Anatomia da Genitália Feminina

Prévia do material em texto

Scanned with CamScanner
Scanned with CamScanner
Scanned with CamScanner
Scanned with CamScanner
Scanned with CamScanner
Scanned with CamScanner
Scanned with CamScanner
Scanned with CamScanner
ONCOLOGIA – Lidiely Mello 
GENITÁLIA FEMININA 
Antes da puberdade, anatomicamente, o colo do útero está 
praticamente anteriormente à vagina. Quando a produção 
de hormônios se inicia, o colo do útero se aproxima da 
vagina. Então, após a puberdade, a ectocérvice é a região 
perto da vagina e a endocérvice a região perto do colo do 
útero. 
Na mulher adulta, o útero encontra-se antevertido 
(inclinado anterossuperiormente em relação ao eixo da 
vagina) e antefletido (fletido ou curvado anteriormente em 
relação ao colo, criando o ângulo de flexão), de modo que 
sua massa fica sobre a bexiga urinária. Sendo assim, quando 
a bexiga urinária está vazia, o útero tipicamente situa-se em 
um plano transversal. A posição do útero muda com o grau 
de enchimento da bexiga urinária e do reto, e também com 
a evolução da gravidez. 
O corpo do útero, que forma os dois terços superiores do 
órgão, inclui o fundo do útero, a parte arredondada situada 
superiormente aos óstios uterinos. O corpo está situado 
entre as lâminas do ligamento largo e é livremente móvel. 
Tem duas faces: anterior (relacionada com a bexiga urinária) 
e posterior (intestinal). O corpo do útero é separado do colo 
pelo istmo do útero, um segmento estreitado, com cerca de 
1 cm de comprimento. 
 
 
 
O colo do útero é o terço inferior cilíndrico e relativamente 
estreito do útero, que tem comprimento aproximado de 2,5 
cm em uma mulher adulta não grávida. É dividido em duas 
porções: uma porção supravaginal entre o istmo e a vagina, 
e uma porção vaginal, que se saliente para a vagina. A 
porção vaginal arredondada circunda o óstio do útero e, por 
sua vez, é circundado por um recesso estreito, o fórnice da 
vagina. A porção supravaginal é separada da bexiga urinária 
anteriormente por tecido conjuntivo frouxo e do reto 
posteriormente pela escavação retouterina. 
A cavidade do útero continua inferiormente como o canal do 
colo do útero (cervical). O canal fusiforme estende-se de um 
estreitamento no interior do istmo do corpo do útero, o 
óstio anatômico interno, atravessa as porções supravaginal 
e vaginal do colo, comunicando-se com a luz da vagina 
através do óstio uterino. 
A parede do corpo uterino é formada por três camadas ou 
lâminas: 
• Perimétrio: Serosa ou revestimento seroso externo. 
Consiste em peritônio sustentado por uma fina lâmina 
de tecido conjuntivo. 
• Miométrio: Camada média de músculo liso. Muito 
distendido, extenso e muito mais fino durante a 
gravidez. Os principais ramos dos vasos sanguíneos e 
nervos do útero estão localizados nessa camada. 
Durante o parto a contração do miométrio é estimulada 
hormonalmente a intervalos cada vez menores para 
dilatar o óstio do colo do útero e expelir o feto e a 
placenta. Durante a menstruação, as contrações do 
miométrio causam as cólicas. 
• Endométrio: Camada mucosa interna, firmemente 
aderida ao miométrio subjacente. O endométrio 
participa ativamente do ciclo menstrual, sofrendo 
modificações de sua estrutura a cada estágio do ciclo. Se 
houver concepção, o blastocisto implanta-se nessa 
camada; se não houver concepção, a superfície interna 
dessa camada é eliminada durante a menstruação. O 
endométrio tem características secretora, ou seja, 
possui um epitélio cilíndrico. 
 
COLO DO ÚTERO 
A ectocérvice e a endocérvice são divisões do colo do 
útero: 
• Endocérvice – canal cervical: porção mais interna do 
colo, na região do óstio interno, voltada para o útero; 
revestida por uma camada única de células produtoras 
de muco = epitélio glandular – células colunares 
simples. 
ONCOLOGIA – Lidiely Mello 
• Ectocérvice: porção mais externa, voltada para vagina, 
próximo ao óstio externo. A vagina por ser um órgão de 
atrito, possui um epitélio estratificado pavimentoso, 
que confere proteção para a vagina, pois está em 
constante renovação celular. 
• A transição da endocérvice (epitélio cilíndrico) para a 
ectocérvice (epitélio estratificado pavimentoso), não é 
imediata, ou seja, existe uma área de transformação, 
em que ocorre uma metaplasia fisiológica. 
• Essa área de transição é a JUNÇÃO ESCAMOCOLUNAR 
(JEC). 
 
 
JUNÇÃO ESCAMOCOLUNAR - JEC 
A junção escamocolunar apresenta-se como uma linha bem 
definida com um degrau, devido à diferença de altura dos 
epitélios escamoso e colunar. A localização da junção 
escamocolunar com relação ao orifício cervical externo é 
variável durante a vida da mulher e depende de fatores 
como idade, estado hormonal, trauma ao nascimento, uso 
de anticoncepcionais orais e certas condições fisiológicas 
como gravidez. 
• INFÂNCIA E PÓS-MENOPAUSA: JEC situa-se na 
endocérvice – hormônios inibidos ou com baixas 
concentrações. 
• MENARCA: JEC situa-se na ectocérvice – hormônios com 
maiores concentrações. 
 
A ação tampão do muco que recobre as células colunares 
sofre interferência quando o epitélio colunar evertido no 
ectrópio fica exposto ao meio vaginal ácido. Isto leva à 
destruição e substituição subsequente do epitélio colunar 
pelo epitélio escamoso mataplásico recém-formado. 
O processo mataplásico começa principalmente na junção 
escamocolunar e prossegue centripetamente em direção ao 
orifício cervical externo ao longo do período reprodutivo até 
a perimenopausa. 
A irritação do epitélio colunar exposto ao meio vaginal ácido 
leva ao surgimento de células subcolunares de reserva. Essas 
células proliferam, produzindo uma hiperplasia de células de 
reserva e com o tempo formam o epitélio escamoso 
metaplásico. 
Do período da perimenopausa e depois da menopausa, o 
colo uterino reduz de tamanho devido à falta de estrógeno 
e, portanto, o movimento da nova junção escamocolunar em 
direção ao orifício cervical externo e para dentro do canal 
endocervical é acelerado. 
As células de reserva tem um aspecto semelhante as células 
basais do epitélio escamoso original, com núcleos 
arredondados e citoplasma escasso. À medida que o 
processo metaplásico progride, as células de reserva 
proliferam e se diferenciam para formar um epitélio 
multicelular fino de células escamosas imaturas sem 
evidência de estratificação. 
Com o avanço do processo, as células escamosas 
metaplásicas se diferenciam em epitélio metaplásico 
estratificado maduro. Varios cistos, denominados de Cistos 
de Naboth (folículos), são vistos no epitélio escamoso 
metaplásico maduro. Eles são cistos de retenção que se 
desenvolvem como resultado da oclusão de uma abertura 
ou desembocadura de criptas endocervicais pelo epitélio 
escamoso metaplásico suprajacente. 
A metaplasia escamosa é um processo irreversível, podendo 
progredir a uma velocidade diferente nas diversas áreas do 
colo uterino, e assim são vistas muitas áreas de graus bem 
diferentes de maturidade no epitélio escamoso com ou sem 
ilhotas de epitélio colunar. 
OBS: A zona de transição é descrita como normal quando é 
composta de metaplasia escamosa imatura e/ou madura 
juntamente com áreas ou ilhotas interpostas de epitélio 
colunar, sem sinais de carcinogênese cervical, como a 
alteração displásica na zona de transformação. 
ONCOGÊNESE VIRAL 
Em humanos, os vírus estabelecem infecções persistentes, 
sendo o câncer um efeito colateral acidental das diferentes 
estratégias de replicação viral. 
Os mecanismos através dos quais os vírus podem contribuir 
para o desenvolvimento de tumores são: 
▪ Inflamação crônica; 
▪ Estímulos da proliferação celular; 
▪ Alterações da resposta imune; 
▪ Acúmulos de mutações na célula infectada. 
Além disso os vírus têm a capacidade de: 
▪ Introduzir material genético estranho; 
ONCOLOGIA – Lidiely Mello 
▪ Estimular o desenvolvimento de fatores de 
crescimento e proteases; 
▪ Estimular amutação de proto-oncogenes, tornando-se 
oncogenes; 
▪ Altera funções do sistema imune. 
Os vírus causadores de tumores pertencem a dois grupos: 
RNA (retrovírus) e DNA. 
VÍRUS DE RNA 
RETROVÍRUS SIMPLES: Carregam oncogenes e são capazes 
de causar transformações celulares tanto in vitro como in 
vivo; 
RETROVÍRUS COMPLEXOS: HTLV-1; sua capacidade de 
transformação celular estaria associada à função de genes 
de origem viral. 
OBS: Ativação insercional – Retrovírus que não 
carregam genes com capacidade oncogênica, induzem a 
transformação celular pela integração do provírus na 
proximidade dos proto-oncogenes celulares normais 
alterando sua expressão e/ou atividade. 
Os únicos vírus de RNA associados atualmente a tumores 
em humanos são os vírus: HTVL-1 e HIV-1. 
HTVL-1 – Vírus Linfotrópico da Célula humana 
• Associado à forma de leucemia/linfoma das células T; 
• Possui tropismo para as células TCD4+, esse subgrupo 
de células T é o principal alvo para transformação 
neoplásica; 
• Infecção humana que requer a transmissão de células T 
infectadas; (relação sexual, sangue ou amamentação). 
 
