Gênese de Fármacos

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Gênese de Fármacos 
 
❖ O carbacol é um parassimpatomimético, em 
que os principais efeitos são a miose e um 
aumento do fluxo do humor aquoso, sendo 
utilizado para diminuir a pressão intraocular em 
pacientes com glaucoma 
❖ A histamina é um potente estimulador da 
secreção do suco gástrico 
❖ Receptores H1 estão relacionados a alergias 
❖ 
▪ Acaso 
▪ Triagem empírica: 
 Processo em que substâncias quí-
micas disponíveis são submetidas a 
uma variedade de ensaios biológi-
cos 
 O método empírico é pouco 
recompensador, pois não é feito 
especulação antes de testagem, 
então acabam sendo muitas testa-
gens para pouco resultado 
 A vantagem é a descoberta de um 
novo composto protótipo) 
 Examinar novas moléculas de ori-
gem natural ou sintética em animais 
ou qualquer teste biológico sem for-
mular hipóteses sobre seu potencial 
farmacológico ou terapêutico 
 Dois caminhos: aplicar a um pe-
queno número de moléculas uma 
investigação farmacológica muito 
exaustiva ou encontrar em um 
grande número de moléculas uma 
que tenha atividade em uma dada 
indicação 
▪ Extração de princípios ativos de fontes 
naturais: 
 Plantas, fungos, insetos, organismos 
marinhos e bactérias são fontes im-
portantes de substâncias biológica-
mente ativas, sendo que a maioria 
dos fármacos em uso clínico ou são 
de origem natural ou foram desen-
volvidos por síntese química plane-
jada a partir de produtos naturais 
 Compostos de origem natural 
podem ser utilizados como agentes 
terapêuticos para uma grande gama 
de doenças, além de poderem se 
tornar excelentes compostos-pro-
tótipos para desenvolvimento de 
derivados mais potentes ou com 
melhoria de alguma propriedade 
biológica ou físico-química que per-
mita que sejam utilizados como 
fármacos 
▪ Modificação molecular: 
 Consiste em tomar uma substância 
química bem determinada e de 
ação biológica conhecida como 
modelo ou protótipo e daí sintetizar 
e ensaiar novos compostos que 
sejam análogos 
 Fármaco me too: aquele que é 
estruturalmente muito similar a um 
fármaco conhecido, com pequenas 
diferenças farmacoterapêuticas, e 
considerado uma estratégia respon-
sável por inovações parciais 
 Elucidar o grupo farmacofórico 
(parte da molécula responsável pela 
atividade farmacológica) 
 Obter fármacos semelhantes ao 
protótipo, mas com maior potência, 
menos efeitos colaterais, ação mais 
ou menos prolongada, maior estabili-
dade física e química, síntese simpli-
ficada e/ou maior facilidade de admi-
nistração 
 1. Descoberta do protótipo (acaso, 
triagem empírica, produtos naturais, 
síntese), que é o primeiro derivado 
puro, identificado em uma série 
congênere de novas substâncias, 
bioensaiadas em modelos animais 
padronizados relacionados à doença 
a ser tratada 
 2. Otimização do protótipo: proces-
so de modificação molecular plane-
jada do composto-protótipo, visan-
do maximizar suas propriedades far-
macológicas, como a interação fár-
maco-receptor (farmacodinâmica), 
absorção, distribuição, metabolismo 
e excreção (aspectos farmacociné-
ticos) e efeitos colaterais 
 Essa complexidade de eventos 
explica porque o desenvolvimento 
de fármacos é um domínio da pes-
quisa industrial em países ricos 
 Possibilidade de obter produtos far-
macologicamente superiores 
 Probabilidade do novo fármaco ser 
produzido de forma mais econômi-
ca 
 Síntese semelhante à do protótipo, 
com economia de tempo e dinheiro 
 Maior probabilidade de os congêne-
res, homólogos e análogos apresen-
tarem propriedades farmacológicas 
 Os dados obtidos poderão elucidar 
a relação entre estrutura química e 
