Latenciação

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Introdução: 
Em 1958, Adien Albert definiu pró-fármaco como 
qualquer composto que sofre biotransformação 
antes de exibir seus efeitos farmacológicos; 
A latenciação de fármacos foi proposta, em 1959 
por Harper; 
Somente em 1970 quando começou a se localizar 
os alvos dos fámacos é que a latenciação tornou-
se evidente; 
Definição: 
Consiste na transformação do fármco em forma 
de transporte inativo, que, in vivo, mediante reação 
química, libera a porção ativa no local de ação ou 
próximo dele; 
Para permitir este aprimoramento, os 
pró-fármacos devem: 
 Ser inativos e/ou menos ativo; 
 Obtenção por síntese menos complexa; 
 Falta de toxicidade do transportador; 
 Existância de mecanismos no organismo 
capazes de bioativar o pró-fármaco; 
 Existência de grupos funcionais na matriz 
capaz de sofrer derevatização (fármacos 
devirados); 
Importância do metabolismo no 
desenvolvimento de fármacos: 
 O conhecimento da cinética da formação 
dos metabólitos ativos é importante; 
 Previsão do resultado terapêutico; 
 Explicar a toxicidade – pois em alguns casos 
de intoxicação por medicamentos estão 
relacionados com a biotransformação pois 
gera metabólitos que são toxicos; 
 A redução do número de metabólitos 
ativos favorece uma cinética mais 
previsível; 
 Conhecer as vias de metabolização do 
fármaco irá prever o comportamento dele 
no organismo; 
Exemplo: omeprazol que é absorvido e depois 
biotransformado para poder exercer sua ação 
terapêutica; 
Fases importantes da ação de fámcos: 
Essas fases acontecem na maioria dos 
medicamentos, exceto com os pró-fármacos. 
I fase farmacêutica: desintegração da forma 
farmacêutica dissolução da substância ativa; 
O fármaco fica disponível para absorção; 
II fase farmacocinética: absorção, distribuição, 
metabolização e excreção; 
Fármaco disponóvel para ação; 
III fase farmacodinâmica: interação fármaco-
receptor no tecido alvo; 
Efeito; 
Já com os pró-fármacos acontece da seguinte 
forma: ele é absorvido, biotransformado e em 
seguida distribuído para o alvo, é biotransformado 
novamente e excretado; 
Latenciação 
 
Instabilidade do fármaco – omeprazol sensivel ao 
pH do estômago; 
Não conseguir atravessar barreiras – dopamina 
administrado na forma de levodopa; 
Vantagens: 
 Aumento da estabilidade metabólica; 
 Permite menores doses; 
 Posologia mais confortável; 
 Melhor adesão terapêutica; 
 Menor diferança de metabolismo entre as 
espécies; 
O primeiro pró-fármaco descoberto, o 
antibacteriano prontosil, é metabolizado in vivo, 
gerando o metabólito ativo sulfanilamida; 
 
O ácido salicílico foi convertido no ácido 
acetilsalicílico através da acetilação do grupamento 
hidro-fenólico para reduzir os efeitos colaterais 
(irritação gástrica); 
 
Acetilação feita por anidrido acético; 
O ácido salicilico é usado para ação tópica, em 
estética, peeling, para tirar calos, tratar espinhas; 
Estratégias para aumentar a estabilidade 
metabólica: 
O metabolismo pode ser reduzido através da 
incorporação de grupos funcionais estáveis: 
 Bloqueio de oxidação de posições 
específicas em anéis aromáticos com 
intrudução de grupos retiradores de 
elétrons (CF3, SO2NH2, SO3); 
 Introdução de um grupo N-t-butil para 
prevenir a N-desalquilação; 
 Troca de uma ligação éster lábil (muito fácil 
quebrar por ter dois oxigênios) por um 
grupo amida; 
 Retringir a molécula numa conformação 
desfavorável para a via metabólica 
(impedimento estérico); 
Evitar que o grupo passível de reações fique em 
posições estericamente desprotegidas; 
Deve-se considerar que o aumento da estabilidade 
pode: 
 Longos tempos de meia vida; 
 Riscos de acúmulo do fármaco – ficar tão 
estável que dificulte até a biotransformção; 
Estratégias de alteração lipofilicidade: 
 A redução da lipofilicidade (log P) pode 
melhorar a estabilidade; 
 As enzimas metabolizadas apresentam 
sítios lipofílicos aceitando moléculas 
lipofílicas; 
Justificativa: 
Algumas propriedades de muitos fármacos 
potencialmente ativos limitam o seu emprego 
terapêutico: 
 Propriedades físico-químicas; 
 Características organolépticas; 
 Farmacocínetica; 
 Toxicológicas; 
 Baixa estabildade química; 
 Dor no local de aplicação; 
 Formulação farmacêutica de difícil preparo; 
O termo latente significa presente ou existente, 
mas não manifestado, exibindo ou desenvolvido; 
Classificação de pró-fármacos: 
Wermuth, em 1984, classificou as formas latentes 
em pró-fármacos divididos em: 
Clássicos: 
Estes seguem a definição clássica de latenciação 
sendo, por si só, inativos ou menos ativos que o 
fármaco matriz, devendo sofrer hodrólise (química 
ou enzimática) para liberar a porção ativa; 
Bioprecursores: 
São fármacos latentes, que não apresentam um 
transportador propriamente dito, pois são apenas 
moléculas inativas, que sofrem biotransformação 
(geralmente pelo sistema redox), in vivo, para 
transformar-se em metabólitos ativo; 
Reciprocos: 
Geralmente; os transportadores são desprovidos 
de atividades terapêutica. Entretanto, quando o 
transportador também apresenta atividade, a 
forma latente resultante é determinada em pró-
fármaco recíproco; 
Exemplo: sultamicilina desenvolvida com o objetivo 
de melhorar a atividade da ampicilina contra 
bactérias resistentes. Esta foi obtida através da 
ligação deste antibiótico com sulbactam, inibidor 
das batalactamases; 
 
