Fisiopatologia da Leptospirose

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Fisiopatologia da Leptospirose
A Leptospirose é causada por espécies patogênicas de Leptospira e caracteriza-se por um largo espectro de manifestações clínicas, variando de infecção assintomática a doença fulminante e fatal. As leptospiras são microrganismos espiralados, finos, altamente móveis, que têm extremidades em gancho e dois flagelos periplásmicos.
Quanto a epidemiologia, a leptospirose tem uma distribuição mundial, mas ocorre mais comumente nos trópicos e subtrópicos por causa do clima, e, ocasionalmente, más condições higiênicas favorecem a sobrevivência e a distribuição do patógeno.
Roedores, especialmente ratos, constituem o reservatório mais importante, embora outros mamíferos selvagens, assim como animais domésticos e de fazenda, também possam albergar esses microrganismos. As leptospiras estabelecem uma relação de simbiose com seu hospedeiro e podem persistir no trato urogenital por anos. 
A transmissão de leptospiras pode ser subsequente ao contato direto com urina, sangue ou tecidos de um animal infectado, ou, o que é mais comum, à contaminação ambiental. Fatores de risco incluem contato direto ou indireto com animais, inclusive exposição à água e ao solo contaminados com urina de animais. Além disso, a leptospirose é uma doença de viajantes. Boa parte dos pacientes adquire a infecção enquanto viaja por países tropicais, geralmente durante atividades de aventura, como rafting em corredeiras, caminhadas na selva e exploração de cavernas.
Sobre a patogênese, a transmissão ocorre através de lacerações, abrasões da pele ou das membranas mucosas, especialmente a mucosa da conjuntiva e a oral. Depois da penetração, os microrganismos proliferam, atravessam barreiras teciduais e se disseminam por via hematogênica a todos os órgãos (fase leptospirêmica). 
 As espécies de Leptospira têm uma estrutura de parede celular típica de dupla membrana, albergando uma variedade de proteínas associadas à membrana, inclusive um número incomumente alto de lipoproteínas. A imunidade à Leptospira depende da produção de anticorpos circulantes a um LPS específico para sorovar. Estudos prévios também salientaram a relação entre uma resposta imune pró-inflamatória exagerada e a morte.
Sobre as manifestações clínicas da doença, embora a leptospirose seja uma doença potencialmente fatal, com sangramento e falência de múltiplos órgãos como seus marcos clínicos, acredita-se que a maioria dos casos seja relativamente leve, apresentando-se como o início súbito de uma doença febril. 
A leptospirose é descrita classicamente como bifásica. A fase leptospirêmica aguda caracteriza-se por febre de 3 a 10 dias de duração, tempo durante a qual o microrganismo pode ser cultivado a partir do sangue e detectado por PCR. Durante a fase imune, a resolução dos sintomas pode coincidir com o aparecimento de anticorpos, e leptospiras podem ser cultivadas a partir da urina.
LEPTOSPIROSE LEVE
Na leptospirose leve a maioria dos pacientes é assintomática ou apenas levemente doente e não busca assistência médica. A leptospirose leve sintomática geralmente se apresenta como uma doença semelhante à gripe, de início súbito, com febre, calafrios, cefaleia, náusea, vômitos, dor abdominal, sufusão de conjuntivas (vermelhidão sem exsudato) e mialgia. A dor muscular é intensa e afeta especialmente as panturrilhas, as costas e o abdome. 
O exame físico pode incluir qualquer dos seguintes achados, nenhum dos quais é patognomônico para leptospirose: febre, sufusão conjuntival, congestão da faringe, dolorimento muscular, linfadenopatia, exantema, meningismo, hepatomegalia e esplenomegalia.
LEPTOSPIROSE GRAVE
Embora o início da leptospirose grave possa não ser diferente do da leptospirose leve, a doença grave com frequência é rapidamente progressiva. As taxas de mortalidade mais altas estão associadas a idade > 40 anos, estado mental alterado, insuficiência renal aguda, insuficiência respiratória, hipotensão e arritmias. A apresentação clássica, frequentemente designada como síndrome de Weil, abrange a tríade de hemorragia, icterícia e lesão renal aguda.
Os pacientes morrem de choque séptico com falência de múltiplos órgãos e/ou complicações hemorrágicas graves, que envolvem mais frequentemente os pulmões (hemorragia pulmonar), o trato gastrintestinal (melena, hematoquezia), o trato urogenital (hematúria) e a pele (petéquias, equimoses e sangramento em locais de punção venosa). Icterícia ocorre em 5 a 10% de todos os pacientes com leptospirose; ela pode ser profunda e dar uma tonalidade alaranjada à pele, mas geralmente não está associada com necrose hepática fulminante. O exame físico pode revelar um fígado aumentado e doloroso.