atividade 
 Emprego dos mesmos métodos de 
ensaios biológicos utilizados para o 
protótipo 
❖ 
▪ Disjunção, dissecção, simplificação: 
 Consiste na síntese e ensaio de 
análogos cada vez mais simples do 
composto protótipo (exemplo: co-
caína e anestésicos locais) 
 Atualmente, os avanços observados 
no estudo da relação estrutura 
química e atividade permitiram que 
esta estratégia passasse a ser em-
pregada de forma racional, preser-
vando as subunidades farmacofóri-
cas, previamente identificadas no 
composto protótipo eleito, natural 
ou sintético 
 Estratégia comum para protótipos 
de origem natural, desde que se 
identifique previamente o grupo far-
macofórico 
 Objetiva a facilitação da síntese 
 Deve ser feita de forma gradual 
para evitar mudanças e/ou perda de 
atividade 
▪ Conjunção ou associação molecular: 
 Consiste na síntese e ensaio de 
análogos cada vez mais complexos 
do composto do protótipo 
 Adição molecular: moléculas dife-
rentes unidas por interações fracas 
(eletrostáticas, pontes de hidrogê-
nio) 
 Hibridação molecular: moléculas di-
ferentes unidas por ligação covalen-
te 
 Replicação molecular: moléculas 
iguais unidas por ligação covalente 
❖ 
▪ Há dois momentos da ação dos fármacos, 
sendo a chegada ao local de ação 
(passagem através das membranas) e a 
interação com o receptor que ocorre no 
meio aquoso 
▪ Alterações que aumentam ou diminuem 
as dimensões e a flexibilidade de uma 
molécula: 
 Fechamento e abertura de anel 
 Formação de homólogos mais altos 
e mais baixos 
 Introdução de ligações duplas 
 Introdução de centros opticamente 
ativos 
 Introdução, retirada ou substituição 
de grupos volumosos 
▪ Alterações das propriedades químicas e 
físicas através da introdução de novos 
grupos ou substituição por grupos 
diferentes: 
 Substituição isostérica 
 Mudança de posição ou orientação 
de determinados grupos 
 Introdução de grupos alquilantes 
 Modificação visando a inibição ou 
promoção de estados eletrônicos 
diversos 
❖ – 
▪ Difícil prever o resultado na potência e 
tipo de atividade 
▪ Altera a flexibilidade da molécula 
▪ Pode aumentar a interação com o 
receptor 
▪ Quanto mais flexível for a molécula do 
fármaco, mais facilmente ele pode intera-
gir com outros receptores e produzem 
outras respostas biológicas (efeitos adver-
sos) 
▪ Estruturas rígidas têm síntese mais com-
plexa 
❖ 
▪ Homólogos: moléculas que diferem umas 
das outras somente por um grupo meti-
lênico (CH2) 
▪ Em uma série homóloga, o aumento con-
tínuo da cadeia alquílica ou de unidades 
metilênicas aumenta a parte hidrofóbica 
da molécula 
▪ Curvas com atividade máxima são as mais 
comuns, presumindo-se que reflete a 
existência de um coeficiente de partição 
(P) ótimo, associado à facilidade de atra-
vessar as membranas biológicas 
▪ A curva mais comum é parabólica, onde 
o pico de atividade máxima corresponde 
a um dado valor de número n de átomos 
de carbono 
▪ A atividade pode aumentar, sem nenhu-
ma regra particular, com o número de 
átomos de carbono 
▪ A atividade pode alternar com o número 
de átomos de carbono 
▪ A atividade primeiro aumenta com o nú-
mero de carbono e depois alcança um 
“plateau” 
▪ A atividade pode também decrescer re-
gularmente, começando com o primeiro 
da série 
▪ Inversão da atividade farmacológica acom-
panha o número de átomos de carbono 
❖ 
▪ Pode originar um composto com ativida-
de biológica diferente daquela apresenta-
da pelo composto saturado 
▪ Modificação da estereoquímica 
▪ Alteração das propriedades físico-quími-
cas 
▪ A isomeria geométrica é causada quando 
não existe livre rotação da rotação entre 
dois átomos de carbono 
