Fisiopatologia da pancreatite aguda

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Fisiopatologia da pancreatite aguda
Embora esteja bem estabelecido que a pancreatite frequentemente é secundária à doença do trato biliar e ao abuso de álcool, também pode ser causada por fármacos, mutações genéticas, traumatismo e infecções virais, tendo sua taxa de mortalidade de aproximadamente 3%. Em geral, o diagnóstico de pancreatite aguda é definido de forma clara com base na combinação de exames de laboratório e imagem mais os sintomas clínicos.
Os testes diretos invasivos da função secretora do pâncreas (testes de secretina) são os exames mais sensíveis e específicos para detectar doença pancreática crônica inicial quando os exames de imagem resultam normais ou duvidosos.
Exames úteis ao diagnóstico da doença pancreática: 
Vários exames mostraram-se valiosos na investigação da doença pancreática. Dessa forma, normalmente depois de se fazer os exames não invasivos, como ultrassonografia, tomografia, caso não se feche diagnóstico, porém continue suspeitando de algum distúrbio pancreático, pode ser pedido alguns exames de estimulação direta do pâncreas com secretina: 
Enzimas pancreáticas nos líquidos corporais: 
Os níveis séricos de amilase e lipase são amplamente usados como testes de rastreamento para pancreatite aguda nos pacientes com dor abdominal aguda ou dor lombar. Normalmente, quando o paciente apresenta níveis dessas enzimas 3x ULN, somado a uma dor epigástrica, esses achados são altamente sugestivos a pancreatite aguda. 
Na pancreatite aguda, a amilase e a lipase séricas geralmente estão elevadas nas primeiras 24 horas depois do início e assim permanecem por 3 a 7 dias. Nos pacientes com hiperamilasemia inexplicável, a dosagem de macroamilase pode evitar exames numerosos nos pacientes com esse distúrbio raro. As possíveis causas de hiperamilasemia são: 
A elevação da amilase no líquido ascítico ocorre na pancreatite aguda, bem como na ruptura do ducto pancreático principal e distúrbios abdominais que simulam pancreatite. A lipase é a melhor enzima isolada a ser dosada para estabelecer o diagnóstico de pancreatite aguda. Além disso, nenhum exame de sangue exclusivo é confiável para confirmar o diagnóstico de pancreatite aguda nos pacientes com insuficiência renal. As elevações de enzimas pancreáticas geralmente estão abaixo de 3 vezes o ULN.
Exames da estrutura do pâncreas: 
Com o passar dos anos a radiografia simples do abdome foi substituída por exames mais precisos e confiáveis, sendo eles basicamente a ultrassonografia, USE, TC, CPRM. 
ULTRASSONOGRAFIA:
A ultrassonografia (US) pode proporcionar informações importantes nos pacientes com pancreatite aguda. As anormalidades à US podem indicar existência de edema, inflamação e calcificação. Além disso, nos casos típicos de pancreatite aguda, o pâncreas está aumentado. ‘’em muitos casos, a US é o primeiro exame realizado na maioria dos pacientes sob suspeita de doença pancreática. ’’ 
TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA:
A tomografia computadorizada (TC) é o melhor exame de imagem para avaliação inicial da suspeita de doença pancreática, bem como para avaliar complicações das pancreatites aguda e crônica. Esse exame é particularmente útil para detectar acumulação aguda de líquidos pancreáticos e peripancreáticos, lesões contendo líquido e depósitos de cálcio. 
A pancreatite aguda caracteriza-se por (1) ampliação dos contornos do pâncreas; (2) distorção do contorno do pâncreas; e/ou (3) líquido pancreático com coeficiente de atenuação diferente do pâncreas normal. Entretanto, quando a pancreatite aguda é confirmada pela sorologia e por anormalidades ao exame físico, não é recomendada a obtenção de TC. 
ULTRASSONOGRAFIA ENDOSCÓPICA:
A ultrassonografia endoscópica (USE) produz imagens de alta resolução do parênquima do pâncreas e ducto pancreático por meio de um transdutor fixado a um endoscópio que pode ser dirigido para a superfície do pâncreas. A USE permite obter informações sobre o ducto pancreático, bem como sobre o parênquima, e tem poucas complicações associadas ao procedimento. Ainda, a USE também é útil para detectar cálculos no ducto colédoco na pancreatite aguda.
