Hipotireoidismo: Causas e Fatores de Risco

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Desordens metabólicas Mayra Cleres de Souza, UFR
Hipotireoidismo
Introdução
É uma síndrome clínica resultante da deficiente produção ou ação dos hormônios tireoidianos (HT), com consequente alentecimento generalizado dos processos metabólicos. Pode ser classificado como primário (por mau funcionamento da própria tireoide), secundário (de causa hipofisária, por deficiência de hormônio tireoestimulante [TSH], também denominado tireotrofina) ou terciário (por deficiência hipotalâmica do hormônio liberador de tireotrofina [TRH]). 
Hipotireoidismo primário:
· Tireoidites, doenças infiltrativas, deficiência de iodo etc;
· Fármacos (amiodarona, lítio, tionamidas, inbidores de tirosinoquinase, inibidores do checkpoint imune etc.);
· Iatrogênica: radioidioterapia, tireoidectomia etc;
· Disgenesias tireoidianas, distúrbios genéticos.
Hipotireoidismo central:
· Tumores hipofisários/hipotalâmicos e seu tratamento com cirurgia e/ou radioterapia; hipofisites etc;
· Necrose hipofisária pós-parto (p. ex., síndrome de Sheehan, apoplexia tireoidiana, traumatismo cranioencefálico etc;
· Distúrbios genéticos;
· Fármacos (dopamina, análogos de somatostatina, glicocorticoides, bexaroteno etc.).
Hipotireoidismo periférico (extratireoidiano):
· Hipotireoidismo consuntivo;
· Hipotireoidismo tecido-específico devido a sensibilidade diminuída aos hormônios tireoidianos.
Fatores de risco do hipotireoidismo primário
· Idade > 60 anos;
· Sexo feminino;
· Bócio;
· Doença nodular tireoidiana;
· História familiar de doença tireoidiana;
· História de radioterapia para cabeça e pescoço (radiação externa e iodo radioativo);
· Doença autoimune tireoidiana e extratireoidiana;
· Fármacos (amiodarona, lítio, tionamidas, interferon-α etc.);
· Baixa ingestão de iodo, síndrome de Down, síndrome de Turner.
Em contraste, tabagismo e consumo moderado de bebidas alcoólicas diminuem o risco de HTP.
Etiologia do hipotireoidismo primário
É variável e depende de fatores dietéticos e geográficos, como quantidade de iodo alimentar, ingestão de bocígenos alimentares, características genéticas da população etc e, sobretudo, da faixa etária dos pacientes (se adultos ou crianças). 
Etiologia em adultos
Doenças tireoidianas 
Na maioria dos países, a tireoidite de Hashimoto é a causa mais comum de hipotireoidismo. Trata-se de doença autoimune, caracterizada por títulos elevados de anticorpos antitireoperoxidase (anti-TPO). A doença de Graves pode, também, ter essa doença como estágio final, devido à agressão glandular pelo processo imunológico. Da mesma maneira, pacientes com hipertireoidismo autoimune podem evoluir para hipotireoidismo e vice-versa, em função de mudanças no tipo predominante de anticorpos contra o receptor do TSH (de estimuladores para bloqueadores). O câncer da tireoide tipicamente não causa hipotireoidismo. 
Tratamento do hipertireoidismo 
Hipotireoidismo pós-tireoidectomia subtotal tende a ser mais tardio, sendo observado em até 40% dos pacientes acompanhados por 10 anos. As tionamidas (metimazol e propiltiouracil), em doses excessivas, podem também causar hipotireoidismo por bloquearem a síntese de tri-iodotironina (T3) e tiroxina (T4).
Outros fármacos 
Além das tionamidas, algumas substâncias, como o iodo (em quantidade excessiva), e vários fármacos podem resultar em graus variados de hipotireoidismo, como medicamentos ricos em iodo (amiodarona, contrastes radiológicos) ou o carbonato de lítio. O uso de interferon-α e interleucina-2 para o tratamento de tumores malignos ou da hepatite B ou C pode resultar em tireoidite indolor e hipotireoidismo (em 5 a 20% dos pacientes). O uso dos inibidores de tirosinoquinase (sunitinibe, sorafenibe, imatinibe, motesanibe etc.), empregados no tratamento de diversos tipos de tumores, resulta em graus variados de hipotireoidismo em uma alta proporção de pacientes (14 a 85%).
Radioterapia externa 
Hipotireoidismo primário pode, ainda, ser decorrente de radioterapia externa da cabeça e do pescoço. É bastante comum (25 a 50%) após a irradiação de linfomas de Hodgkin e não Hodgkin, sobretudo quando a tireoide não foi protegida e quando contrastes radiológicos contendo iodo foram usados antes da radioterapia. Irradiação corporal total, com subsequente transplante de medula para tratar leucemia aguda ou anemia aplásica, pode causar hipotireoidismo subclínico ou hipotireoidismo franco em cerca de 25% e 3% dos pacientes, respectivamente.