❖ O genoma do HTVL-1 contém uma região chamada de 
pX, onde está localizado o gene TAX (proteína 
necessária e suficiente para transformação celular). 
A interação com fatores de transcrição, como NF-k, a 
proteína TAX pode desativar a expressão dos genes 
que codificam citocinas e moléculas coestimulatórias. 
Se esses genes têm sua expressão desativada, ocorre 
circuitos de sinalização autócrinas e uma maior 
ativação de cascatas de sinalização pró-mitóticas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
VÍRUS DE DNA 
Apresentam oncogenes próprios essenciais para a 
replicação viral e transformação celular. Os vírus pequenos 
de DNA dependem da maquinaria da célula hospedeira 
para replicar seu DNA. 
As proteínas não estruturais, codificadas pelos vírus, 
estimulas as células quiescentes e/ou diferenciadas a entrar 
na fase S do ciclo para produzir as enzimas e outros fatores 
necessários para que aconteça a síntese de DNA. 
EBV – Vírus Epstein-Barr 
▪ Está associado ao linfoma de Burkitt; 
• O EBV usa o receptor de complemento CD21 para se 
fixar às células B e infectá-las, levando a proliferação 
de células B policlonais e à geração de linhagens 
celulares de linfoblastóides B; 
• O gene LMP1, codificado pelo EBV, age como um 
oncogene e sua expressão induz linfomas de células B; 
→ O LMP1 induz fatores pró-angiogênicos, como o 
VEGF, FGF-2, MMP-9 e COX-2. 
• A LMP1 promove a proliferação de células B, pela 
ativação de vias de sinalização a partir da molécula 
CD40, tomando “emprestada” uma via de ativação 
normal das células B para então promover sua própria 
replicação de células suscetíveis a infecções; 
• O EBV codifica o gene EBNA-2, que transativa vários 
genes, incluído a ciclina D e a família SCR de proto-
oncogenes; 
• A citocina IL-10 é copiada do genoma hospedeiro pelo 
EBV, codificando assim uma citocina vitral (Vil-10). 
Dessa forma, os macrófagos e monócitos não 
conseguem ativarem as células T e matar as células 
com infecção viral. 
A TAX: 
▪ Impulsiona a progressão do ciclo ligando-se a ciclinas 
e ativando-as; 
▪ Reprime genes supressores de tumor que controlam 
o ciclo, como p16 e p53; 
→ Dessa forma, o gene TAX liga vários genes de 
citocinas e seus receptores, estabelecendo um 
sistema autócrino, impulsionando a proliferação de 
células T, inicialmente sendo monoclonais. Devido a 
inativação da p53, por exemplo, as células T se 
tornam mais suscetíveis à mutações, podendo levar 
ao crescimento de uma população de células T 
neoplásicas. 
ONCOLOGIA – Lidiely Mello 
• OBS: O linfoma de Burkitt não expressa LMP1, pois são 
mantidos sob controle pelo sistema imune. Logo, as 
células do linfoma podem emergir somente quando 
translocações ativam o oncogene MYC, que substitui o 
LMP1 na sinalização, assim permitindo que as células 
tumorais façam a regularização decrescente da LMP1 e 
evadindo do sistema imune. 
HEPATITE B e C 
Seus efeitos oncogênicos são multifatoriais, mas o efeito 
dominante parece ser a inflamação crônica, 
imunologicamente mediada com a morte de hepatócitos, 
levando a regeneração e ao dano genômico. 
• A infecção viral crônica leva à proliferação 
compensatória de hepatócitos, favorecido por citocinas, 
fatores de crescimento e quimiocinas. As células imunes 
ativas promovem a sobrevivência celular, o 
remodelamento tecidual e a angiogênese. 
• Ocorre a ativação de NF-kβ nos hepatócitos, causada 
por mediadores derivados das células imunes ativas. 
Essa ativação dentro dos hepatócitos bloqueia a 
apoptose, permitindo que os hepatócitos em divisão 
entrem em estresse genotóxico e acumulem mutações. 
 
HPV – Papiloma Vírus Humano 
Os papilomavírus são vírus de DNA, 
mucoepiteliotrópicos e espécie-específicos. 
▪ Já foram descritos mais de 100 tipos de HPVs; 
▪ Apesar de possuírem uma apresentação genômica 
muito semelhante, os diferentes tipos infectam epitélios 
em regiões anatômicas específicas, onde se replicam 
como plasmídeos multi-cópias extracromossomais e 
podem causar lesões escamosas, denominadas 
verrugas, papilomas ou condilomas; 
▪ São classificados como baixo risco e alto risco: 
• Baixo risco → Tipos 6 e 11 (mantém-se na sua forma 
epissomal) ; Associados a verrugas benignas. 
• Alto risco → Tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 
56, 58, 59 e 66; Associados à lesões escamosas de alto 
grau e ao desenvolvimento do câncer da cérvice 
uterina e de outras regiões anogenitais. Além disso, o 
DNA desses vírus tem sido encontrado em até 70% 
dos tumores da orofaringe. 
▪ O genoma dos HPVs constitui-se num DNA de 
aproximadamente 8.000 pares de bases, que codifica 
para uma série de proteínas precoces multifuncionais, 
envolvidas no controle da replicação e transcrição viral, 
e duas proteínas tardias que compõem o capsídeo 
viral. 
 
 
MECANISMO MOLECULAR: 
O mecanismo molecular que permite a entrada do HPV na 
célula ainda não é muito bem entendido. Parece ocorrer via 
endocitose, por vesículas cobertas por clatrina, sendo um 
processo lento e complexo que pode durar horas. 
• O desnudamento do vírus, no interior da célula, permite 
que o DNA viral seja transportado para o núcleo; 
• Este vírus reconhece receptores específicos presentes 
apenas em células indiferenciadas. Por isso, a infecção 
se inicia na camada basal da epiderme, cujas células 
imaturas, chamadas de células basais, são expostas em 
decorrência da abrasão e consequente formação de 
microlesões na pele ou mucosa; 
• O HPV também pode infectar as células de reserva do 
epitélio colunar endocervical, ou, ainda, as células 
metaplásicas ora presentes na região de junção escamo-
colunar (JEC) do colo uterino; 
• Após sua entrada, o DNA viral é direcionado ao núcleo 
celular e iniciando o processo de estabilização, ou seja, 
se replica apenas quando a célula se replica. 
• Nas células basais, favorece a manutenção da forma 
epissomal (circular), a qual é garantida também pela 
atuação dos genes E1 e E2. Nessa fase, chamada de 
latente, o HPV se mantém em pequeno número. O vírus 
pode permanecer assim no tecido por vários dias, ou até 
por anos, sem causar nenhuma alteração tecidual. 
Devido à baixa carga viral, sua transmissão é dificultada, 
mas não é impedida. 
→ OBS: E1 e E2 são proteínas virais que se expressam e 
promovem a replicação; elas estabilizam o DNA viral 
em longo prazo e controlam a expressão dos demais 
genes virais. 
• Ainda sob a forma epissomal, partículas virais 
começam a ser formadas independentemente do ciclo 
de divisão celular, aumentando, assim, em número –
Saída do vírus de sua fase de latência. Nesta fase lesões 
começam a aparecer; 
• O gene E4 codifica uma proteína associada à 
maturação viral e à alteração da matriz intracelular. E4se associa com ceratinas do citoesqueleto da célula 
hospedeira, facilitando a montagem e maturação do 
vírus. E4 é expressa nas camadas diferenciadas do 
epitélio, em estágios tardios da infecção; 
• A região de E5 codifica uma proteína hidrofóbica que 
é capaz de interagir com várias proteínas 
transmembranosas como os receptores do fator de 
crescimento epidérmico (EGRF) e o fator de 
crescimento derivado de plaquetas (PDGF), entre 
outros. Possui função sinérgica ao fator de crescimento 
ONCOLOGIA – Lidiely Mello 
epidérmico (EGF), estimulando a proliferação celular 
e impedindo a apoptose. 
• Os genes E6 e E7 codificam proteínas que podem 
estimular a proliferação e a transformação das células 
hospedeiras, cooperando sinergicamente para a 
imortalização celular. A oncoproteína E7 é uma 
pequena fosfoproteína que se liga de forma eficiente à 
proteína do retinoblastoma (pRB) em seu sítio de 
ligação de fatores de transcrição, como membros da 
família E2F. Esta interação leva à liberação do fator de 
transcrição E2F do complexo repressor transcricional 
pRB/E2F, permitindo a estimulação da proliferação 
celular; 
• O gene E7 também desregula mecanismos de 
apoptose; 
• A proteína E6 complementa o papel desempenhado 
por E7, evitando a indução de apoptose e a correção 
de possíveis erros que aparecem durante o processo de 
replicação do DNA. Esta oncoproteína é capaz de se 
associar à proteína p53 por intermédio de outra 
proteína celular, a proteína associada à E6 (E6-AP). 
Esse complexo se liga por sua vez à E3 ubiquitina ligase, 
resultando na ubiquitinação de p53 e subsequente 
degradação proteolítica. 
• E6 também colabora na imortalização celular ativando 
a telomerase da célula hospedeira. 
▪ A expressão e atuação das proteínas oncogênicas do 
HPV são necessárias para o surgimento de lesões 
cervicais. Mutações adicionais geradas a partir da 
instabilidade genômica provocada pelas 
oncoproteínas são necessárias para a progressão 
maligna. À medida que a carga viral aumenta mais e 
mais proteínas vão sendo produzidas e acumuladas 
dentro da célula hospedeira. 
▪ Durante o processo de integração do genoma viral ao 
genoma do hospedeiro, os genes E2 ou E1 são 
quebrados, perdendo assim sua funcionalidade. Como 
consequência, perde-se também o controle na 
expressão dos genes oncogênicos E6 e E7 e a 
estabilidade da forma episomal. 
▪ A progressão tumoral, desde a infecção pelo HPV em 
células normais, está sujeita ao efeito de fatores 
ambientais, como carcinógenos químicos e físicos, ou 
fatores restritos ao hospedeiro, tais como hormônios, 
resposta imune, herança genética, hábitos sexuais do 
parceiro, entre outros. 
 
HPV E O CÂNCER DE COLO DE ÚTERO 
A maioria das infecções é eliminada em um curto 
período de tempo pelo sistema imunológico, mas em 
um numero pequeno de mulheres as infecções pelo 
vírus não são eliminadas e o HPV pode permanecer na 
cérvice uterina por anos. A infecção persistente por 
determinados tipos de HPV é considerada o principal 
fator de risco para o desenvolvimento de lesões 
percursoras do carcinoma do colo uterino. 
• O tempo entre a infecção primária por tipos de HPV 
de alto risco oncogênico e o desenvolvimento de 
neoplasias intraepiteliais cervicais, carcinoma in situ 
e câncer invasivo é relativamente longo. 
• Neoplasias intraepiteliais cervicais tem um pico de 
incidência entre 25 e 30 anos de idade, enquanto 
que a incidência de câncer cervical está entre 45 e 55 
anos. Isso deixa claro que o período de latência é de 
muitos anos entre a infecção inicial e o 
desenvolvimento da neoplasia intraepitelial, e que a 
progressão para câncer invasivo requer entre 20 e 30 
anos. Dessa forma, a infecção persistente apresenta-
se como evento determinante na carcinogênese da 
cérvice uterina. 
• O ciclo de vida do HPV é intimamente ligado à 
diferenciação epitelial. Para que a infecção persista 
é necessário que o vírion infecte a camada basal do 
epitélio, onde se localizam as células capazes de se 
dividir ativamente. Contudo, a replicação do seu 
genoma e a expressão de suas proteínas ocorre 
apenas nas camadas mais diferenciadas do epitélio. 
• As proteínas de expressão precoce E6 e E7 
interferem em um grande número de funções 
celulares, contribuindo para carcinogênese. 
Enquanto a proteína E6 é capaz de induzir a 
degradação da proteína p53, a proteína E7 é capaz 
de induzir a degradação da proteína pRb. A perda de 
função de pRb leva à progressão do ciclo celular 
mediado pela ativação do fator de transcrição E2F. 
Essa progressão pode ser inibida por apoptose, 
entretanto, a indução de apoptose é comprometida 
em células infectadas devido à degradação de p53 
por E6. Dessa forma, a interferência de E6 e E7 nas 
vias controladas pela atividade de p53 e pRb pode 
ser considerada um dos principais fatores associados 
à carcinogênese do colo uterino. 
• Carcinoma epidermoide – câncer de células 
escamosas: acomete o epitélio ectocervical, ou 
seja, epitélio que está em contato com a vagina. 
O tumor uterino tem início com uma lesão pré-
maligna, chamada displasia. As displasias são lesões 
causadas pelo HPV. Podem ser classificadas como 
leves, moderadas ou graves. Também são 
chamadas de neoplasias intraepiteliais cervicais 
(NIC). 
De acordo com o grau de comprometimento, são 
classificadas em graus 1, 2 e 3 (em ordem crescente 
de agressividade.) 
 
