Resumo - Anemias Hipocrômicas

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anemias hipocrômicas
A deficiência de ferro é a causa mais comum de anemia, afetando cerca de 500 milhões de pessoas em todo o mundo.
Parasitoses (ancilostomose, esquistossomose) podem causar perda de ferro por hemorragia crônica.
A deficiência de ferro é a causa predominante de anemia microcítica e hipocrômica, na qual os dois índices eritrocitários, volume corpuscular médio (VCM) e hemoglobina corpuscular média (HCM) estão diminuídos, e a microscopia da distensão de sangue mostra eritrócitos pequenos (microcíticos) e pálidos (hipocrômicos). Esse aspecto decorre de defeitos na síntese de hemoglobina. 
Os principais diagnósticos diferenciais em casos de anemia microcítica e hipocrômica são a talassemia e a anemia de doença crônica.
aspectos nutricionais e matabólicos do ferro
DISTRIBUIÇÃO E TRANSPORTE DE FERRO NO ORGANISMO
São mediados por 3 proteínas:
· Transferrina: pode conter 2 átomos de Fe. Ela conduz e entrega Fe a tecidos que tem TfR1 (principalmente os eritroblastos na medula óssea, que incorporam Fe na hemoglobina). Após entregar o Fe, a transferrina é reutilizada*.
· Receptor 1 de transferrina (TfR1)
· Ferritina: complexo hidrossolúvel proteína-Fe formado por uma concha proteica e um núcleo de Fe. Ela armazena Fe nas células reticuloendoteliais.**
*Os eritrócitos, ao final da sobrevida, são destruídos nos macrófagos do sistema reticuloendotelial, e o ferro é liberado da hemoglobina, entra no plasma e supre a maior parte do ferro da transferrina. Só uma pequena parte do ferro da transferrina plasmática vem da alimentação, sendo absorvida pelo duodeno e jejuno.
**A Hemossiderina é um complexo insolúvel proteína-ferro, de composição variável, que também é responsável pelo armazenamento de Fe nas células reticuloendoteliais. Ela é derivada da digestão lipossômica parcial de agregados de moléculas de ferritina e é visível à microscopia óptica.
O ferro da ferritina e hemossiderina está na forma férrica ele é mobilizado após a redução à forma ferrosa. 
Também há Fe nos músculos como mioglobina e na maioria das células do organismo como enzimas (ex: citocromos ou catalases). 
Em estados de deficiência, o ferro tecidual tem menor probabilidade de ser depletado do que a hemossiderina, a ferritina e a hemoglobina, porém pode ocorrer alguma redução no conteúdo dessas enzimas que contém heme.
REGULAÇÃO DA SÍNTESE DE FERRITINA E DO TFR1
Na sobrecarga de ferro, há aumento da ferritina tecidual e queda no TfR1 e DMT-1; já na deficiência de ferro, a ferritina e o ALA-S estão baixos e o TfR1 aumentado. Essa correlação é interditada pela ligação de uma proteína reguladora de ferro (IRP) com elementos responsivos ao Fe (IREs) nas moléculas de ferritina, TfR1, ALA-s e DMT-1.
A deficiência de ferro aumenta a capacidade da IRP ligar-se aos IREs, e a sobrecarga diminui a ligação.
Quando o Fe plasmático está aumentado e a ferritina está saturada, aumenta a quantidade de ferro transferida às células parenquimatosas (ex: fígado, órgãos endócrinos, pâncreas, coração). Disso decorrem as alterações patológicas associadas à sobrecarga de Fe. Pode haver, também, Fe livre no plasma, que é toxico a diversos órgãos.
HEPCIDINA
É um polipeptídio, regulador hormonal mais importante da hemostasia do ferro, produzido pelas células hepáticas.
Ela inibe a liberação do Fe dos macrófagos e das células epiteliais intestinais por sua interação com a ferroportina, exportadora de ferro transmembrana, acelerando a destruição do mRNA da ferroportina.
Níveis aumentados de hepcidina, portanto, afetam profundamente o metabolismo do Fe, por reduzir sua absorção e sua liberação dos macrófagos.
Controle da expressão de hepcidina
HJV é um correceptor com a BMP, que estimula a expressão da hepcidina.
Um complexo entre HFE e TfR2 promove a ligação entre HJV e BMP. A quantidade desse complexo é determinada pelo grau de saturação de Fe da transferrina.
A transferrina diférrica compete com a TfR1 pela ligação à HFE Quanto mais transferrina, menor a quantidade de TfR1 que se liga à HFE, e mais HFE está disponível para ligar-se à TfR2, com consequente aumento da síntese de hepcidina. Ou seja, quanto mais transferrina, mais hepcidina.