Dirigidos: 
Os transportadores utilizados nesta forma latente 
são capazes de transportar os fármacos 
seletivamente do local de administração até o sítio 
de ação (receptores específicos); 
O objetivo principal do fármaco dirigido é minimizar 
as reações adversas provocados pela ação 
inespecífica do fármaco em outros alvos, 
diminuindo, pois, a toxicidade; 
Exemplo: algumas celafosporinas; 
Aperfeiçoando a aborção: 
Os carreadores lipofílicos são usados para 
aumentar a absorção do fármaco, reagindo o 
carreador com o grupo polar do fármaco; 
A adrenalina quando é utilizada para tratar o 
glaucoma, é pouco absorvida pela córnea. Se 
convertê-la no pró-fármaco menos polar através 
de um derivado ditrimetilenoato mascara os 
grupamentos hidro-fenólicos polares e melhora a 
absorção lenta na cénea; 
 A descoberta do antifúngico fluconazol: 
A descoberta do fluconazol foi resultado de um 
programa de pesquisa dirigido ao desenvolvimento 
de um agente antifúginco de amplo espectro de 
ação; 
A procura por antifúngicos do fluconazol com 
farmacocinética aceitável e metabolização estáveis 
levou á descoberta da série de compostos bis-
triazólicos; 
A estabilidade metabólica do fuconazol foi 
conseguida pela combinação de três elementos 
estruturais: 
 Resistência dos anéis triazolicos ao ataque 
oxidativo; 
 Bloqueio da hidroxilação aromática pela 
presença dos dois átomos de flúor; 
 Impedimento estérico da hidroxila, um sítio 
de possível conjugação; 
 
 A descoberta dos β-bloqueadores: 
A descoberta dos β-bloqueadores adrenérgicos é 
um exemplo de como a busca de estabilidade 
metabólica pode ser associada com melhoria da 
seletividade famacológica; 
O propranolol foi o primeiro antagonista puro da 
classe e suas ações resultam do bloqueio dos 
receptores β1 (protege o coração) e β2 (contrai 
os bronquios) com igual afinidade; 
Duas desvantagens clinicamente relevantes do 
propanolol incluem: 
 Contra-indiação na asma e na bronquite, 
devido ao bloqueio de β2; 
 Seu extenso metabolismo de primeira 
passagem pelo fígado; 
 Resulta em baixa biodisponibilade oral (cerca 
de 25%); 
Estudos de relação estrututa-atividade para esta 
classe indicaram que: 
 A natureza do anel aromático, bem como 
a dos substituíntes na posição “para” do 
anel, eram determinantes; 
 Tambem afetavam a absorção, a excreção 
e o metabolismo dos β bloqueadores; 
Modificações nesta subunidades estrutural levaram 
á descoberta de importantes antaginistas β1 
cardiosseletivos:Metoprolol, betaxolol, esmolol; 
Metoprolol (selozok): 
Apesar do metroprolol apresentar maior afinidade 
pelos receptores β1 observou-se que o substituínte 
metoxietila presente na posição “para” do anel era 
alvo de extenso metabolismo hepático; 
Isto explica, em grande parte, sua baixa 
biodisponibilidade (cerca de 50%) e seu curto 
tempo de ação (3-5 h) 
 
Betaxolol: 
Foi planejado partindo-se da hipótese de que 
introdução de substituíntes volumosos e estáveis 
na posição “para” pederiam gerar fármacos 
reistentes ao metabolismo e ainda caiosseletivos; 
A combinação destas características foi 
conseguida com o grupo ciclipropila que, 
particularmente, foi muito mais estável à retirada 
de hidrogênio que outros grupos alquilas, ao 
mesmo tempo em que proporcionol uma alta 
potência antagonista β1 
 
Desenvolvimento de pró-fármaco 
Enalapril: 
Muitas vezes a introdução de unidades de 
transporte temporárias – mais hidrofílicas ou mais 
lipofílicas, dependendo do objetivo – na molécula 
do fármaco traz bons resultados. Exemplo clássico 
é o planjamento no enalapril; 
A época de sua descoberta, o ácido enalaprilico 
revelou-se com exelente atividade anti-
hipertensiva, particurlamente como inibudor da 
enzima conversora de angiotensina. Entretanto, a 
alta polaridade dos dois grupos carboxilicos 
resultou em baixa absorção oral (<10%), o que 
implicava em uso apenas por via injetável; 
A conversão deste grupo carboxilico em seu 
derivado éster de etila resultou no enalapril com: 
malhor lipofilicidae, administração oral, absorção 
entre 60-70%; 
O enalapril é convertido ao seu ácido de origem, 
através da hidrolise da ligação éster, condição 
essencial para produção do efeito farmacológico; 
 
Perspectivas: 
Além da vanatgens de economia e de tempo e 
de recursos a latenciação permite: 
 Reintrodução de fármacos antes 
descobertas por suas propriedades 
indesejáveis; 
 Aprimoramento de novos fármacos antes 
que sejam lançados na terapêutica; 
 Estímulo crescente em se obter fármacos 
altamente seletivos; 
 Focalização na área de antineoplásicos, em 
razão da alta especificidade que se exige 
dos fármacos dessa classe; 
 Planejamento de pró-fármacos e fármacos 
dirigidos de antimaláricos, leishmanicidas, 
antichagásticos e tuberculostácos, com 
objetivo de obter derivados com atividade 
aprimoradora e com seletividade de ação;