ONCOLOGIA – Lidiely Mello 
NIC I: Displasia Leve 
▪ Lesão bem diferenciada; 
▪ Camadas superficiais ou intermediárias do 
epitélio; células conhecidas como coilócitos. 
▪ Terço inferior do epitélio. 
NIC II: Displasia Moderada 
▪ Alterações celulares nos dois terços inferiores do 
epitélio; 
NIC III: Displasia severa e carcinoma in situ 
▪ Diferenciação e estratificação epitelial pode estar 
ausente; ou presente apenas na superfície do 
epitélio; 
▪ Anomalias nucleares são observadas por toda a 
espessura do epitélio; 
▪ Mitoses numerosas e anormais. 
Nessa fase as células malignas ainda não têm capacidade de 
invadir os tecidos e causa metástases, por estarem limitadas 
por uma barreira natural do órgão, chamada membrana 
basal. 
Quando o tumor consegue ultrapassar a membrana basal, 
pode invadir os tecidos vizinhos. Inicialmente as células 
malignas irão se infiltrar superficialmente em direção à 
vagina e profundamente em direção às lâminas de tecido 
conjuntivo que mantêm o útero fixo em sua posição na 
bacia: os paramétrios. 
A partir daí, as células tumorais podem invadir órgãos 
vizinhos, como bexiga, ureteres, reto, cavidade pélvica, os 
linfonodos da região e penetrar os vasos linfáticos e 
sanguíneos para ter acesso a órgãos distantes, como 
pulmões, fígado e ossos. 
 
 
NEOPLASIA DE COLO DE ÚTERO 
Além do Carcinoma epidermoide, causado pela infecção ao 
HIV, também existem outros dois tipos: 
• Adenocarcinoma: acomete o edocérvice, um epitélio 
glandular que está na parte mais interna do colo 
uterino. Não é tão comum quanto o carcinoma 
epidermoide. Pode também estar associado a infecções 
pelo HPV. 
• Carcinoma adenoescamoso: muito raro e com 
características dos dois outros tipos. 
As células epiteliais superficiais dessas lesões geralmente 
exigem hipercromasia e aumento do tamanho do núcleo – 
efeitos da replicação viral. 
MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO 
• Anamnese: Dirigida aos fatores de risco e aos sinais e 
sintomas relacionados ao câncer; 
• Exame Físico: Palpação do fígado, regiões 
supraclaviculares e inguinais para excluir metástase. 
 
• Papanicolau (Citologia oncótica ou exame 
citopatológico de colo de útero): Considerando 
também um tipo de prevenção secundária; 
→ É o principal método de rastreamento do câncer 
cervical; 
→ Detecta possíveis lesões pré-malignas: 
assintomáticas e curáveis; As quais poderiam evoluir 
para câncer em 8 a 10 anos; 
→ Quem deve fazer: Segundo o ministério da saúde, 
mulheres quejá tiveram relação sexual, dos 25 aos 
64 anos (desde que os 2 últimos papas foram 
normais. 
→ Por que não iniciar antes dos 25 anos? Porque o 
Papanicolau é um rastreamento do câncer de colo de 
útero, e abaixo de 25 anos a incidência é mínima. 
O exame antes do momento indicado eleva a taxa de 
morbidade obstétrica e neonatal → Ao realizar o 
exame retira-se um pedaço do tecido do colo 
uterino, podendo prejudicar uma futura gestação, 
pois a paciente pode ter uma incompetência istmo-
cervical, o colo irá dilatar antes da hora. 
→ Como deve ser feita a coleta? Amostra do epitélio 
ectocervical (células escamosas) + amostra do 
epitélio endocervical (células glandulares) + amostra 
do epitélio de transformação (células metaplásicas). 
→ Mulheres que fizeram histerectomia completa (útero 
+ colo) por motivos de lesões benignas ou malignas 
de baixo grau, não precisam realizar o Papanicolau. 
Porém, mulher que fizeram histerectomia parcial ou 
total e tenha antecedentes de lesões malignas de 
A classificação citológica mais atual do esfregaço cervical é 
o Sistema de Bethesda 
Ela incorporou vários conceitos e conhecimentos adquiridos 
que, resumidamente, são: o diagnóstico citológico deve ser 
diferenciado para as células escamosas e glandulares; a 
inclusão do diagnóstico citomorfológico sugestivo da 
infecção por HPV, devido às evidências do envolvimento 
desse vírus na carcinogênese dessas lesões, dividindo-as em 
lesões intraepiteliais de baixo – LSIL (NIC I); e alto - HSIL 
grau (NIC II e NIC III); ressaltando o conceito de 
possibilidade de evolução para neoplasia invasora; e a 
introdução da análise da qualidade do esfregaço. 
ONCOLOGIA – Lidiely Mello 
alto grau, deve continuar realizando o Papanicolau, 
como forma de prevenção. 
 
• Colposcopia e biópsia dirigida: Etapas 
fundamentais na propedêutica do carcinoma 
invasor inicial do colo de útero; Delimita a 
extensão da doença no colo e vagina, além de 
confirmar o diagnóstico; 
Biópsia quando o exame histopatológico confirma 
lesões invasivas. 
- Microinvasão → invasão < 5 mm 
extensão < 7 mm 
 
 
PREVENÇÃO 
 
❖ Prevenção primária: 
• 1º nível: promoção à saúde 
- Moradia adequada; 
- Educação sanitária; 
• 2º nível: proteção específica 
- Imunização (vacinação); 
- Saúde ocupacional; 
- Higiene pessoal e do lar; 
- Controle de vetores. 
 
❖ Prevenção secundária: 
• 3º nível: diagnóstico precoce 
- Inquérito para descoberta de casos na 
comunidade; 
- Exames periódicos para detecção precoce de 
casos; 
- Isolamento para evitar propagação da doença; 
- Tratamento. 
• 4º nível: limitação de incapacidade 
- Evitar futuras complicações; 
- Evitar sequelas. 
 
❖ Prevenção terciária: 
• 5º nível: reabilitação 
- Fisioterapia; 
- Terapia ocupacional; 
- Psicologia; 
- Fonoaudiologia. 
 
POLÍTICAS PÚBLICAS 
❖ SISCOLO: 2009 A 2015 
• Sistema de rastreamento; 
• Rastreamento do câncer de colo de útero; 
• Módulo laboratorial: registra dados referentes 
aos procedimentos de citopatologia, 
histopatologia e monitoramento externo; 
• Módulo coordenação: registra as informações de 
seguimento das mulheres que apresentam 
exames alterados. 
• Módulo de atenção primária, secundária e 
terciária. 
 
❖ SISCAM: Em desenvolvimento desde 2013; 
Acompanha tanto câncer de colo de útero como de 
mama. 
 
❖ PROGRAMA VIVA MULHER: Desde 1995; 
• Apresenta cinco etapas: recrutamento da 
população alvo; coleta do material (Papanicolau); 
processamento do material no laboratório de 
citopatologia; tratamento e avaliação. 
 
 
VACINA: Formada a partir de partículas virais – DNA 
recombinante. 
Tetravalente: protege contra os 4 principais e mais 
prevalentes tipos de HPVs. 
→ Oncogênicos: Tipos 16 e 18 (mais agressivos) 
→ Não-oncogênicos: Tipos 6 e 11 (verrugas – condiloma 
acuminado). 
• Público alvo: 
▪ Meninas: 9 a 14 anos 
2 doses: primeira dose e a segunda 6 meses depois. 
▪ Meninos: 11 a 14 anos 
2 doses: primeira dose a segunda 6 meses depois. 
▪ Mulheres HIV +: 9 a 26 anos 
 3 doses: Uma dose; a segunda dose depois de 2 meses; 
terceira dose depois de 6 meses; 
▪ Gestantes: não devem ser vacinadas. 
 
ONCOLOGIA – Lidiely Mello 
FATORES GENÉTICOS RELACIONADOS À 
ONCOGÊNESE 
SÍNDROME DE CÂNCER AUTOSSÔMICO DOMINANTE 
• Ocorrem por transmissão vertical (de uma geração para 
outra), por meio de um padrão de herança mendeliano bem 
definido, em geral do tipo autossômico dominante, ou seja, 
50% de risco de transmissão para a prole em cada gestação, 
independentemente do sexo; 
• Apresentam, também, elevada taxa de penetrância: o 
indivíduo portador da mutação tem um risco elevado de 
desenvolver lesões associadas à síndrome durante toda a 
vida; 
• Mutações incapacitantes herdadas em um gene supressor 
de tumor, são responsáveis pelo desenvolvimento de um 
tumor em famílias 
• Algumas características estão associadas ao câncer 
hereditário, como: 
− Idade precoce ao diagnóstico; 
− Mais de uma neoplasia em um mesmo indivíduo; 
− Vários membros de uma mesma família apresentando a 
mesma neoplasia ou neoplasias relacionadas e múltiplas 
gerações acometidas. 
• A herança de um só gene mutante aumenta muito o risco 
de desenvolver um tumor! 
 
• EXEMPLOS: 
• Câncer de Mama e ovário – BRCA1/2 
• Retinoblastoma – Rb 
• Melanoma – p16 
• Neurofibromatoses – NFI/NFII 
 
SÍNDROME AUTOSSÔMICA RECESSIVA DO REPARO DO 
DNA DEFEITUOSO 
• Instabilidade cromossômica ou de DNA; 
• As mutações dos genes envolvidos no reparo de DNA 
ocorrem principalmente em XPA, ERCC3, XPC, ERCC2, DDB2, 
ERCC4 e ERCC5, que constituem respectivamente os grupos 
de complementação XP-A a XP-G. 
• A herança genética é responsável pelo desencadeamento 
do xeroderma pigmentoso (XP), uma doença rara, com 
frequência estimada de um afetado para cada 250.000 
indivíduos. Apresenta padrão genético autossômico 
recessivo, e seus efeitos são potencializados em crianças 
cujo pai e mãe possuem o gene da doença. 
 