Baixas concentrações de transferrina diférrica (deficiência de ferro), permitem a ligação entre HFE e TfR1, reduzindo a quantidade de HFE disponível para ligar-se à TfR2 e reduzindo, assim, a secreção de hepcidina.
· Quanto mais ferro, mais transferrina diférrica.
· Quanto mais transferrina, mais hepcidina.
· Deficiência de Fe = diminuição de hepcidina, permitindo a utilização de Fe estocado.
A matriptase 2 digere a HJV ligada à membrana. Na deficiência de Fe, um aumento de atividade da matriptase resulta em diminuição da hepcidina.
Os eritroblastos secretam duas proteínas: eritroferrona e GDF15, que suprimem a secreção de hepcidina. Quando há aumento de eritroblastos primitivos na medula (eritropoese ineficaz = talassemia maior), há supressão da secreção de hepcidina por essas duas proteínas e aumento da absorção de Fe. A hipóxia também suprime a secreção de hepcidina, ao passo que, em estados inflamatórios, a IL-6 e outras citocinas aumentam a síntese de hepcidina e diminuem a absorção de Fe.
Aumentam a hepcidina:
· HJV; BMP
· Transferrina
· Estados inflamatórios (IL-6)
Diminuem a hepcidina:
· Deficiência de Fe
· Matriptase
· Eritroferrona; GDF15
· Talassemia maior
· Hipóxia
Ferro da dieta
O Fe está presente em alimentos como hidróxidos férricos, complexos férricoproteicos e complexos heme-proteicos.
Tanto o conteúdo de ferro como a proporção de ferro absorvida variam de um alimento para outro. Em geral, carnes são melhores fontes do que vegetais, ovos e laticínios.
A maior parte do ferro da dieta não é absorvida e é perdida nas fezes.
ABSORÇÃO DE FERRO
Parte do ferro orgânico da dieta é absorvido como heme e parte é transformada em ferro inorgânico no intestino. A absorção ocorre no duodeno. 
A quantidade de Fe absorvida é controlada de acordo com as necessidades do organismo por meio de variações nos níveis de DMT-1 e ferroportina.
NECESSIDADES DE FERRO
A quantidade diária de Fe necessária para compensar as perdas do organismo e para o crescimento varia com a idade e com o sexo. É máxima na gestação, adolescência e nas mulheres que menstruam (grupos susceptíveis a desenvolver deficiência de Fe).
deficiência de Ferro
ASPECTOS CLÍNICOS
Quando a deficiência de Fe está se desenvolvendo, só ocorre anemia quando já há depleção completa nos depósitos reticuloendoteliais de hemossiderina e ferritina.
À medida que a condição evolui, o paciente passa a mostrar sinais e sintomas gerais de anemia e desenvolve:
· Glossite indolor
· Estomatite angular
· Unhas frágeis, estriadas ou em colher (Coiloníquia)
· Perversão do apetite (pica: desejo de mastigar substâncias que não tem valor nutricional, como gelo, terra, papel etc)
Em crianças, a deficiência de Fe é particularmente significativa porque causa:
· Irritabilidade
· Má função cognitiva
· Diminuição no desenvolvimento psicomotor
Há evidências de que a administração oral ou parenteral de Fe pode diminuir a fadiga em mulheres ferropênicas, mesmo quando não anêmicas (possuem apenas baixa ferritina sérica).
ACHADOS LABORATORIAIS
Índices hemantimétricos e distensão de sangue
Índices hemantimétricos diminuem mesmo antes de haver anemia, e a queda é progressiva como o progresso da anemia.
À microscopia, observam-se eritrócitos hipocrômicos e microcíticos, com raras células-alvo e pecilócitos em forma de lápis.
A contagem de reticulócitos é baixa em relação ao grau de anemia.
Quando a deficiência de Fe é associada à deficiência de folato ou B12, surge um aspecto “dimórfico”, com dupla população de eritrócitos, uma macrocítica, e outra microcítica e hipocrômica. A duplicidade pode corrigir, de forma recíproca, os índices hemantimétricos e normalizá-los.
Um aspecto dimórfico também é observado em pacientes com anemia ferropênicas recentemente tratados com ferro, pela emergência de uma nova população de eritrócitos saturados de hemoglobina e de tamanho normal; umaspecto similar pode ser visto quando o paciente recebeu transfusão.
· Deficiência de Fe: microcítico, hipocrômico, VCM e HCM baixos
· Deficiência de Fe + deficiência de B12: VCM, HCM normais; macrocítica e microcítica/hipocrômica
Ferro na medula óssea
O exame da medula óssea para avaliar os depósitos de ferro não é feito rotineiramente, exceto em casos complexos. 