▪ O impedimento da rotação pode ser 
causado por uma ligação dupla ou pelo 
fato de a cadeia ser fechada 
▪ Modificando-se a estereoquímica da mo-
lécula do fármaco, pode-se alterar, às 
vezes drasticamente, sua atividade farma-
cológica 
❖ 
▪ Frequentemente, a introdução de grupos 
volumosos é utilizada para transformar 
agonistas em antagonistas 
▪ Os beta-adrenérgicos constituem uma 
classe terapêutica que apresenta como 
mecanismo de ação comum o bloqueio 
dos receptores beta-adrenérgicos 
▪ O sistema nervoso simpático, o principal 
alvo da atividade beta-bloqueadora,é uma 
das vias centrais da fisiopatologia da hiper-
tensão arterial, fazendo com que o uso 
de beta-bloqueadores para o tratamento 
de hipertensão arterial surja como opção 
terapêutica 
▪ O bloqueio dos receptores beta1 adrenér-
gicos cardíacos causa redução da fre-
quência cardíaca e da contratilidade, com 
a consequente redução do débito cardía-
co 
▪ Introdução de um grupo ao composto 
protótipo para aumentar a interação com 
o alvo terapêutico 
❖ 
▪ Os beta-lactâmicos representam a classe 
de antimicrobianos mais utilizada clinica-
mente, sendo composta por: penicilinas, 
cefalosporinas, monobactâmicos e carba-
penêmicos 
▪ Impedem a biossíntese da parede celular 
bacteriana pela inibição irreversível da 
enzima transpeptidase, que é responsável 
pela formação do peptideoglicano, estru-
tura que confere rigidez e forma à pare-
de celular bacteriana 
❖ 
▪ Pode ser definida como um conjunto de 
mecanismos de adaptação das bactérias 
contra os efeitos nocivos ou letais aos 
quais estão sendo expostas 
▪ Um dos primeiros e mais efetivos meca-
nismos de resistência bacteriana conheci-
dos é a produção de beta-lactamases, 
que são enzimas que catalisam a hidrólise 
do anel beta-lactâmico, inativando o anti-
microbiano e impedindo, assim, que ele 
apresente atividade contra as enzimas 
responsáveis pela síntese da parede celu-
lar bacteriana 
▪ O principal mecanismo de resistência bac-
teriana aos antibióticos beta-lactâmicos é 
através da produção de enzimas que 
apresentam grupos nucleofílicos (em ge-
ral, resíduos de serina) capazes de pro-
mover a abertura do anel beta-lactâmico 
▪ Nesse caso, a modificação molecular res-
ponsável pelo aumento de resistência às 
beta-lactamases foi a introdução de gru-
pamentos volumosos no carbono alfa ao 
carbono carbonílico da cadeia lateral em 
penicilinas semi-sintéticas (meticilina, oxaci-
linas), que impedem o acesso dos antibió-
ticos ao sítio ativo da enzima beta-lacta-
mase por impedimento estérico 
❖ 
▪ Duas estratégias têm sido utilizadas para 
superar a resistência dos beta-lactâmicos 
à beta-lactamase, que envolve a modifica-
ção da estrutura do antibiótico de forma 
que não haja mais substrato para a 
enzima hidrolisar e a inibição da enzima 
beta-lactamase por um composto que 
seja estruturalmente relacionado ao subs-
trato beta-lactâmico 
▪ Os inibidores de beta-lactamase são es-
truturalmente semelhantes às penicilinas, 
retendo a ligação amida do grupo beta-
lactâmico, mas possuem uma cadeia 
lateral modificada 
▪ Tais aspectos estruturais permitem aos 
inibidores de beta-lactamase ligar-se irre-
versivelmente às beta-lactamases como 
substratos suicidas, mantendo-as inativas 
▪ Atualmente, três inibidores de beta-lacta-
mase são frequentemente usados na 
clínica médica: sulbactam, tazobactam e 
ácido clavulânico 
❖ 
▪ Compostos ou grupos de átomos que 
têm número e arranjo idêntico de 
elétrons apresentam propriedades físicas 
semelhantes 
▪ O estudo desses arranjos eletrônicos de 
moléculas recebeu o nome de isosteris-
mo 
▪ Exemplos: nitrogênio molecular e monóxi-