Provas de função pancreática exócrina: 
As provas de função pancreática podem ser divididas em: estimulação direta com secretina e dosagem das enzimas nas fezes. 
A. Estimulação direta do pâncreas por infusão IV de secretina seguida de coleta e dosagens do conteúdo duodenal: O teste de secretina usado para detectar doença pancreática difusa baseia-se no princípio fisiológico de que a resposta secretória do pâncreas está relacionada diretamente com a massa funcional de tecido pancreático.
Se administra 0,2 μg/kg de secretina humana sintética IV. Os valores normais do teste de secretina padronizado são: (1) débito > 2 mL/kg por hora; (2) concentração de bicarbonato (HCO3 –) > 80 mmol/L; e (3) débito de HCO3 – > 10 mmol/L em 1 hora. Quaisquer anormalidades nos achados de secreção enzimática são sugestivas de pancreatite (normalmente crônica). 
B. Dosagens das enzimas pancreáticas nas fezes, como a elastase: A quantidade de elastase humana nas fezes reflete o débito pancreático dessa enzima proteolítica. Os níveis reduzidos de atividade da elastase 1 (FE-1) nas fezes são um teste excelente para detectar IPE. 
Fisiologia e regulação da secreção pancreática: 
O pâncreas secreta diariamente 1.500 a 3.000 mL de líquido isosmótico alcalino (pH > 8) que contém cerca de 20 enzimas.
O pâncreas exócrino é regulado pela interação direta entre os sistemas hormonal e neural. O ácido gástrico é o estímulo para a liberação da secretina pela mucosa duodenal (células S), que estimula a secreção de água e eletrólitos pelas células dos ductos pancreáticos. A liberação de colecistocinina (CCK) pela mucosa duodenal e jejunal proximal (células de Ito) é desencadeada, em grande parte, pelos ácidos graxos de cadeia longa. 
A CCK estimula secreção rica em enzimas pelas células acinares do pâncreas. O sistema nervoso parassimpático (via nervo vago) exerce controle significativo sobre a secreção pancreática. A secreção estimulada por secretina e CCK depende das funções facilitadoras das vias vagais aferentes e eferentes. 
As células ductais secretam bicarbonato, que deriva predominantemente do plasma. A CCK, agindo como um neuromodulador, potencializa acentuadamente os efeitos estimulantes da secretina. A acetilcolina também desempenha um papel importante na secreção das células ductais.
Já a célula acinar é altamente compartimentalizada e está relacionada com a secreção de enzimas pancreáticas. O pâncreas secreta enzimas amilolíticas, lipolíticas e proteolíticas no lúmen ductal. As enzimas amilolíticas, como a amilase, hidrolisam o amido em oligossacarídeos e dissacarídeo maltose. As enzimas lipolíticas consistem em lipase, fosfolipase A2 e colesterol-esterase. As enzimas proteolíticas consistem em endopeptidases (tripsina, quimiotripsina), que atuam sobre as ligações peptídicas internas das proteínas. 
O sistema nervoso inicia a secreção das enzimas pancreáticas. A estimulação neurológica é colinérgica, envolvendo inervação extrínseca pelo nervo vago e subsequente inervação pelos nervos colinérgicos intrapancreáticos. Os neurotransmissores estimuladores são acetilcolina e peptídeos liberadores de gastrina. A CCK em concentrações fisiológicas estimula a secreção pancreática por ativação dos nervos vagais aferentes e intrapancreáticos. 
Pensando que o pâncreas é responsável pela secreção de várias enzimas digestivas no duodeno, como ele mesmo não se digere com as suas enzimas? A autodigestão do pâncreas é evitada pelos seguintes fatores: (1) armazenamento das proteases pancreáticas na forma de precursores (pró-enzimas); (2) homeostasia do cálcio intracelular (o cálcio intracelular reduzido no citosol da célula acinar promove a destruição da tripsina espontaneamente ativada); (3) equilíbrio acidobásico; e (4) síntese de inibidores de protease protetores.