CÂNCERES FAMILIARES DE HERANÇA INCERTA 
• Não estão associados a fenótipos marcadores específicos; 
• A predisposição a tumores é dominante. 
 
LESÕES PRÉ-NEOPLÁSICAS ADQUIRIDAS 
• Maioria não progride para câncer; 
• Lesões precursoras surgem em quadros de lesões teciduais 
crônicas ou inflamações que podem aumentar a 
probabilidade de malignidade por estimularem a 
continuação da proliferação regenerativa ou expor as 
células aos produtos de inflamação. 
 
POLIMORFISMOS GENÉTICOS 
• Podem ocorrer por ausência completa de codificação do 
gene para a enzima de metabolização; perda ou 
diminuição da expressão do gene em razão da presença de 
mutações nas regiões reguladoras. Mutações nos limites 
entre o éxon e íntron do gene promovendo um splicing 
incorreto do pré-Mrna. 
• Alterações em regiões não-codificadas → altera a 
quantidade de proteínas, seja por aumento ou diminuição 
da transcrição do gene. 
• Alterações em regiões codificadoras → consequência na 
função da proteína. 
➢ O acúmulo de toxicidades é evitado por meio da 
ação funcional da P450, que reconhece 
xenobióticos e os tranforma em formas mais 
hidrofóbicaas, passíveis de seres excretadas. A P450 
está presente em todos os tecidos, com maior 
abundância no fígado. Em nível celular, está 
presente no reticulo endoplasmático e 
mitocôndrias. 
ALTERAÇÕES CARIÓTIPAS NOS TUMORES 
Ativa oncogenes ou inativa genes supressores de tumor, 
podendo ser ou não identificados no cariótipo (depende do 
tamanho da lesão). 
I) TRANSLOCAÇÕES EQUILIBRADAS: Podem ativas ativar os 
proto-oncogenes de duas maneiras: 
1) Superexpressão de proto-oncogenes por removê-los de 
seus elementos reguladores normais e coloca-los sob o 
controle de um promotor inadequado e altamente ativo; 
2) Criação de genes de fusão codificadores de proteínas 
quiméricas novas. 
- Exemplo: cromossomo Filadélfia (Ph) -> Leucemia 
mielógena crônica 
• Célulaslinfoides são com mais frequência os alvos dos 
rearranjos dos genes, pois essas células intencionalmente 
produzem rupturas no DNA durante o processamento de 
anticorpos ou na recombinação do gene receptor de célula 
T. 
• Os rearranjos de genes em tumores sólidos podem 
contribuir para a carcinogênese pelo aumento da 
expressão de um oncogene ou geração de um novo gene 
de fusão. 
ONCOLOGIA – Lidiely Mello 
- Exemplo: Genes de fusão TMPRSS – ETS, encontrados em 
carcinomas de próstata, colocam os genes de fator de 
transcrição da família ETS sob o controle do promotor, que 
é ativado por androgênios, logo, tendo a expressão 
inadequada dependente de androgênio e dos fatores de 
transcrição ETS. 
 
II) DELEÇÕES 
• As deleções de regiões especificas dos cromossomos 
podem resultar na perda de determinados genes 
supressores de tumor; 
• Os supressores tumorais geralmente requerem a 
inativação de ambos os alelos para que contribuem 
para a carcinogênese. 
- Exemplo: Mutação pontual de inativação em um alelo 
seguido pela deleção do outro alelo não mutado. 
• Deleções envolvendo 13q14, sítio do gene Rb, está 
associado ao retinoblastoma; já deleções de 17p, está 
associada à perda da p53. 
 
III) AMPLIFICAÇÃO GÊNICA 
• Proto-oncogenes podem ser convertidos em 
oncogenes por amplificação, ou seja, ocorre a 
superexpressão de proteínas sob outros aspectos; 
• Tal amplificação pode produzir centenas de cópias de 
proto-oncogenes na célula tumoral. 
 
IV) MICRO – RNAs E CÂNCER 
• Os miRNAs são pequenas moléculas endógenas de ácido 
ribonucleico (RNA), não codificantes, com cerca de 22 
nucleotídeos, que atuam como reguladores negativos 
da expressão gênica; 
• Inibem a expressão genética por meio da pós-
transcrição ou pela clivagem do mRNA, permitindo a 
transdução; 
• Possuem a função de controlar o crescimento celular, 
diferenciação e a sobrevivência das células; 
• Podem aumentar a expressão de oncogenes e/ou 
reduzir a expressão dos genes supressores de tumor; 
• Se um miRNA inibir a transdução de om oncogene, uma 
redução na quantidade ou função desse miRNA levará a 
superprodução do produto do oncogene. Dessa forma, 
um miRNA tendo como alvo um gene supressor de 
tumor, a sua superatividade irá reduzir a proteína 
supressora tumoral. 
 
• Obs: Pode servir como gene supressor de tumor. 
Exemplo: A regulação decrescente ou deleção de certos 
miRNA em algumas leucemias e linfomas, resulta em 
aumento de BCL2 (gene antiapoptótico). 
 
 
 
 
V) MODIFICAÇÕES EPIGENÉTICAS E CÂNCER 
• Células cancerosas caracterizam-se por hipometilação 
global do DNA e hipermetilação seletiva; 
• Os genes supressores de tumor às vezes são silenciados por 
hipermetilação das sequencias do promoter; 
• CDKN2A codifica dois supressores tumorais – p14 e p16; 
como esse lócus produz dois supressores tumorais que 
afetam p53 e Rb silenciá-lo remove dois pontos de controle 
com apenas uma alteração; 
• Modificações epigenéticas, regulam a expressão genética, 
permitindo que células com a mesma constituição genética, 
tenham aderências e funções diferentes. 
DISTÚRBIOS PROSTÁTICOS 
 
• A próstata divide-se em 3 zonas: 
− Periférica: corresponde a 75% do total da glândula -> 
região predominante do câncer. 
− Central: cerca de 20% do volume prostático; 
− Transição: 5% do volume total. Local que ocorre 
hiperplasias. 
• A próstata normal mede 3 a 4 cm na base, 4 a 6 cm na sua 
dimensão céfalo-caudal e 2 a 3 cm na sua dimensão ântero-
posterior. 
• O período da adolescência é o que apresenta maior taxa de 
crescimento da próstata, estabelecido em cerca de 1,6 
grama ao ano, atingindo seu peso fisiológico máximo na 
idade adulta, de aproximadamente 20 gramas. O 
crescimento da próstata é regulado por uma complexa 
interação entre o epitélio e estroma prostáticos; 
• O epitélio da próstata humana consiste em três maiores 
componentes celulares: as células basais, luminais e 
neuroendócrinas. 
• As células luminais produzem parte do plasma seminal, 
incluindo o PSA e a fosfatase ácida prostática. 
HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIGNA (HPB) 
• A hiperplasia prostática benigna (HPB) é o tumor benigno 
mais comum em homens e sua incidência está relacionada à 
idade -> Mais comum em homens acima de 50 anos; 
• Caracterizada pela hiperplasia do estroma prostático e das 
células epiteliais, resultando na formação de nódulos 
grandes, razoavelmente distintos na região periuretral da 
próstata. 
ONCOLOGIA – Lidiely Mello 
• A repercussão desse crescimento engloba tanto sintomas 
irritativos como obstrutivos: 
− Urgência, polaciúria e noctúria; 
− Diminuição da força e do calibre do jato urinário; 
− sensação de esvaziamento incompleto da bexiga; 
− dupla micção (nova micção até duas horas após a 
primeira); 
− esforço miccional e gotejamento terminal. 
 O grau de obstrução é variável e gradativo, podendo levar a 
casos de retenção urinária aguda e repercussões ao trato 
urinário superior. 
• Os andrógenos que são necessários para o 
desenvolvimento de HPB, podem não apenas aumentar a 
proliferação celular, mas também inibir a morte celular. O 
principal andrógeno na próstata, constituindo 90% dos 
andrógenos prostáticos totais, é a diidrotestosterona 
(DHT). As células estromais, então, são responsáveis pelo 
crescimento prostático dependente de andrógeno 
(conversão da testosterona pela enzima 5α-redutase tipo 
2). 
• A DHT se liga ao receptor de andrógeno nuclear (AR) 
presente em células prostáticas estromais e epiteliais. DHT 
é mais potente que a testosterona porque possui maior 
afinidade por AR e forma um complexo mais estável com 
o receptor. 
• A ligação de DHT com AR ativa a transcrição dos genes 
dependentes de andrógenos. DHT não é um mitógeno 
direto para células prostáticas, ao invés disso uma 
transcrição genética mediada por DHT resulta em maior 
produção de vários fatores do crescimento e seus 
receptores. 
• Os mais importantes são os membros da família do fator de 
crescimento de fibroblastos (FGF), particularmente FGF-7 
(fator de crescimento de queratinócitos). FGF-7, produzido 
pelas células estromais, provavelmente é o fator mais 
importante na mediação da regulação parácrina do 
crescimento prostático estimulado por andrógenos. 
• O aumento da resistência ao fluxo urinário provoca 
hipertrofia e distensão da bexiga, acompanhada por 
retenção urinária. 
 
 
PROSTATITE 
Doença inflamatória da próstata. Dividida em 4 categorias: 
− Bacteriana aguda; 
− Bacteriana crônica; 
− Crônica não bacteriana; 
− Granulomatosa. 
 
BACTERIANA AGUDA: 
• Geralmente afeta os homens dos 20 aos 40 anos de idade, 
com segundo pico após os 60 anos. 
• Resulta de bactérias semelhantes àquelas que causam as 
infecções do trato urinário. Portanto, a maioria dos casos é 
causada por diversas cepas de E. coli, outros bastonetes 
Gram-negativos, enterococos e estafilococos. 
• Vias de infecção: 
− Ascensão dos micro-organismos pela uretra; 
− Refluxo de urina infectada para os ductos prostáticos; 
− Transrretal, devido à biópsia prostática; 
− Linfática e hematogênica são raras. 
• Dor abdominoperineal e sintomas do trato urinário 
inferior como disúria e urgência, associados à febre com 
calafrios geralmente estão presentes. 
• O exame de Toque retal é doloroso e mostra flutuações 
prostáticas, ou seja, próstata macia e esponjosa. 
 
BACTERIANA CRÔNICA: 
• Os pacientes frequentemente têm uma história de 
infecções recorrentes do trato urinário (cistite, uretrite) 
causadas pelo mesmo organismo; 
• Pode apresentar dor lombar, disúria e desconforto perineal 
e suprapúbico; 
• Alternativamente, pode ser virtualmente assintomática; 
• As secreções prostáticas obtidas por expressão da glândula 
contêm mais de 10 leucócitos por campo de alta potência, 
porém as culturas bacterianas são uniformemente 
negativas. 
 