do de carbono (N2 e CO) ou óxido nitroso 
e dióxido de carbono (N2O e CO2) 
▪ Lei do Deslocamento do Hidreto: a adição 
de um átomo de hidrogênio com seu elé-
tron solitário a outro átomo resulta no 
que se convencionou chamar pseudo-
átomo, em que algumas das suas proprie-
dades físicas são análogas às do átomo 
que apresenta um elétron a mais do que 
aquele do qual o pseudo-átomo proveio 
▪ Átomos, íons ou moléculas em que cama-
das periféricas de elétrons podem ser 
consideradas idênticas 
▪ Atualmente, considera-se isósteros os 
grupos que possuem configurações esté-
ricas e eletrônicas semelhantes, a despei-
to do número de elétrons compreendidos 
▪ Exemplo: grupos carboxilato e sulfamido 
▪ No sentido mais amplo, o termo isóstero 
pode ser aplicado a grupos que apresen-
tem meramente semelhanças nas cama-
das eletrônicas externas ou, mais restriti-
vamente, a grupos com localização se-
melhante de regiões de densidade eletrô-
nica alta ou baixa em moléculas de 
tamanhos e formatos semelhantes 
▪ Compostos que preenchem a mais ampla 
definição de isósteros e têm o mesmo 
tipo de atividade biológica, mesmo que 
antagônica 
▪ Ferramenta utilizada pelos químicos medi-
cinais para a modificação racional de um 
composto protótipo 
▪ Isósteros clássicos: 
 Átomos e grupos monovalentes: F, 
Cl, Br, CH3, NH2, OH, SH e PH2 
 Átomos e grupos divalentes: O, S, 
NH e CH2 
 Átomos e grupos trivalentes: CH, N, 
Sb, As e P 
 Átomos e grupos tetravalentes: C, 
N+, P+, Sb+ e As+ 
 Equivalentes anelares: pirrol, furano, 
tiofeno e benzeno 
▪ Isósteros não-clássicos: são aqueles que, 
substituídos em uma molécula, dão ori-
gem a um composto com disposição 
estérica e eletrônica e configuração ele-
trônica semelhantes às do composto 
matriz 
▪ São utilizados na otimização de protótipos 
mudando as características em aspectos 
como tamanho, polaridade, distribuição 
eletrônica e ligação 
❖ a ativida-
de antiarrítmica de uma série de benzopiranos 
é melhor quando um grupo sulfamido está na 
posição 7 
❖ 
▪ São compostos altamente eletrofílicos 
que reagem com nucleófilos presentes 
nas biomacromoléculas, como DNA e 
enzimas 
▪ Exemplos: mostardas nitrogenadas, epóxi-
dos e aziridinas 
▪ Formam ligações cruzadas com os fila-
mentos de DNA impedindo sua replicação 
e com isso destroem as células em 
repouso ou em processo de divisão ativa 
▪ O principal sítio de alquilação no DNA é a 
posição N7 da guanina, porém outras 
bases podem ser menos extensivamente 
alquiladas, como a adenina nas posições N1 
e N3, a citosina no N3 e a guanina no O6, 
assim como grupos fosfatos e proteínas 
associadas ao DNA 
❖ 
 
▪ Determinados grupos químicos produ-
zem dois efeitos eletrônicos importantes: 
indutivo e conjugativo, que podem alterar 
profundamente as propriedades físicas e 
químicas da molécula e por isso podem 
alterar a sua atividade biológica 
❖ 
▪ A benzilpenicilina é injetável via intramus-
cular pois não resiste ao pH ácido do es-
tômago, onde o excesso de hidrogênio 
no meio irá protonar o oxigênio ligado ao 
carbono do anel beta-lactâmico, desfa-
zendo este e, assim, perdendo o efeito 
▪ A característica principal da fenoximetilpe-
nicilina, que a distingue da benzilpenicilina, 
é a resistência à inativação pelo suco 
gástrico 
▪ Penicilinas resistentes à inativação em 
meio ácido se dá por possuírem grupos 
retiradores de elétrons na cadeia lateral, 
prevenindo o rearranjo ácido 
▪ Penicilinas resistentes à ácido apresentam 
um grupamento eletronegativo na cadeia 
lateral, impedindo o rearranjo ácido 
▪ Fenoximetilpenicilina, ampicilina e amoxici-
lina são penicilinas de administração oral, 
por serem resistentes ao ácido 
❖ 