Quanto ao eixo de modulação da secreção pancreática, a secreção das enzimas pancreáticas é controlada ao menos em parte por um mecanismode feedback negativo induzido pela presença de serina-proteases ativas no duodeno. O duodeno contém um peptídeo denominado fator liberador de CCK (CCK-FL) que participa da estimulação à liberação de CCK. Aparentemente, as serina-proteases inibem a secreção pancreática ao inativar um peptídeo de liberação da CCK no lúmen do intestino delgado.
A acidificação do duodeno libera secretina, que estimula a via vagal e outras vias neurais para ativar as células dos ductos pancreáticos, que secretam bicarbonato. Em seguida, esse bicarbonato neutraliza o ácido duodenal e a alça de feedback é completada.
De modo semelhante, as proteínas dietéticas ligam-se às proteases e, desse modo, aumentam a quantidade de CCK-FL livre. Em seguida, a CCK é liberada no sangue em concentrações fisiológicas, atuando principalmente por meio das vias neurais (vagal-vagal). Isso leva à secreção de enzimas pancreáticas mediada pela acetilcolina. As proteases continuam sendo secretadas pelo pâncreas até ocorrer digestão da proteína no duodeno.
Pancreatite aguda: 
A incidência de pancreatite aguda também varia nos diferentes países e depende da etiologia (p. ex., álcool, cálculos biliares, fatores metabólicos e fármacos), além de ser mais alta em homens do que em mulheres. 
Existem muitas causas de pancreatite aguda, porém os mecanismos pelos quais estas condições desencadeiam inflamação pancreática ainda não foram totalmente elucidados. Os cálculos biliares ainda são a principal causa de pancreatite aguda na maioria das séries. Dessa forma, dentre as principais causas estão: 
Hipertrigliceridemia é a causa da pancreatite em 1,3 a 3,8% dos casos e os níveis séricos dos triglicerídeos geralmente são > 1.000 mg/dL. Os pacientes com diabetes melito que desenvolveram cetoacidose e os que usam certos fármacos (p. ex., anticoncepcionais orais) também podem desenvolver níveis elevados de triglicerídeos. 
Os fármacos causam pancreatite por uma reação de hipersensibilidade ou geração de um metabólito tóxico. Além disso, a autodigestão é uma teoria patogênica atualmente aceita. Acredita-se que diversos fatores, como infecções virais, isquemia, estresse oxidativo, facilitem a ativação da tripsina. 
Sobre a patogênese, vários estudos recentes sugeriram que a pancreatite seja uma doença que evolui em três fases. A fase inicial caracteriza-se pela ativação intrapancreática das enzimas digestivas e lesão das células acinares. Hoje, acredita-se que a lesão das células acinares seja consequência da ativação da tripsina. 
A segunda fase da pancreatite consiste na ativação, quimiotaxia e sequestro de neutrófilos e macrófagos no pâncreas, resultando em reação inflamatória intrapancreática aumentada. Existe também evidência sustentando o conceito de que os neutrófilos possam ativar o tripsinogênio. 
A terceira fase da pancreatite é devida aos efeitos das enzimas proteolíticas ativadas e das citocinas liberadas pelo pâncreas inflamado nos órgãos distantes. As enzimas proteolíticas ativadas, em especial a tripsina, não apenas digerem os tecidos pancreáticos e peripancreáticos, mas também ativam outras enzimas, como elastase e fosfolipase A2. Em seguida, as enzimas ativas e as citocinas digerem as membranas celulares e causam proteólise, edema, hemorragia intersticial, dano vascular, necrose por coagulação, necrose gordurosa e necrose das células parenquimatosas.
Síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS) e síndrome da angústia respiratória aguda (SARA), assim como falência de múltiplos órgãos, podem resultar dessa cascata de efeitos locais e distantes. Além disso, existem fatores genéticos que contribuem para o aparecimento das pancreatites, e todos estão relacionados ao controle da atividade da tripsina dentro da célula acinar pancreática. 