 
❖ Além do cateterismo vesical, a terapia médica 
mais comumenteusada e efetiva para os sintomas 
relacionados a HPB consiste nos α-bloqueadores, 
que diminuem o tônus da musculatura lisa 
prostática pela inibição dos receptores de α1-
adrenérgicos; 
❖ Outra terapia farmacológica comum se destina a 
diminuir os sintomas pela redução física da 
próstata com um agente inibidor da síntese de 
DHT. 
 
 
ONCOLOGIA – Lidiely Mello 
 
CRÔNICA NÃO BACTERIANA: 
• Condição na qual há dor persistente na área em torno da 
glândula da próstata; 
• Também chamada de prostatite crônica (de longa duração) 
ou síndrome da dor pélvica crônica; 
• É mais comum em homens mais velhos que têm uma 
próstata aumentada; 
• Os sintomas mais comuns incluem dor na área entre o saco 
escrotal e o ânus, dor ao ejacular e, às vezes, sangue na 
urina ou no sêmen. 
 
INFLAMATÓRIA ASSINTOMÁTICA (PROTATODINIA): 
 
• Não causa sintomas, sendo descoberta de modo 
incidental durante avaliação para outras doenças 
prostáticas quando há presença de leucócitos na urina. 
 
 
 
CÂNCER DE PRÓSTATA 
• O principal fator de risco para o desenvolvimento do câncer 
de próstata (CP) é a idade. Cerca de 65% dos casos de câncer 
de próstata são diagnosticados em pacientes com idade 
superior a 65 anos, sendo apenas 0,1% dos casos 
diagnosticados antes dos 50 anos de idade; 
• Outro fator de risco importante é a raça. A mortalidade 
relacionada ao câncer é 2,4 vezes maior na população afro-
americana quando comparados à raça branca; 
• O papel da inflamação no CP ainda é incerto. Homens com 
prostatite sintomática são diagnosticados mais 
frequentemente de câncer de próstata por serem 
submetidos a um maior número de biópsias; 
• O câncer de próstata é muitas vezes associado ao estilo de 
vida ocidental, e é encontrado em menor incidência na 
população asiática. O fumo, a presença de vasectomia, 
consumo de álcool e atividade física foram excluídos como 
fatores de risco; 
• O CP decorre de alterações na proliferação e na 
diferenciação das células que compõem o epitélio da 
glândula. O crescimento e a manutenção do epitélio 
prostático normal são regulados pela testosterona e pela 
vitamina D. O andrógeno estimula a proliferação celular, 
enquanto os metabólitos da vitamina D o inibem. Ambas as 
vias interagem em vários níveis com o eixo do fator de 
crescimento insulina-símile 1 (IGF-1), sendo que 
perturbações nas mesmas têm sido relacionadas ao CP. 
• Outro fator envolvido na patogênese do CP é a 
testosterona. Após a ação da 5α-redutase, a testosterona é 
transformada para a sua forma mais ativa, 5α-
dihidrotestosterona (DHT), que se liga ao receptor de 
andrógeno, ativando os elementos de resposta dos genes-
alvo, promovendo proliferação celular. 
• O receptor androgênico que tem 8 éxons, é um membro da 
família dos fatores de transcrição e está localizado no 
cromossomo xq11-12. → Polimorfismos deste gene têm 
sido relacionados a uma maior predisposição ao câncer de 
próstata; 
• Estudos de associação genômica tem identificado varias 
variantes genéticas que estão associadas ao risco 
aumentado, como uma variante do oncogene MYC no 
cromossomo 8q24; 
• Mutações somáticas adquiridas: rearranjos genéticos que 
criam genes de fusão, formados pelo promotor, regulado 
por androgênio do gene TMPRSS2 e na sequência 
codificadora dos fatores de transcrição. 
 
• As primeiras metástases se disseminam pelos linfáticos 
inicialmente para os nodos obturadores e eventualmente 
para os nodos para-aórticos. 
• A disseminação hematogênica ocorre principalmente para 
os ossos, em particular o esqueleto axial, porém algumas 
lesões são disseminadas amplamente para as vísceras; 
• A disseminação visceral maciça é uma exceção, e não a 
regra. As metástases ósseas são tipicamente osteoblásticas 
e em homens apontam fortemente para câncer prostático; 
• Os ossos comumente envolvidos, em ordem descendente 
de frequência, são a coluna lombar, o fêmur proximal, a 
pelve, a coluna torácica e as costelas. 
• Histologicamente, a maioria das lesões consiste em 
adenocarcinomas que produzem padrões glandulares bem 
definidos, facilmente demonstráveis. 
• As glândulas do câncer de próstata são mais aglomeradas e 
caracteristicamente não possuem ramificações e dobras 
papilares. 
 
 
ONCOLOGIA – Lidiely Mello 
 
 
CLASSIFICAÇÃO E ESTADIAMENTO 
A forma mais utilizada para estadiar histologicamente o 
adenocarcinoma de próstata é o escore de Gleason. O sistema é 
graduado de 2 a 10, sendo 2 o menos agressivo e 10 o mais 
agressivo. 
• A avaliação do Escore de Gleason é uma análise 
anatomopatológica a partir de tecido prostático obtido por 
cirurgia ou biópsia. 
• A graduação de Gleason refere-se ao padrão arquitetural do 
câncer de próstata, sendo que 1 é bem diferenciado e 5 é 
pobremente diferenciado. Já está definido que Escores de 
Gleason com valores de 8 a 10 têm mais chance voltar o 
tumor, mesmo após o tratamento primário, assim como 
maior letalidade pelo câncer do que valores de 2 a 6; 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Estadiamento geral: Classificação Tumor Node Metástase 
 
 
MECANISMO DE METÁSTASE 
Etapas da metástase 
1. Destacamento das células da massa tumoral original; 
2. Deslocamento dessas células através da MEC; 
3. Invasão dos vasos linfáticos ou sanguíneos; 
4. Sobrevivência das células na circulação; 
5. Adesão ao endotélio vascular; 
6. Saída do vaso; 
7. Proliferação no órgão invadido; 
8. Indução de vasos para o suprimento sanguíneo. 
 
 Destacamento das células da massa tumoral original 
• Os sinais que induzem proliferação celular em geral também 
inibem as ligações mediadas pelas caderinas (moléculas de 
adesão dependentes do cálcio que permitem a ligação entre 
as células vizinhas). 
• Alterações nestas proteínas diminuem a adesão entre as 
células e facilitam o desprendimento do tumor primário e 
invasão dos tecidos vizinhos. 
Obs: Uma vez que atinjam a circulação, as células tumorais ficam 
vulneráveis à destruição por uma variedade de mecanismos, 
ONCOLOGIA – Lidiely Mello 
incluindo o estresse mecânico de cisalhamento, a apoptose 
estimulada pela perda de adesão (que foi denominada anoikis) e 
a defesa imune inata e adaptativa. 
Obs: Em diversos tumores epiteliais, incluindo adenocarcinomas 
do cólon intestinal e de mama, há uma regulação diminuída da 
expressão da E-caderina, importante para se fazer a adesão entre 
as células; (mutações no gene para a α-catenina; E-caderinas são 
conectadas à β-catenina e à actina do citoesqueleto). 
 
Deslocamento das células através da MEC 
• A célula neoplásica assume o fenótipo de célula móvel – 
pseudópodo; 
• Deslocamento é facilitado pela destruição enzimática da 
matriz; 
• Locomoção é orientada por fatores quimiotáticos. Portanto, 
as células metastáticas devem ser capazes de secretas 
colagenases e outras enzimas proteolíticas que dirigem a 
matriz extracelular. 
Obs: Recentes experimentos de imagem in vivo mostraram que as 
células tumorais podem adotar um segundo modo de invasão, 
denominado migração ameboide. Nesse tipo de migração, as 
células se apertam através dos espaços da matriz em vez de 
recortar seu caminho através dela. Essa migração ameboide é 
muito mais rápida e as células tumorais parecem ser capazes de 
usar as fibras de colágeno como estradas de alta velocidade em 
sua jornada. 
 
Invasão dos Vasos Sanguíneos ou Linfáticos 
• Deve-se a propriedade das células malignas de destruir a 
matriz e se locomover, possibilitando vencer a membrana 
basal dos vasos e penetrar na sua luz; 
• Caindo na circulação, as células neoplásicas, para 
sobreviverem, precisam escapar dos mecanismos de 
defesa-anticorpos, macrófagos; 
• Ao entrar na corrente circulatória a maior parte das células 
é destruída por linfócitos e fagócitos polimorfonucleares; 
• O número de células malignas que conseguem penetrar em 
um vaso sanguíneo é muito maior do que o número 
daquelas que originam metástase; 
• A presença de células na circulação não indica 
obrigatoriamentea formação de metástase. 
Obs: As células tumorais podem elas mesmas secretar enzimas 
proteolíticas, ou induzir as células estromais (p. ex., fibroblastos e 
células inflamatórias) a elaborar proteases. Muitas famílias de 
proteases diferentes, tais como as metaloproteinases (MMP), a 
catepsina D e o ativador de plasminogênio uroquinase, foram 
relacionadas à invasão por células tumorais. 
 
Adesão ao endotélio vascular 
• A aderência das células cancerosas segue os mesmos 
mecanismos da aderência leucocitária na inflamação. 
Obs: A moléculas da adesão CD44 apresenta interesse em 
particular, pois está expressa em linfócitos T normais, sendo usada 
por essas células para migrar através de sítios selecionados no 
tecido linfoide. 
 
 
Saída do Vaso – Diapedese 
• A diapedese depende da ação de quimiotáticos produzidos 
no estroma do órgão alvo; 
• Células tumorais possuem receptores para quimiocinas e 
atendem ao gradiente desses peptídeos deslocando-se. 
 
Proliferação no órgão invadido – Crescimento Secundário 
• Para formar uma nova colônia, as células neoplásicas 
dependem de fatores de crescimento existentes no órgão 
alvo e da capacidade da célula neoplásica de induzir a 
ANGIOGÊNESE; 
• Se não ocorrer angiogênese, as células neoplásicas proliferam 
mas a metástase não cresce, porque não há desenvolvimento 
de vasos sanguíneos para suprir a nova colônia. 
 