▪ Resistente à hidrólise 
▪ Longa duração 
▪ NH2 e CH3 possuem o mesmo tamanho 
e são considerados bioisósteros 
▪ Usado topicamente em glaucoma 
▪ É um agente miótico potente colinérgico 
(parassimpaticomimético) que produz 
constrição da íris e corpo ciliar, resultando 
em redução da pressão intraocular 
❖ 
▪ A prometazina (anti-histamínico) apresen-
tava efeito sedativo e sua estrutura foi 
modificada para aumentar esse efeito 
▪ Observou-se que a sulfanilamida apresen-
tava efeito diurético 
▪ Sildenafil planejado como vasodilatador 
para o tratamento da angina e da hiper-
tensão 
❖ O termo pró-droga ou pró-fármaco é dado a 
um composto farmacologicamente inativo 
que é convertido em uma droga ou fármaco 
ativo através da biotransformação metabólica 
❖ A conversão do pró-fármaco no fármaco 
pode ocorrer antes da absorção, depois da 
absorção ou em algum sítio específico 
❖ 
▪ É o processo de obtenção de pró-fárma-
cos e consiste em converter, mediante 
modificação química, um composto biolo-
gicamente ativo em forma de transporte 
inativo que, após ataque enzimático, liber-
tará o fármacoativo 
▪ São compostos inativos, mas que são 
convertidos no organismo na forma ativa 
▪ A 6-mercaptopurina é um imunossupres-
sor, entretanto é eliminada rapidamente 
do organismo 
▪ O pró-fármaco azatioprina é lentamente 
convertido na 6-mercaptopurina pela 
ação da glutationa 
▪ Formação de ésteres: 
 Presença de esterases 
 Possibilidade de preparar derivados 
ésteres com diferentes graus de 
lipofilidade e hidrofilidade 
 Possibilidade de obtenção de éste-
res com diferentes estabilidades 
através da manipulação apropriada 
de fatores estéricos e eletrônicos 
▪ Objetivos: 
 Alterar a solubilidade 
 Melhorar a absorção e a distribuição 
 Atuação em um sítio específico 
 Diminuir problemas de instabilidade 
 Alterar a duração da ação 
 Diminuir a toxicidade 
 Melhorar a aceitação do paciente 
 Diminuir problemas de formulação 
❖ 
▪ É o que acontece quando uma indústria 
farmacêutica ou um grupo de pesquisa 
de uma universidade inicia um novo 
projeto para a descoberta de um novo 
fármaco 
▪ Escolha da doença: 
 Doenças para as quais há necessida-
de de novos fármacos? 
 Fatores econômicos? 
▪ Conhecimentos necessários: 
 Local e mecanismo de ação dos 
fármacos 
 Relação qualitativa e quantitativa 
entre estrutura química e atividade 
farmacológica 
 Receptores de fármacos e topogra-
fia dos receptores 
 Modo de interação fármaco-
receptor 
 Efeitos farmacológicos de grupos 
químicos específicos 
 Parâmetros físico-químicos relacio-
nados com a estrutura do fármaco 
 Diferenças citológicas e bioquímicas 
entre parasitos e mamíferos 
▪ Escolha da molécula alvo do fármaco: 
 Depois de definida a área terapêuti-
ca, o próximo passo é identificar a 
molécula alvo (receptor, enzima, 
ácido nucleico) 
 Se um fármaco ou veneno produz 
efeito biológico, deve existir uma 
molécula alvo para o agente no or-
ganismo (receptor) 
 Entender como a macromolécula 
(molécula alvo) está envolvida em 
uma determinada doença é funda-
mental (processo fisiológico-bioquí-
mico) 
 O grupo de pesquisadpres deve 
definir se deve planejar um agonista 
ou um antagonista de um determi-
nado receptor ou se deve planejar 
um inibidor de uma determinada 
enzima 
 Um inibidor enzimático deve inibir 
somente a enzima alvo 
 Agonistas/antagonistas devem inte-
ragir com um tipo específico de 
receptor 
 Procura-se um alto nível de especifi-
cidade (isoenzimas, subtipos de re-
ceptores, especificidade para teci-
dos e órgãos) 
▪ Encontrar o composto protótipo: 
 Síntese combinatória (sintetiza um 
conjunto grande de compostos 
análogos ao mesmo tempo, na for-
