tanto antígenos próprios, quanto antígenos externos para os 
linfócitos T 
HLA – ANTÍGENOS LEUCOCITÁRIOS HUMANOS (HLA): 
• Distribuídos em três regiões distintas denominadas Classe I, II e III: 
- Classe I (HLA-A, B e C) 
- Classe II (HLA-DR, DQ) 
- Classe III (C4A, C4B, C2, Fator B, LTB (beta), TNFa) 
Dica: O que tem uma letra é classe I (A, B e C), o que tem 2 é II (DR e DQ) e a III não é muito 
importante 
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• Cada classe apresenta a um tipo de linfócito diferente 
• Nas doenças a gente tem o componente genético e o componente ambiental: 
- Na artrite reumatoide (AR) sabemos que o componente genético é no HLA-DR4 
- No lúpos (LES) é uma alteração no HLA DR2 e 3 
- Na síndrome de Stevens-Johnson é no HLA-DQA1 
 
• MHC de classe I: Presentes em todas as células nucleadas, ligam-se aos peptídeos endógenos para 
os apresentarem aos linfócitos T CD8+ (citotóxicos) 
• MHC de classe II: Presentes em linfócitos B, macrófagos, células dendríticas (APCs), ligam-se aos 
peptídeos exógenos para os apresentarem aos linfócitos T CD4+ (helper = auxiliar) 
• LINFOCITOS T CD4+ só reconhecem células capazes de apresentar MHC de classe II - reconhecimento 
de antígenos proteicos extracelulares, que estão sendo apresentados por outras células 
EX: Bactérias (são proteínas extracelulares) 
• LINFOCITOS T CD8+ só reconhecem células capazes de apresentar MHC de classe I - sua função é 
restrita a eliminação de antígenos citosólicos/intracelulares. 
EX: vírus, proteínas tumorais 
• Então: 
- MHC I -> antígenos citosólicos/intracelulares -> TCD8+ (citotóxico) -> apoptose 
- MHC II -> antígenos proteicos extracelulares -> TCD4+ (helper) -> ativação de outras células 
LINFOCITOS T: 
• Ativam e potencializam as respostas de outras células imunes e vão eliminar os microrganismos 
• Os linfócitos T auxiliares (CD4+) vão aumentar a capacidade microbicida dos fagócitos e ativam 
linfócitos B para produzir anticorpos 
• Os linfócitos T citotóxicos (CD8+) destroem as células infectadas por microrganismos que são 
inacessíveis aos fagócitos 
• Helper/Auxiliar (CD4) -> secretam citocinas, estimulam a diferenciação dos linfócitos T, ativam 
linfócitos B e macrófagos 
• Citotóxico (CD8) -> destroem células que possuem antígenos na superfície 
• T- reguladores -> atuam principalmente para inibir a resposta imune 
• NKT  resposta contra antígenos lipídicos 
• Para ativar linfócitos T também são necessárias duas vias de ativação: o MHC e o B7 com CD28 
AR  HLA – DR4 
LES  HLA DR2 e 3 
SSj  HLA – DQA1 
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• O linfócito T auxiliar pode atuar como Th1, Th2, Th17 ou T regulatória, o que vai depender do 
ambiente (citocinas que existem naquele ambiente) e do tipo de patógeno 
• Th1 = imunidade contra vírus e bactérias intracelulares 
• Th2 = imunidade mediada por anticorpo, então tem ativação de eosinófilos, macrófagos, mastócitos, 
produzindo anticorpos (principalmente IgE) para uma resposta contra helmintos 
• Th17 = contra microrganismos extracelulares, como bactérias e fungos 
• Treg = responsável por suprimir sistema imunológico e reduzir a cascata inflamatória 
• Em caso de resposta imunológica anômala isso 
vai se relacionar a doenças (tabela acima) 
• Existe um feedback negativo no sistema 
imunológico, que vai estar sendo regulado 
pelo Treg, com suas citocinas 
• O ácido retinoico faz com que Th0 se diferencie 
em Treg e produza citocinas, principalmente 
IL-10, que atua suprimindo o sistema imune 
• IL-10: suprime macrófagos, suprime células 
dendríticas (DCs), suprime células NK, suprime 
linfócitos Th1, Th2 e Th17 e aumenta linfócitos 
T regulatórios 
• Se existe um problema na regulação, ocorre 
uma manutenção e/ou uma exacerbação na 
inflamação e ocorre o dano tecidual 
ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS B: 
• Os linfócitos B são estimulados pelos linfócitos T, e 
também requerem dupla sinalização para ativação 
(TCR com o MHCII e o CD28 com o B7) 
• Os linfócitos B tornam-se plasmócitos e vão fazer a 
produção de anticorpos, que são imunoglobulinas, 
que podem estar ligados a membrana do linfócito B 
(BCR) ou isolados 
• O anticorpo se liga ao antígeno especifico (epítopo) 
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• Toda imunoglobulina (anticorpo) tem uma cadeia pesada (fixa) e uma cadeia leve (Kappa e lambda) 
• O Blys ou BAAF é uma proteína que está no plasma e que é responsável por otimizar a proliferação 
dos linfócitos B 
• A ativação da célula B pode ser de uma forma direta pelo microrganismo ou pelo linfócito T 
INTERLEICINAS E SEUS EFEITOS: 
• Tabela abaixo tem as interleucinas e seus efeitos 
• Além disso mostra alguns dos principais medicamentos que temos hoje em dia e relação com as 
interleucinas: 
- Canakinumabe: anti IL-1 
- Anakinra: antagonista do receptor de Il-1 
- Tocilizumabe: anti IL-6 
- Secukinumabe: anti IL17A 
- Ustequinumabe: anti IL-12 e 23 
- Tofacitinibe: inibidor da Jak 1 e 3 -> transdutor intracelular importante na produção de várias 
citocinas 
OBS: O Tocilizumabe tem sido usado em pacientes com covid, principalmente aqueles pacientes 
muito inflamados – o IL-6 é responsável pela produção de PCR, VHS, então se inibimos isso, 
modulamos a inflamação desse paciente e ele tende a melhorar 
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OBS: O Tocilizumabe sempre foi usado para artrite reumatoide