Obs: Algumas células cancerosas da mama expressam os 
receptores de quimiocina CXCR4 e CCR7. As quimiocinas que se 
ligam a esses receptores estão altamente expressadas nos tecidos 
em que os cânceres de mama comumente metastatizam. O 
bloqueio da interação entre CXCR4 e seu receptor diminui as 
metástases do câncer de mama para linfonodos e pulmões. 
ONCOLOGIA – Lidiely Mello 
 
SÍNDROME PARANEOPLÁSICA 
• Constitui um conjunto de sinais e sintomas que precedem 
as diferentes formas de neoplasias ou cursam com elas 
paralelamente, compondo acometimentos variados e 
sistematizados; 
• Essas manifestações as vezes dependem do tumor e 
acompanham sua evolução, mas podem regredir com o 
passar do tratamento. 
• A etiopatologia é desconhecida; 
• Possivelmente as secreções elaboradas pelas células 
tumorais, substancias de tipo hormonal, possam explicar 
muitas manifestações. 
• Reações cruzadas entre elementos das células neoplásicas, 
ou mesmo fatores genéticos ainda não identificados, ligado 
ao paciente, ou efeitos de drogas anti-neoplásicas podem 
atuas nas relações neoplasia-paciente, resultando nas 
diversas manifestações da síndrome paraneoplásica; 
• As manifestações osteomioarticulares estão 
frequentemente presentes; 
• A dor é geralmente o grande sintoma que alerta o paciente. 
Resulta da liberação de prostaglandinas e outros 
mediadores químicos pelas células tumorais, ou ainda pela 
ação integrada de outras condições, como o aumento da 
pressão intramedular, estiramento da membrana periostal, 
fraturas patológicas, compressão e traumatismo de 
estruturas ligamentares e nervosas. 
DIAGNÓSTICO 
• O diagnóstico de certeza do câncer da próstata é feito pelo 
estudo histopatológico do tecido obtido pela biópsia da 
próstata, que deve ser considerada sempre que houver 
anormalidades no toque retal ou na dosagem do PSA. 
• O relatório anatomopatológico deve fornecer a graduação 
histológica do sistema de Gleason, cujo objetivo é informar 
sobre a provável taxa de crescimento do tumor e sua 
tendência à disseminação, além de ajudar na 
determinação do melhor tratamento para o paciente. Na 
graduação histológica, as células do câncer são 
comparadas às células prostáticas normais. Quanto mais 
diferentes das células normais forem as células do câncer, 
mais agressivo será o tumor e mais rápida será sua 
disseminação. 
 Gleason de 2 a 4 – existe cerca de 25% de chance de o 
câncer disseminar-se para fora da próstata em 10 anos, 
com dano em outros órgãos, afetando a sobrevida. 
 Gleason de 5 a 7 - existe cerca de 50% de chance de o 
câncer disseminar-se para fora da próstata em 10 anos, 
com dano em outros órgãos, afetando a sobrevida. 
 Gleason de 8 a 10 - existe cerca de 75% de chance de o 
câncer disseminar-se para fora da próstata em 10 anos, 
com dano em outros órgãos, afetando a sobrevida. 
 
• TOQUE PROSTÁTICO: É sempre recomendável e também 
fundamental no estadiamento da doença, bem como para 
definição do tratamento. 
• ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO (PSA): Aceita-se como 
valores limites normais até 4 ng/ml, porém podem existir 
tumores com PSA abaixo deste valor. Quando o PSA estiver 
acima de 10 ng/ml há indicação formal para biópsia. Para 
valores entre 4-10 ng/ml deve-se também levar em 
consideração a velocidade do PSA e a relação PSA 
livre/total. 
• ULTRASSOM TRANSRETAL: Pode ser usado para orientar a 
biópsia da próstata. Também poder ser útil na 
determinação do volume prostático e para avaliar a 
extensão local da doença. 
• CINTILOGRAFIA ÓSSEA: É fundamental no estadiamento do 
câncer da próstata, sendo altamente sensível, porém pouco 
específica. É indicada em todo paciente portador de câncer 
da próstata com PSA > 20ng/ml e PSA entre 10-20 com 
graduação histológica de Gleason > 7. Os mesmos 
parâmetros devem ser utilizados para a pesquisa de 
metástases linfonodais utilizando-se métodos de imagem 
pélvica como o ultrassom, a tomografia computadorizada 
ou a ressonância magnética. 
 
TRATAMENTO 
Deve ser individualizado para cada paciente levando-se em conta 
a idade dos pacientes, o estadiamento do tumor, o grau 
histológico, o tamanho da próstata, as comorbidades, a 
expectativa de vida, os anseios do paciente e os recursos técnicos 
disponíveis. 
• CIRURGIA RADICAL : A prostatovesiculectomia radical 
retropúbica (PTR) é o procedimento padrão-ouro para o 
tratamento de câncer da próstata localizado. Cerca de 85% 
dos pacientes submetidos à PTR não apresentam evidência de 
doença após cinco anos e 2/3 após 10 anos. Os fatores 
determinantes do sucesso pós-PTR são: ausência de margens 
cirúrgicas comprometidas, ausência de infiltração das 
vesículas seminais, ausência de infiltração linfonodal, nível 
sérico de PSA indetectável após 3 meses da cirurgia; 
• RADIOTERAPIA: A radioterapia pode ser dividida em externa 
e intersticial (braquiterapia). A radioterapia externa (RXT) é 
uma ótima opção para o tratamento da doença localizada. 
Também pode ser indicada para pacientes que tenham 
contra-indicação de cirurgia. A dose de RXT mínima sobre a 
próstata deve ser de 72 Cy, respeitando-se a tolerância dos 
tecidos normais adjacentes. Apresenta como possíveis 
complicações: alterações gastrointestinais e cistite actínica. A 
braquiterapia intersticial permanente com sementes 
radioativas está indicada isoladamente nos pacientes com 
bom prognóstico (T1-T2a, PSA < 10 ng/ml, Gleason < 7) ou 
ONCOLOGIA – Lidiely Mello 
complementar à RXT externa para casos de pior prognóstico. 
Deve ser evitada nos casos de tumores volumosos ou 
submetidos previamente à ressecção prostática transuretral 
ou à prostatectomia convencional e em próstatas menores 
que 20 g. A braquiterapia intersticial de alta taxa de dose, em 
combinação com a RXT de megavoltagem também pode ser 
utilizada no tratamento de tumores localizados. Suas 
possíveis complicações são: incontinência urinária, disfunção 
erétil e estenose de uretra ou colovesical. 
• TRATAMENTO DA DOENÇA LOCALMENTE AVANÇADA: A 
meta terapêutica é a cura destes pacientes. O tratamento 
monoterápico é geralmente ineficaz nestas situações. As 
melhores opções de tratamento incluem uma combinação de 
bloqueio hormonal e cirurgia radical ou radioterapia externa, 
ou cirurgia radical seguida de radioterapia. 
• TRATAMENTO DA DOENÇA METASTÁTICA: Nesta situação a 
cura é improvável e o tratamento está baseado na supressão 
androgênica. Tipos de supressão androgênica: orquiectomia 
bilateral (tratamento padrão-ouro); análogos do hormônioliberador do hormônio luteinizante (LHRH); estrógenos; 
antiandrógenos puros ou mistos (flutamida, nilutamida, 
bicalutamida, ciproterona). 
 
CUIDADOS PALEATIVOS 
• PRINCÍPIOS PARA O BOM CONTROLE DE SINTOMAS 
− Abordagem multidisciplinar: que contemple todas as 
competências necessárias ao bom acompanhamento do 
paciente, destacando-se o papel da Enfermagem, Serviço 
Social, Nutrição, Psicologia e Fisioterapia; 
− Conhecimento da história natural desta doença: que 
favoreça a adequada avaliação de fatores prognósticos, 
tais como idade, performance status, estado mental e 
patologias associadas que possam influir na adoção de 
medidas paliativas; 
− Comunicação com o binômio paciente-familiares: 
Evidentemente, o bom controle de sintomas depende de 
mudanças, em toda política de saúde, que favoreça a 
captação de recursos e a dispensação, inclusive, de 
medicamentos básicos no alívio da dor, como os opióides 
e outras drogas controladas e de difícil disponibilidade. As 
mazelas socioeconômicas em nosso país dificultam o 
acesso da população ao arsenal de medicamentos 
utilizados no controle dos sintomas nesses pacientes e 
interferem, inclusive, com a política de desospitalização e 
controle domiciliar, adotado com muito sucesso em 
outros países. Neste campo, o apoio e a boa avaliação de 
um profissional do Serviço Social nos auxiliam no processo 
de acompanhamento dos doentes e seus familiares. 
Melhores resultados serão alcançados com a otimização 
na formação médica, que privilegie os cuidados paliativos 
como módulo necessário no currículo de nossas 
faculdades da área biomédica e ressalte a importância da 
antecipação dos sintomas para que o produto final possa 
ser uma morte digna, livre de sofrimento, com maior 
autonomia por parte do paciente. 
 
• Nestes pacientes, os principais objetivos são o alívio da dor 
óssea, a correção e prevenção de fraturas patológicas, a 
abordagem da astenia/caquexia, da uropatia obstrutiva, do 
delírio e dos distúrbios metabólicos, bem como o 
entendimento dos distúrbios psicossociais tão 
característicos nesta fase final da vida e que influem, de 
forma dramática, no controle dos sintomas, alterando o 
produto final que deveria ser a “boa morte”. 
Scanned with CamScanner
Scanned with CamScanner
ONCOLOGIA – Lidiely Mello 
CÂNCER DE TRATO GASTROINTESTINAL 
PREVALÊNCIA 
CÂNCER DE ESÔFAGO: Atinge cerca 450.000 pessoas 
anualmente ao redor do mundo, sendo a sexta neoplasia que 
mais afeta homens e a nona entre as mulheres. 
• Existem dois tipos histológicos principais: o carcinoma de 
células escamosas de esôfago ou carcinoma epidermoide 
(CEE) e o adenocarcinoma (ADE). 
 CARCINOMA EPIDERMOIDE: 
− Representa 90% dos tumores de esôfago em países em 
desenvolvimento, ocorrendo em menor proporção em 
países do primeiro mundo; 
− Os pacientes afetados são geralmente do sexo 
masculino entre 55 e 65 anos; 
− As regiões de maior incidência estão localizadas no 
cinturão asiático – norte da China ao nordeste do Irã, 
incluindo Japão e Índia; 
− No Brasil, a maior frequência de CEE está localizada na 
região sua (Rio Grande do Sul), seguida da região 
sudeste → chimarrão muito quente. 
− Ocasionalmente associado à outras neoplasias, 
principalmente do trato respiratório e da região da 
cabeça e pescoço. 
 