(ROBBINS, 2019)
Dentre as manifestações clínicas na abordagem ao paciente a dor abdominal é o principal sintoma da pancreatite aguda. A dor pode variar de um desconforto leve a um sofrimento intenso, constante e incapacitante. Nos casos típicos, a dor constante e lancinante localiza-se no epigástrio e na região periumbilical, com frequência irradiando para o dorso, tórax, flancos e parte inferior do abdome. Náuseas, vômitos e distensão abdominal devida à hipomotilidade gástrica e intestinal, bem como à peritonite química, também são queixas frequentes.
O exame físico frequentemente revela um paciente angustiado e ansioso. Febre baixa, taquicardia e hipertensão são muito comuns. Em casos raros, há icterícia que, quando ocorre, deve-se em geral ao edema da cabeça do pâncreas com compressão do segmento intrapancreático do colédoco, ou à passagem de um cálculo ou lama biliar. Os ruídos peristálticos geralmente estão reduzidos ou abolidos.
 Também pode haver coloração azul-pálida ao redor do umbigo (sinal de Cullen) em consequência do hemoperitônio, enquanto a coloração azul-arroxeada ou verde-acastanhada nos flancos (sinal de Turner) reflete o catabolismo tecidual da hemoglobina pela pancreatite necrosante grave com hemorragia.
Deve-se assinalar que os pacientes em acidose (pH arterial ≤ 7,32) podem ter elevações fictícias dos níveis séricos de amilase. A atividade sérica da lipase aumenta em paralelo com a atividade da amilase e é mais específica que a amilase. Além disso leucocitose (15.000 a 20.000 leucócitos/μL) ocorre com frequência.
Hiperglicemia é comum e é causada por múltiplos fatores, incluindo secreção diminuída de insulina, secreção aumentada de glucagon e débito exagerado de glicocorticoides e catecolaminas suprarrenais. Ocorre hipocalcemia em cerca de 25% dos pacientes. 
Qualquer dor aguda intensa no abdome ou no dorso deve sugerir a possibilidade de pancreatite aguda. O diagnóstico é estabelecido pela presença de 2 dos 3 critérios seguintes: (1) dor abdominal típica no epigástrio, que pode irradiar para o dorso; (2) elevação de 3 vezes ou mais nos níveis séricos de lipase e/ou amilase; e (3) alterações confirmatórias de pancreatite aguda nos exames de imagem abdominais no plano transversal. Os pacientes também podem apresentar náuseas, vômitos, febre, taquicardia e anormalidades no exame abdominal.
Além disso, a hiperbilirrubinemia transitória (junto ao aumento transitório das aminotransferases), hipertrigliceridemia, e hemoconcentração (hematócrito > 44%), azotemia (ureia > 45 mg/dL), são achados possíveis em pacientes com pancreatite aguda, e ajudam no fechamento diagnóstico. 
O diagnóstico diferencial deve incluir os seguintes distúrbios: (1) víscera perfurada, sobretudo úlcera péptica; (2) colecistite aguda e cólica biliar; (3) obstrução intestinal aguda; (4) obstrução vascular mesentérica; (5) cólica renal; (6) infarto agudo do miocárdio inferior; (7) aneurisma dissecante da aorta; (8) distúrbios do tecido conectivo com vasculite; (9) pneumonia; e (10) cetoacidose diabética.
Sobre o tratamento da pancreatite aguda, é importante observar que 85 a 90% dos casos de pancreatite aguda são autolimitados e melhoram espontaneamente, em geral dentro de 3 a 7 dias depois do início do tratamento, sem desenvolvimento de falência de órgãos nem complicações locais. Depois da confirmação do diagnóstico, é iniciada a ressuscitação líquida agressiva, são administrados analgésicos intravenosos.
Uma dieta sólida pobre em gorduras pode ser administrada aos pacientes com pancreatite aguda leve depois da melhora da dor abdominal. A nutrição enteral deve ser considerada 2 a 3 dias depois da internação dos pacientes com pancreatite mais grave. Na atualidade, os antibióticos profiláticos não têm qualquer utilidade no tratamento da pancreatite necrosante. É razoável iniciar antibióticos de amplo espectro para um paciente aparentemente séptico enquanto se aguardam os resultados da coloração por Gram e das culturas.