ma de misturas conhecidas como 
bibliotecas combinatórias) 
 CADD (desenho de drogas assistido 
computacionalmente), que visa de-
terminar distâncias interatômicas e 
densidades eletrônicas de moléculas 
de interesse biológico, estudar o 
equilíbrio conformacional das biomo-
léculas definindo as conformações 
potencialmente bioativas, explicar 
racionalmente as atividades farma-
cológicas de substâncias e definir, 
confirmar ou descartar hipóteses 
para o mecanismo de ação a nível 
eletrônico e molecular de diversos 
fármacos e, finalmente, identificar 
interações específicas entre drogas 
e receptores, definindo os grupa-
mentos farmacofóricos 
 Desde que a molécula alvo e os 
ensaios foram escolhidos, o próximo 
estágio é encontrar o composto 
protótipo 
 O nível de atividade pode não ser 
muito alta, pode produzir efeitos 
indesejáveis, mas o composto pro-
tótipo é o ponto de partida para os 
processos de planejamento e de 
desenvolvimento de fármacos 
 Existem vários caminhos pelos quais 
um composto protótipo pode ser 
descoberto 
▪ Entendimento da doença em termos de 
mecanismos fisiológicos/bioquímicos 
▪ Definição de biopolímeros que controlem 
a doença 
▪ Determinação da estrutura tridimensional 
dos biopolímeros 
▪ Desenvolvimento de moléculas inibidoras 
ou mimetizadoras de sistemas biológicos 
▪ Conhecendo-se a estrutura do biorrecep-
tor, eleito como alvo terapêutico adequa-
do para o tratamento de uma doença, 
pode-se, por complementaridade mole-
cular, “desenhar” uma molécula capaz de 
interagir eficazmente com este receptor, 
permitindo seu planejamento estrutural 
▪ Essa estratégia de desenho planejado de 
bioligantes geralmente emprega técnicas 
de química computacional (CADD), onde 
a modelagem molecular é ferramenta 
extremamente útil 
▪ Quando a estrutura do bioreceptor não é 
conhecida, pode-se utilizar como “mode-
lo” molecular seu agonista ou substrato 
natural, que adequadamente modificado 
pode permitir a construção molecular de 
novos inibidores enzimáticos, novos anta-
gonistas de receptores, dependendo da 
necessidade definida pela escolha do alvo 
terapêutico 
❖ 
▪ Tem se firmado como uma ferramenta 
indispensável não somente no processo 
de descoberta de novos fármacos, mas 
também na otimização de um protótipo 
já existente ou obtido pelo próprio estudo 
de modelagem molecular 
▪ Fornece informações importantes para o 
processo de descoberta de fármacos 
▪ Permite a obtenção de propriedades 
específicas de uma molécula que podem 
influenciar na interação com o receptor 
▪ Outras informações importantes também 
podem ser obtidas a partir da compara-
ção estrutural entre diferentes moléculas, 
o que pode permitir a geração de um 
índice de similaridade que pode ser corre-
lacionado com a atividade farmacológica 
▪ A modelagem molecular também permi-
te a visualização tridimensional do comple-
xo fármaco-receptor e fornece informa-
ções sobre os requisitos estruturais es-
senciais que permitem uma interação 
adequada do fármaco no seu sítio 
receptor 
▪ Tem o potencial de planejar teoricamen-
te novas moléculas que satisfaçam as pro-
priedades eletrônicas e estruturais para 
um perfeito encaixe no sítio receptor 
▪ Um programa de modelagem molecular 
permite a representação, visualização, 
manipulação e determinação de parâme-
tro geométricos (comprimento e ângulo 
de ligação) e eletrônicos (energia dos 
orbitais de fronteira, momento de dipolo, 
potencial de ionização) de uma molécula 
isolada, além de realizar estudos em ma-
cromoléculas (proteínas) e complexos 
fármaco-receptor 
❖ Inibidor enzimático, antimetabólitos, agentes 
alquilantes e antídotos