Na anemia ferropênicas, há ausência de ferro depositado nos macrófagos e eritroblastos em desenvolvimento. Os eritroblastos são pequenos e tem falhas no citoplasma.
Ferro sérico e capacidade ferropéxica total
O ferro sérico cai e a capacidade ferropéxica total (TIBC) aumenta, de modo que a saturação fica abaixo de 20%.
Isso contrasta com a anemia de doença crônica, quando o Fe sérico e a TIBC estão diminuídos, e com outras anemias hipocrômicas, nas quais o ferro sérico está normal ou aumentado.
*TIBC: capacidade sérica de ligação do ferro com a transferrina.
Ferritina sérica
Uma pequena fração da ferritina circula livre no plasma e sua concentração é relacionada com os depósitos de ferro nos tecidos, sobretudo reticuloendotelial.
Na anemia por deficiência de ferro, a ferritina sérica é muito baixa.
Um aumento da ferritina indica sobrecarga de ferro, liberação excessiva de ferritina de tecidos lesados ou uma resposta imune aguda (inflamação).
Na anemia de doença crônica, a ferritina sérica está normal ou alta.
Investigação da causa de deficiência de ferro
Mulheres pré-menopausa:
· Menorragias
· Gestações sucessivas
· Anormalidades de coagulação ou de plaquetas
Mulheres pós-menopausa e homens:
· Perda GI de sangue 
· Hematúria ou hemossiderinúria (devida à hemólise intravascular crônica)
· Hemossiderose pulmonar (doença rara)
· Sangramentos autoinfligidos
TRATAMENTO
Tratar a causa subjacente e administrar ferro para corrigir a anemia e repor os depósitos.
Ferro por VO
Sulfato ferroso: possui baixo custo; deve ser ingerido com estomago vazio a intervalo de, pelo menos, 6h.
· Efeitos colaterais: náusea, dor abdominal, constipação ou diarreia
O tratamento com ferro VO deve ser mantido durante um período suficiente para corrigir a anemia e repor os depósitos de ferro, o que geralmente significa, pelo menos, 6 meses.
A Hb deve subir cerca de 2g/dL a cada 3 semanas.
A falta de resposta de resposta do Fe oral possui várias causas possíveis e todas devem ser consideradas antes da indicação de ferro por via parenteral.
· Ingerir junto com suco de fruta cítrica
· Dia sim / dia não, para aumentar a absorção
Ferro por via parenteral
A dose é calculada de acordo com o peso corporal e o grau de anemia.
Podem ocorrer reações de hipersensibilidade ou anafilactóides, frequentemente em pacientes que já tiveram reações desses tipos, alergias a múltiplos fármacos e atopia severa.
O ferro parenteral deve ser administrado lentamente e só quando houver imperidosa e imediata necessidade de ferro:
· Sangramento GI
· Menorragia severa
· Hemodiálise crônica sob terapia com eritropoetina
· Ferro oral ineficaz
· Pacientes que se submeteram à cirurgia bariátrica
A resposta hematológica ao ferro por via parenteral não é mais rápida que a resposta por via oral, mas os depósitos são refeitos com mais rapidez.
anemia ferropênica refratária ao ferro
Anemia microcítica e hipocrômica causada pela herança autossômica recessiva de mutações nos genes de matriptase 2, que permite secreção não inibida de hepcidina, ou de DMT-1.
Pode haver resposta a Fe IV, mas geralmente não responde a ferro oral. 
É muito rara
anemia de doenças crônicas
Uma das causas mais comuns de anemia acomete pacientes com várias doenças inflamatórias crônicas e doenças malignas.
Os aspectos característicos são:
· Índices normocrômico, normocítico ou levemente hipocrômico-microcíticos (VCM raramente < 75) e morfologia inexpressiva dos eritrócitos
· Anemia leve e não progressiva (Hb raramente < 9) a severidade da anemia está relacionada à gravidade da doença subjacente
· Ferro sérico e TIBC diminuídos
· Ferritina normal ou alta
· Depósitos normais de ferro (reticuloendotelial) na medula óssea, mas ferro eritroblástico diminuído
A patogênese está relacionada à diminuição de liberação de ferro dos macrófagos ao plasma devido ao aumento dos níveis séricos de hepcidina por moderada diminuição da sobrevida eritrocitária e por resposta eritropoetínica inadequada à anemia, causada por defeito de citocinas, como IL-1 e fator de necrose tumoral na eritropoese.