 
 ADENOCARCINOMA: 
− Observado com maior frequência nos EUA; 
− 4,5% no Brasil e 30-50% nos EUA; 
− Associado a uma lesão pré-neoplásica conhecida como 
esôfago de Barrett, na qual o epitélio escamoso 
estratificado do esôfago é substituído por um epitélio 
colunar do tipo intestinal especializado caracterizado 
pela presença de células de globet; 
− Clones epiteliais identificados na metaplasia de Barrett 
não displásica, persistem e acumulam mutações 
durante a progressão para displasia e carcinoma 
invasivo; 
− Amplificações do gene C-ERB-B2, ciclina D1 e ciclina E; 
− Mutação no gene supressor Rb; 
− Hipermetilação da p16. 
− Expressão aumentada de TNF e NF-Kβ sugere que a 
inflamação também pode contribuir para a progressão 
neoplásica; 
− O esôfago de Barret é uma condição secundaria à 
doença do refluxo duodeno-gastrofágico e/ou refluxo 
gastroesofágico (7% da população); 
− Tem seu risco aumentado pelo uso do tabaco e 
obesidade; 
 
CÂNCER DE ESTÔMAGO: É o segundo mais comum entre 
homens, o quarto mais comum entre mulheres. Porém, é o 
segundo em óbitos para ambos os sexos. 
• O Japão apresenta a maior incidência, sendo seguido por 
outros países asiáticos, como Coréia e China. 
• A etiologia do câncer gástrico é bastante heterogênea, 
incluindo o consumo de alimentos ricos em sal, tabagismos 
e a infecção pela bactéria Helicobacter pylori, envolvida em 
cerca de 60% dos adenocarcinomas gástricos; 
• Gastrite crônica: 
− De longa duração que envolve o corpo e fundo gástrico, 
leva a perda significativa da massa de células parietais; 
− A presença de células caliciformes está fortemente 
associada ao risco aumentado de adenocarcinomas 
gástricos (metaplasia); 
− A gastrite crônica expõe o epitélio aos danos por 
radicais livres e ao estimulo proliferativo, relacionados 
à inflamação. 
• Adenocarcinoma: 
− Mutações da linhagem germinativa em CDH1, o qual 
codifica a caderina-E, estão associadas a cânceres 
gástricos familiares; 
− A perda da função da caderina-E é “essencial” para o 
desenvolvimento do câncer gástrico; 
− Mutações na catetina – β, que se liga tanto a caderina-
E quanto ao pólipo adenomatoso do cólon; como a 
hipermetilação de genes como TGF- β, BAX, IGF e p16 
também tem sido descritos nesse tipo de câncer, assim 
como no p53; 
− Infecção por H. pylori juntamente com variantes 
genéticos dos genes que codificam IL-1 β, TNF, IL-10, IL-
8 e TLR4 estão associados ao risco elevado de câncer 
gástrico; 
• O principal tipo histopatológico de câncer a acometer o 
estômago (adenocarcinoma) é classificado segundo a 
classificação proposta por Laurén em duas categorias: o 
tipo intestinal (AEI) e o tipo difuso (AED). 
− O AEI apresenta células maiores com núcleos 
aumentados e irregulares, formando estruturas 
tubulares e ordenadas; 
− O AED contém células menores, solitárias ou agrupadas 
de forma desordenada em pequenos cachos. Tem um 
ONCOLOGIA – Lidiely Mello 
índice maior em mulheres mais jovens, sendo também 
mais agressivo. 
 
TUMOR ESTROMAL GASTROINTESTINAL – GIST: Neoplasia 
mesenquimal mais frequente no TGI. 
• Estima-se que a incidência de GIST seja de 10-20 casos por 
milhão de habitante; 
• A maioria ocorre após os 50 anos; 
• Mutações oncogênicas do tipo “ganhadoras de função do 
gene” que codificam a tirosina qinase c-KIT (receptor para 
célula tronco); 
• Os GIST familiares estão associados a mutações no c-KIT e 
no fator de crescimento derivado de plaquetas (RAFCDP) 
na linhagem germinativa; 
• Podem ocorrer também hiperplasias difusas das células de 
Cajal; 
• Os receptores para c-KIT e RAFCDP produzem sinais 
intracelulares que ativam as vias RAS e PI3K/AKT, 
promovendo proliferação e sobrevivência das células 
tumorais. 
 
CÂNCER COLORRETAL: É o terceiro no ranking das 
neoplasias malignas mais frequentes; é a quarta causa de 
morte por câncer. 
• O Instituto Nacional de Câncer (INCA) estima que para cada 
ano do biênio 2018/2019, sejam diagnosticados 36.360 
novos casos de câncer colorretal (17.380 em homens e 
18.980 em mulheres) no Brasil; 
• Esses valores correspondem a um risco estimado de 16,83 
casos novos a cada 100 mil homens e 17,90 para cada 100 
mil mulheres; 
• Entre os fatores etiológicos estão a dieta e estilo de vida; 
maior consumo de carnes vermelhas, tabaco e bebidas 
alcoólicas são fatores que aumentam o risco; 
• As doenças inflamatórias intestinais, como a retocolite 
ulcerativa e a doença de Crohn, são fatores de risco para o 
câncer colorretal. 
MORFOLOGIA GASTROINTESTINAL 
O intestino delgado, formado pelo duodeno,jejuno e íleo, é o 
principal local de absorção de nutrientes dos alimentos 
ingeridos. Estende-se do piloro até a junção ileocecal, onde o 
íleo une-se ao ceco (primeira parte do intestino grosso). A parte 
pilórica do estômago esvazia-se no duodeno, sendo a admissão 
duodenal controlada pelo piloro. 
O intestino grosso é formado pelo ceco; apêndice vermiforme; 
colo ascendente; transverso descendente e sigmoide; reto e 
canal anal. 
• Ceco e apêndice vermiforme: Contínuo com o colo 
ascendente. É uma bolsa intestinal cega, que mede 
aproximadamente 7,5 cm de comprimento e largura. 
Situa-se na fossa ilíaca do quadrante inferior direito do 
abdome, inferiormente à junção com a parte terminal 
do íleo. 
• O apêndice é um divertículo intestinal cego (6-10 cm de 
comprimento) que contém massas de tecido linfoide. 
Origina-se na face posteromedial do ceco, 
inferiormente à junção ileocecal; 
COLO: É dividido em quatro partes – ascendente, 
transversa, descendente e sigmoide. 
• O colo ascendente é a segunda parte do intestino 
grosso (seguido pelo ceco). Segue para cima na margem 
direita da cavidade abdominal, do ceco até o lobo 
hepático direito, onde vira para a esquerda na flexura 
direita do colo (flexura hepática). 
− O colo ascendente é mais estreito do que o ceco e é 
secundariamente retroperitoneal ao longo da face 
direita da parede abdominal posterior; 
− É coberto por peritônio anteriormente às laterais. 
• O colo transverso é a terceira parte do intestino grosso, 
a mais longo e mais móvel (sendo livremente móvel, a 
posição do colo transverso é variável, geralmente 
pendendo até o nível do umbigo – nível da vértebra L3). 
− Atravessa o abdome da flexura direita do colo até a 
flexura esquerda do colo, onde curva para baixo e dá 
origem ao colo descendente. 
• O colo descendente ocupa uma posição 
secundariamente retroperitoneal entre a flexura 
esquerda do colo e a fossa ilíaca esquerda, onde é 
contínua com o colo sigmoide. 
• O colo sigmoide, caracterizado por sua alça em forma 
de S com comprimento variável, une o colo descendente 
ao reto. 
− Estende-se da fossa ilíaca até o terceiro segmento sacral 
(S3), onde se une ao reto. 
 O reto é a parte pélvica do tubo digestório, mantendo 
continuidade proximal com o colo sigmoide e distal com o 
canal anal. 
− O reto segue a curvatura do sacro e do cóccix, formando 
a flexura sacral do reto. 
ONCOLOGIA – Lidiely Mello 
 
 A parede do colo tem 5 camadas: 
 A camada mais interna que contacta com as fezes chama-se 
mucosa. Possui três tipos de 
tecido: epitelial, conjuntivo e muscular. 
 A camada seguinte é a submucosa que tem tecido conjuntivo 
e vasos; 
 A terceira camada é muscular; 
 A quarta é a subserosa e é formada por tecido conjuntivo; 
 A quinta é a serosa. 
 
 MUCOSA: 
− Constituída por epitélio; lâmina própria de tecido 
conjuntivo frouxo; muscular da mucosa; músculo liso. 
− Conforme a região do tubo digestório, o epitélio pode ser 
estratificado pavimentoso, com função protetora, ou 
simples colunar, com diferentes tipos celulares para a 
absorção ou a secreção de substâncias; 
− A lâmina própria pode conter glândulas e tecido 
linfoide; 
− A muscular da mucosa geralmente consiste em uma 
subcamada interna circular e uma subcamada externa 
longitudinal de músculo liso. Ela promove o movimento 
da mucosa, aumentando o contato com o alimento. 
 
 SUBMUCOSA: 
− Tecido conjuntivo denso não modelado; 
− Muitos vasos sanguíneos e linfáticos; 
− Pode ter glândulas e tecido linfoide; 
− Contém o plexo nervoso submucoso (ou de Meissner), 
com gânglios do sistema nervoso autônomo, cujos 
neurônios são multipolares e motores; eles controlam o 
movimento da muscular da mucosa, a secreção das 
glândulas e o fluxo sanguíneo. 
 
 MUSCULAR: 
− Células musculares lisas em espiral, dividas em duas 
subcamadas: 
Subcamada mais interna: orientação circular. 
Subcamada mais externa: orientação longitudinal. 
− Entre essas camadas está o complexo nervoso 
mioentérico e tecido conjuntivo contendo vasos 
sanguineos e linfáticos; 
− Plexos com agregados de células nervosas (neurôniod 
viscerais multipolares formando pequenos gânglio 
parassimpáticos); 
− Rede rica em fibras pré e pós ganglionares do SNA e 
algumas fibras sensorias viscerais possibilitam 
comunicação entre esses gânglios ( gânglios em maior 
número nas regioes de maior motilidade). 
 
 SEROSA (ou adventícia): 
− Revestimento externo; 
− A serosa (peritônio visceral) é formada por tecido 
conjuntivo frouxo e revestida mesotélio (epitélio 
simples pavimentoso); 
− Na cavidade abdominal, a serosa que reveste os 
órgãos é denominada peritônio visceral, e está em 
continuidade com o mesentério (suporta o intestino) 
e o peritônio parietal (reveste a parede da cavidade 
abdominal). 
− Locais em que órgãos digestivos estão unidos a serosa 
é substituída por uma adventícia espessa (tecido 
conjuntivo e adiposo contendo vasos e nervos, sem o 
mesotélio. 
CARCINOGÊNESE QUÍMICA 
• A carcinogênese química inclui três etapas definidas como 
iniciação, promoção e progressão; 
• Cada uma delas caracteriza-se por transformações 
morfológicas e bioquímicas, e resulta de alterações 
genéticas e/ou epigenéticas; 
• No grupo das alterações genéticas incluem-se mutações 
nos genes que controlam a proliferação celular, a morte 
celular e a reparação do DNA - mutações nos proto-
oncogenes e genes supressores de tumor; 
• Os fatores epigenéticos, também considerados como 
caracteres não genéticos, podem contribuir para a 
carcinogênese por mecanismos de silenciamento gênico. 
 A iniciação resulta da exposição das células a uma dose 
suficiente de carcinogênicos; célula inicial alternada, 
tornando-a potencialmente capaz de originar o tumor. 
Obs: Iniciação isolada não é capaz de formar um tumor. 
 A iniciação provoca danos permanentes ao DNA (mutações), 
ou seja, é rápida e irreversível, possuindo memória. 
 Os promotores podem induzir os tumores nas células 
iniciadas, mas eles não são tumorogênicos por si mesmos; 
não há formação de tumores quando o agente promotor é 
aplicado antes do iniciador. 
Obs: Promotores não afetam o DNA diretamente e são 
reversíveis. 
 Promotores aumentam a proliferação das células iniciadas, o 
que pode contribuir para o desenvolvimento de mutações 
adicionais. 
 