A lesão renal aguda é comum na doença grave, apresentando-se depois de vários dias de doença e pode ou não ser oligúrica. Outras síndromes incluem pancreatite (necrosante), colecistite, envolvimento de músculos esqueléticos e rabdomiólise com níveis moderadamente elevados de creatina-cinase sérica. Complicações hematológicas raras incluem hemólise, púrpura trombocitopênica trombótica e síndrome hemolítico-urêmica.
O diagnóstico clínico de leptospirose deve basear-se em história apropriada de exposição combinada com uma das manifestações variáveis da doença. Viajantes retornando de áreas endêmicas geralmente têm uma história de atividades recreativas em água doce ou outro contato percutâneo ou de mucosas com águas superficiais contaminadas ou solo. 
Embora achados bioquímicos, hematológicos e de exame de urina sejam inespecíficos na leptospirose aguda, certos padrões podem sugerir o diagnóstico. Os resultados laboratoriais geralmente mostram sinais de uma infecção bacteriana, inclusive leucocitose, com um desvio para a esquerda e marcadores de inflamação elevados; Trombocitopenia; 
Na parte renal, os achados relacionados variam desde alterações no sedimento urinário e proteinúria discreta. A insuficiência renal com hipopotassemia e sem oligúria é característica da leptospirose inicial. Os níveis séricos de bilirrubina podem estar altos, ao passo que aumentos dos níveis de aminotransferases e fosfatase alcalina geralmente são moderados. 
Um diagnóstico definitivo de leptospirose baseia-se no isolamento do microrganismo do paciente, em um resultado positivo da PCR ou na soroconversão ou um aumento no título de anticorpos.
Sobre o tratamento, a leptospirose grave deve ser tratada com penicilina intravenosa assim que o diagnóstico seja considerado. As leptospiras são altamente suscetíveis a uma ampla gama de antibióticos, incluindo β-lactâmicos, cefalosporinas, aminoglicosídeos e macrolídeos, mas não são suscetíveis à vancomicina, rifampicina, metronidazol e cloranfenicol. A intervenção precoce pode evitar o desenvolvimento de falência orgânica importante ou reduzir sua gravidade.
Em casos leves, o tratamento oral com doxiciclina, azitromicina, ampicilina ou amoxicilina é recomendado. Um tratamento de suporte agressivo para leptospirose é essencial e pode salvar vidas. Pacientes com disfunção renal sem oligúria precisam de reidratação vigorosa com líquidos e eletrólitos para prevenir desidratação e a precipitação de insuficiência renal com oligúria.
A maioria dos pacientes com leptospirose se recupera. Entretanto, sintomas pós-leptospirose, principalmente aqueles de natureza semelhante à depressão, podem ocorrer e persistir por anos depois da doença aguda. As medidas para controle da leptospirose incluem evitar a exposição à urina e a tecidos de animais infectados pelo uso de equipamentos protetores para olhos, pés e outros. Estratégias dirigidas para o controle de roedores devem ser consideradas. 
Malária: 
Causada por protozoários do gênero Plasmodium e transmitida ao homem pela fêmea de mosquitos do gênero Anopheles, produzindo febre, cefaléia e vômitos. É tipicamente uma parasitose de países subdesenvolvidos.
No Brasil, a transmissão ocorre principalmente na Região da Bacia Amazônica, constituída pelos Estados do Amazonas, Acre, Roraima, Amapá, Pará, Tocantins, Rondônia, partes do Mato Grosso e Maranhão. As espéciesque parasitam o homem são quatro: P. vivax, P. falciparum, P. malariae e P. ovale, e destas, o P. vivax é a espécie de maior distribuição geográfica nas zonas tropicais e subtropicais do mundo. No Brasil, as espécies que causam a doença são predominantemente o P. vivax e o P. falciparum respectivamente.
O clico de vida do Plasmodium sp. começa quando o mosquito fêmea inocula esporozoítos no hospedeiro humano que invadem a corrente sanguínea e se fixam nos hepatócitos onde amadurecerão e darão origem a dezenas de merozoítos. Esses merozoítos migram para a corrente sanguínea novamente e invadem os eritrócitos para se reproduzir. No momento em que amadurecem (48-72 horas), quando a membrana do eritrócito se rompe, milhares de protozoários são novamente liberados na corrente sanguínea, dando início a uma fase de viremia profunda (febres terçã e quartã). 