A anemia é corrigida se houver sucesso no tratamento da doença basal e não responde ao tratamento com ferro. Injeções de eritropoetina melhoram a anemia em alguns casos.
Em muitas condições, ela é complicada com anemia resultante de outras causas, como deficiência de ferro, folato ou b12, insuficiência renal, insuficiência da medula óssea, hiperesplenismo, alterações endócrinas, anemia leucoeritroblástica.
anemia sideroblástica
Anemia refratária definida pela presença de muitos sideroblastos patológicos (sideroblastos em anel) na medula óssea. Esses eritroblastos anormais contem numerosos grânulos de ferro, dispostos em anel/colar, em torno do núcleo, em vez dos poucos grânulos de ferro distribuídos aleatoriamente observados nos eritroblastos normais corados para ferro.
Há também hiperplasia eritróide com eritropoese ineficaz.
A anemia sideroblástica é diagnosticada quando 15% ou + dos eritroblastos da medula são em anel. 
Essa anemia é classificada em diferentes tipos e o elo comum é um defeito na síntese do heme.
Nas formas hereditárias, há quadro hematológico acentuadamente hipocrômico e microcítico. As mutações mais comuns ocorrem no gene do ALA-S, no cromossomo X. Outros tipos mais raros incluem uma doença ligada ao x com degeneração espinocerebelar e ataxia por defeitos mitocondriais, anemia responsiva à tiamina e outros defeitos autossômicos.
A forma primária adquirida, muito mais comum, é um subtipo de mielodisplasia, a anemia refratária com sideroblastos em anel. Formas adquiridas reversíveis podem dever-se a abuso alcoólico, intoxicação por chumbo e uso de fármacos, como a isoniazida.
Em alguns países, sobretudo com o tipo hereditário, há resposta ao tratamento com piridoxina. É possível que ocorra deficiência de folato, o que justifica associar o tratamento com ácido fólico.
Outros tratamentos, como, por exemplo, eritropoetina, podem ser tentados na forma mielodisplásica.
Em muitos casos graves, no entanto, transfusões repetidas de sangue são o único meio para manter uma concentração satisfatória de Hb, e a sobrecarga transfusional de ferro torna-se um problema importante.
intoxicação por chumbo
O chumbo inibe a síntese de heme e de globina em vários pontos, além de interferir na quebra de RNA, inibindo a enzima pirimidina-5´-nucleotidase e causando acúmulo de RNA desnaturado nos eritrócitos, o que causa o pontilhado basófilo visto com as colorações de Romanowsky usuais.
A anemia pode ser hipocrômica ou predominantemente hemolítica, e a medula óssea costuma mostrar sideroblastos em anel.
A protoporfirina eritrocitária livre está aumentada.
diagnóstico diferencial de anemia hipocrômica
A história clínica é importante para evidenciar a origem da hemorragia que leva à deficiência de ferro, ou a presença de doença crônica.
O país de origem e a história familiar podem sugerir um diagnostico alternativo de talassemia ou outro defeito genético da hemoglobina.
O exame físico é útil na determinação do local da hemorragia, das características de doença inflamatória crônica ou maligna, de Coiloníquia e, em algumas hemoglobinopatias, da presença de esplenomegalia ou deformidades ósseas.
No traço talassêmico, os eritrócitos são pequenos, quase sempre com VCM ≤ 70, mesmo quando a anemia é leve ou está ausente. A contagem de eritrócitos quase sempre está acima de 5,5x106.
Na anemia por deficiência de ferro, ao contrário, os índices caem proporcionalmente ao grau de anemia; quando é leve, os índices hemantimétricos quase sempre estão logo abaixo do normal (VCM 75-80).
Na anemia de doenças crônicas, os índices também não são muito baixos,sendo comum o VCM na faixa de 75 a 82
É comum usar as dosagens de ferritina sérica, ferro sérico e TIBC para confirmar o diagnóstico de deficiência de ferro.
Cromatografia de alta resolução da hemoglobina ou eletroforese com dosagens de HbA2 e HbF são feitas em todos os pacientes com suspeita de talassemia ou outra hemoglobinopatia.
O traço β-talassêmico é caracterizado por HbA2 acima de 3,5%, mas no traço α-talassêmico, não há anomalia nos exames rotineiros da hemoglobina, de modo que o diagnóstico, em geral, é feito só pela exclusão de todas as outras causas de eritrócitos hipocrômicos e pala contagem de eritrócitos > 5,5 x 106. Exames de DNA podem confirmar o diagnóstico.
O exame da medula óssea é essencial se houver suspeita de anemia sideroblástica, mas, em geral, não é necessário no diagnostico das demais anemias hipocrômicas.