 
ONCOLOGIA – Lidiely Mello 
 
AGENTES DE AÇÃO DIRETA 
• Não requerem conversão metabólica para se tornarem 
carcinogênicos; 
• A maioria são considerados carcinógenos fracos – alguns 
são quimioterápicos para o câncer. 
AGENTES DE AÇÃO INDIRETA 
• Requerem a conversão metabólica para um carcinógeno 
em sua forma final antes que se tornem ativos. 
 
 Benzopireno: Presente na fumaça do cigarro, de 
escapamentos automotivos, da queima de madeira e em 
carnes excessivamente grelhadas na brasa ou defumadas, o 
benzopireno é um potente agente cancerígeno pertencente 
à classe dos hidrocarbonetos policíclicos aromáticos. Ele é 
capaz de reagir com nosso DNA e interferir na reprodução 
celular. É um agente iniciador. 
 
• A potência carcinogênica de uma substancia química é 
determinada não somente pela atividade inerente do 
seu derivado eletrofílico, mas também pelo equilíbrio 
entre ativação metabólica e reações de inativação; 
• A metabolização é realizada pelo citocromo P-450, logo, 
a suscetibilidade aos carcinógenos é regulada em parte 
por polimorfismos nesses genes que codificam as 
enzimas. 
ALVOS MOLECULARES DO CARCINÓGENOS QUÍMICOS 
• DNA é o alvo primário; oncogenes e genes supressores 
de tumor, comumente mutados são alvos 
particularmente importantes; 
INICIAÇÃO E PROMOÇÃO DA CARCINOGÊNESE QUÍMICA 
• Alterações não reparadas no DNA são os primeiros 
passos no processo de iniciação, e para que essa 
iniciação ocorra, as células alteradas devem sofrer pelo 
menos um ciclo de proliferação para que as alteraçõesno DNA se tornem fixas; 
• No fígado muitas substâncias químicas são ativadas 
para reativar eletrófilos, mesmo que a maioria não 
produza tumores malignos; 
• PROMOTORES: Agentes que não provocam mutação, 
mas estimulam a divisão de células mutadas (drogas, 
hormônios, fenóis), levando a proliferação e a 
expansão clonal das células iniciadas (mutadas). 
CÂNCER COLORRETAL – CCR’S 
Os CCRs resultam do acúmulo de alterações genéticas nas células 
normais. Entretanto, eventos mutacionais ao acaso são 
responsáveis pelas modificações genéticas que resultam na 
maioria dos tumores. 
− A ativação de vias de fator de crescimento é comum nos 
CCRs; 
− Um passo crítico e precoce para o desenvolvimento do 
adenoma é a ativação da via de sinalização da 
prostaglandina, induzida por inflamação ou pela 
hiperexpressão de COX2, uma enzima catalítica das 
protaglandinas, a 15-prostaglandina desidrogenase 
(15PGDH). 
❖ A hiperexpressão de COX2 ocorre em mais de 60% dos 
CCRs, e a perda de 15PGDH em 80% dos adenomas 
colorretais e CCRs. 
− O Fator de Crescimento Epidérmico (EGF) tem efeito trófico 
pela ligação ao seu receptor EGFR em um subgrupo de CCRs. 
O EGFR media a ativação das vias de sinalização da MAPK e 
PI3K; 
− O Fator de Crescimento Vascular Endotelial (VEGF) induz a 
produção de novos vasos sanguíneos estromais 
(angiogênese) me condições de lesão tecidual ou 
crescimento de tecidos. 
DESENVOLVIMENTO DO CCR – GENÉTICA MOLECULAR 
O câncer colorretal desenvolve-se a partir de progressão 
ordenada com alterações genéticas distintas e cumulativas. O 
pólipo adenomatoso progride lentamente de estágios iniciais 
benignos até o surgimento do câncer. 
• As mutações nos genes supressores de tumor e oncogenes 
que levam ao surgimento do CCR ocorrem em ordem 
específica (mutações no gene APC, hipometilação, 
mutação no gene K-ras, mutação do gene DCC e, por 
último, mutação no gene p53); 
• Na maioria dos casos a primeira alteração é a inativação do 
gene APC, contudo, essa mutação isolada não é suficiente 
para permitir a progressão dos adenomas e, caso não 
ocorram mutações em outros genes, pode haver 
regressão; 
• Várias outras proteínas estão envolvidas, como a proteína 
K-ras, que quando mutada ativa uma cascata de sinalização 
intracelular que promove alterações neoplásicas; 
ONCOLOGIA – Lidiely Mello 
• No decorrer do processo, pode haver deleção do gene 
supressor de tumor DCC ou de outros genes localizados 
próximos dele, no cromossomo 18q; 
• O passo final da progressão para o carcinoma é dado com 
a perda no cromossomo 17p, onde se localiza o gene 
supressor de tumor p53. Alterações genômicas a partir 
desse ponto contribuem para aumentar o potencial 
metastático do tumor. 
 
 
 
 
 
 
 
 
LESÕES PRECURSORAS 
A história natural do câncer colorretal segue uma sequência 
histopatológica conhecida, desde a mucosa normal passando 
pelas lesões precursoras e evoluindo ao câncer invasivo. 
Atualmente, os dois grupos histológicos que apresentam 
potencial maligno e são denominados lesões precursoras do 
câncer colorretal são os adenomas e os pólipos serrilhados. 
• Adenomas 
− Os adenomas representam entre 51 a 67% das lesões 
precursoras do câncer colorretal, sendo mais frequentes 
no sexo masculino. 
− Apesar de representar a principal lesão precursora do 
câncer colorretal, é importante ressaltar que apenas 5% 
dos adenomas evoluem para o câncer colorretal; 
− Os adenomas são caracterizados histologicamente por 
núcleos alargados, hipercromáticos, com vários graus de 
estratificação e perda da polaridade. Baseado na 
arquitetura, os adenomas podem ser classificados em 
tubulares, vilosos e túbulo-vilosos. A grande maioria dos 
adenomas tem arquitetura tubular. 
• Pólipos Serrilhados 
− Os pólipos serrilhados formam um grupo heterogêneo 
de lesões colorretais que incluem: o pólipo hiperplásico 
(HP), adenoma serrilhado séssil (SSA), adenoma 
serrilhado tradicional (TSA) e a combinação de duas ou 
mais características; 
− Histologicamente, os pólipos serrilhados são 
caracterizados pela morfologia serrilhada que é 
consequência da inibição da morte celular programada 
(apoptose) no epitélio glandular; 
− Os pólipos hiperplásicos são os pólipos serrilhados mais 
comuns do cólon, correspondendo a aproximadamente 
80 a 90% de todos os pólipos serrilhados e cerca de 10 a 
15% dos pólipos do cólon. Pólipos hiperplásicos são 
geralmente pequenos e frequentemente localizados no 
cólon distal. 
 
VIAS DE INSTABILIDADE GENÔMICA 
 
Via da instabilidade cromossômica: adenoma-carcinoma 
• O desenvolvimento do câncer colorretal é dado através de 
múltiplos passos onde a transformação da mucosa normal 
ao adenoma precoce e ao adenoma avançado e finalmente 
ao carcinoma invasivo é consequência do acúmulo de 
alterações genéticas em genes supressores de tumor e 
oncogenes causando uma instabilidade cromossômica; 
• Neste modelo, a primeira etapa de transformação (mucosa 
normal-adenoma precoce) é resultado da mutação no gene 
supressor tumoral APC; 
• Em condições fisiológicas, a proteína codificada pelo gene 
APC é responsável pela manutenção de níveis baixos da 
proteína βcatenina no núcleo, impedindo assim a 
transcrição de múltiplos genes pela β-catenina envolvidos 
na proliferação celular; 
• Na presença de APC mutada, o complexo APC- β-catenina 
não pode ser formado, e a β-catenina não degradada, se 
acumula no núcleo e promove o crescimento e invasão 
tumoral. 
 
ONCOLOGIA – Lidiely Mello 
 
 
APC/β-catenina. Células normais: com a formação do complexo 
APC/β-catenina, ocorre o transporte da β-catenina do núcleo para 
o citoplasma e manutenção dos seus níveis baixos, impedindo a 
indução de vários genes. Células tumorais: na presença de APC 
mutada não há formação do complexo APC/β-catenina, e a 
ausência de degradação de β-catenina resulta no aumento dos 
seus níveis no núcleo e a transcrição gênica. 
• Para ocorrer a fase seguinte da carcinogênese colorretal 
(adenoma precoce em adenoma avançado), é necessária a 
mutação no oncogene KRAS, que é um dos oncogenes 
pertencentes à família RAS; 
• RAS codifica uma quinase que pertence à cascata de 
sinalização das mitogen-activated protein kinase (MAPK) 
que inclui mediadores da sinalização celular culminando na 
proliferação celular, apoptose e diferenciação; 
• Mutações pontuais em KRAS ocorrem nos códons 12 e 13 
do éxon 2 e menos frequentemente no códon 61 do éxon 3, 
e induzem a fosforilação da enzima guanina difosfato 
levando à ativação contínua da via da sinalização da via 
MAPK; 
• Apesar da sua importância, mutação no oncogene KRAS 
não é suficiente para o desenvolvimento do câncer, 
havendo necessidade de alterações genéticas em genes 
supressores de tumor tais como o gene TP53 e oncogenes 
como o PIK3CA; 
• O TP53 é conhecido como o guardião do genoma, pois 
impede a proliferação celular quando há danos no DNA, 
estimulando o reparo do erro ou então induzindo a 
apoptose celular quando tal reparo não é possível. 
• Quando ocorre mutação em TP53, este gene não é ativado 
quando ocorre um dano no DNA, o que impossibilita a 
correção dos erros, permitindo o acúmulo de outras 
mutações e consequentemente, o crescimento das células 
tumorais. 
 
Via do Serrilhado 
• Quando ocorre mutação em TP53, este gene não é ativado 
quando ocorre um dano no DNA, o que impossibilita a 
correção dos erros, permitindo o acúmulo de outras 
mutações e consequentemente, o crescimento das células 
tumorais.; 
• Entretranto, com a descrição da via do serrilhado como a 
segunda principal via que leva ao desenvolvimento do 
câncer colorretal, os pólipos hiperplásicos foram 
reconhecidos como possiveis lesões precursoras por 
poderem evoluir para outras lesões serrilhadas e então para 
o câncer colorretal; 
• Desde a mucosa normal, a evolução desta via seria de 
pólipos hiperplásicos para adenomas serrilhados