O paroxismo malárico é caracterizado pela tríade de febre alta, calafrio e sudorese. Entretanto, as principais complicações desta patologia são: icterícia, hepatoesplenomegalia, anemia, trombocitopenia, e síndrome da angústia respiratória, presente em todas as faixas etárias, além de outros quadros clínicos mais raros.
Normalmente o P. vivax é responsável por gerar quadros mais leves da doença, sendo em poucos casos responsável por momentos e distúrbios mais graves. Já no caso do P. falciparum, ele é um dos responsáveis por causar os quadros mais graves da doença, podendo haver manifestações sistêmicas graves. Dentre essas manifestações, a anemia pode ser muito intensa, a função renal pode ser comprometida ou mesmo falir totalmente. A função respiratória pode apresentar sérias deficiências, além de quadros neurológicos, como a malária cerebral, podendo levar o paciente a confusão mental e coma. 
O P. falciparum é a única espécie que altera a microcirculação, contribuindo para o surgimento da malária grave. Os eritrócitos infectados pelo parasito, apresentam protrusões eletrodensas em sua superfície, que facilita a aderência destes às células endoteliais de vênulas e capilares de diversos órgãos como cérebro, pulmões e rins, além da presença de adesinas do Plasmodium.
Além disso, os eritrócitos infectados passam por um fenômeno conhecido como citoaderência, que é a ligação mediada pelos receptores das hemácias infectadas pelo P. falciparum ao endotélio capilar. Além disso, os eritrócitos passam por um processos e formação de rosetas, com formação de agregados celulares que interferem na microcirculação. 
SOBRE A ANEMIA DA MALÁRIA 
O alvo principal do Plasmodium na espécie humana são os eritrócitos. O P. vivax tem preferência pelos eritrócitos mais jovens, em especial os reticulócitos, ao passo que o P. falciparum possui apenas uma moderada predileção por estas células, e uma significativa capacidade de infectar hemácias mais velhas. A anemia malárica é geralmente normocítica e normocrômica.
Vários estudos demonstram que a anemia é multifatorial, sustentando-se um forte argumento de que a destruição de eritrócitos e eritropoiese ineficaz contribuem fundamentalmente na sua etiologia. Constata-se, assim, que na malária aguda as hemácias são destruídas diretamente pela infecção parasitária e na infecção por P. falciparum, geralmente os níveis de reticulócitos são inadequadamente baixos, devido a supressão da resposta normal a eritropoietina (Epo). Esses dois fatores somados propiciam o desenvolvimento de anemia grave. 
Além disso, a diseritropoiese mediada pelas citocinas, parece aumentar a remoção dos eritrócitos. A atividade esplênica limita a densidade parasitária, reduzindo, desse modo, o risco de malária grave. No entanto, uma intensa captação de eritrócitos pelo baço, aumenta a probabilidade de anemia grave
Portanto, a anemia é gerada principalmente por essas três coisas: 
A. Morte eritrocitária direta pelo parasita;
B. Diminuição dos reticulócitos por deficiência de Epo;
C. Maior renovação das hemácias (infectadas ou não) no baço. 
SOBRE A ICTERÍCIA DA MALÁRIA
Problemas hepáticos na malária grave são um evento comum, manifestando-se, normalmente, por icterícia, hepatomegalia e discreta elevação do nível sérico das aminotransferases. Pode ser multifatorial, possuindo causas diretas (hepatite malárica, hemólise intravascular de eritrócitos parasitados e hepatite septicêmica), causas indiretas (hemólise microangiopática associada a coagulação intravascular disseminada, hemólise relacionada a G6PD, indução antimalárica por drogas) e causas não relacionada. 
A malária pode ser diagnosticada com a identificação de parasitas em exame microscópico de amostras de sangue em esfregaços espessos ou finos. Identificam-se as espécies infectantes (que determinam a terapia e o prognóstico) pelos aspectos característicos nos esfregaços. Testes diagnósticos rápidos comerciais para malária com base na presença de certos antígenos do Plasmodium ou atividades enzimáticas. As amostras podem ser pela detecção de proteína 2 rica em histidina (HRP-2) associada aos parasitas da malária (principalmente o P. falciparum) e a detecção da desidrogenase láctica associada ao plasmódio (pDHL). 
Em geral, os testes diagnósticos rápidos são comparáveis em termos de sensibilidade à microscopia na detecção de baixos níveis de parasitemia. Além disso, pode-se utilizar o PCR e sondas de DNA específicas para as espécies, mas não estão amplamente disponíveis nos locais de atendimento.
 O tratamento combinado contendo artemisinina, como artemeter/lumefantrina, é o tratamento mais rapidamente ativo e, em muitas situações, é esquema de escolha.