Etiologia em crianças
Hipotireoidismo adquirido 
Tireoidite de Hashimoto constitui a etiologia mais comum de hipotireoidismo e bócio atóxico adquiridos em crianças e adolescentes. A doença é rara antes dos 4 anos de idade, mas raramente pode se manifestar no 1o ano de vida. Em regiões endêmicas para baixa ingestão de iodo, esta constitui a causa mais comum de hipotireoidismo em crianças.
Hipotireoidismo congênito 
As principais causas de hipotireoidismo congênito transitório são ingestão excessiva (ou deficiente) de iodo pela mãe; ingestão de tionamidas (metimazol ou propiltiouracil) por mães portadoras de hipertireoidismo; e passagem placentária de anticorpos maternos bloqueadores do receptor de TSH. Habitualmente, ele reverte até a idade de 3 anos. 
A causa mais frequente de hipotireoidismo congênito permanente (85% dos casos) são defeitos na formação glandular durante a embriogênese, denominados disgenesias tireoidianas, em que caracteristicamente não há bócio. Em 10 a 15% dos casos, o hipotireoidismo congênito é consequência de defeitos em alguma das etapas da síntese dos hormônios tireoidianos, referidos como disormonogênese, e a presença de bócio é obrigatória.
Hiporresponsividade ao TSH, devido a mutações inativadoras no gene do receptor de TSH, pode levar a hipoplasia tireoidiana. Um segundo tipo de anormalidade que pode levar à hiporresponsividade ao TSH é visto no pseudo-hipoparatireoidismo tipo 1-A, o qual decorre de mutação inativadora no gene da proteína Gsα (GNAS1).
Etiologia do hipotireoidismo central
Adquirido 
O hipotireoidismo central pode se originar de qualquer processo neoplásico, inflamatório, infiltrativo, isquêmico ou traumático que comprometa a capacidade secretória da hipófise anterior e/ou do hipotálamo. A deficiência de TSH pode ser isolada, mas, em geral, vem associada à de outras trofinas hipofisárias. Nessa situação, com frequência sucede a deficiência de hormônio do crescimento (GH) e gonadotrofinas. 
Quantidades suprafisiológicas de glicocorticoides, endógenas ou exógenas, bem como o tratamento a longo prazo com análogos da somatostatina podem levar à diminuição na liberação do TSH, porém é bem difícil ocorrer queda nos níveis de T4. 
Congênito 
Defeitos congênitos na estimulação ou na síntese do TSH, ou na estrutura desse hormônio, representam raras causas de hipotireoidismo central congênito (HCC). São decorrentes de defeitos em vários genes homeobox, como POU1F1, PROP1 e HESX1. 
Etiologia do hipotireoidismo periférico
Hipotireoidismo consuntivo 
Casos em que hipotireoidismo resulta de excessiva inativação dos hormônios tireoidianos pela enzima iodotironina deiodinase do tipo 3 (D3) produzida por tumores. 
Resistência aos hormônios tireoidianos
É uma rara condição resultante de mutações nos genes dos receptores beta ou alfa (muito raramente) dos HT. Laboratorialmente, a RHTβ caracteriza-se por elevação de T3 e T4, com TSH normal ou discretamente elevado. Dependendo do tipo de receptor tireoidiano nos tecidos, características de excesso e deficiência de hormônios tireoidianos podem coexistir, embora a maioria dos indivíduos seja clinicamente eutireóidea à custa de altos níveis circulantes de hormônios tireoidianos. 
Sinais e sintomas
O hipotireoidismo compromete o organismo de maneira global, com alentecimento do metabolismo. Ele tem como manifestações mais marcantes: astenia, sonolência, intolerância ao frio, voz arrastada, pele seca e áspera, hiporreflexia profunda, edema periorbital, anemia e bradicardia. Entretanto, muitos pacientes são assintomáticos ou oligossintomáticosao diagnóstico, sobretudo aqueles com doença menos intensa ou de menor duração, sendo detectados, muitas vezes, em exames de rotina. A expressão plena do hipotireoidismo é conhecida como mixedema. 
Alterações metabólicos
A alteração lipídica mais característica do hipotireoidismo é a elevação do LDL-colesterol, a qual pode vir isolada ou associada à hipertrigliceridemia (em geral modesta e resultante de baixa atividade da lipase lipoproteica). Raramente ocorre elevação isolada dos triglicerídeos. O HDL-colesterol encontra-se inalterado ou um pouco baixo. O aumento do LDL-colesterol resulta da diminuição T3-dependente da expressão do gene do receptor hepático de LDL. Doença hepática gordurosa não alcoólica é também comum no hipotireoidismo. Outros fatores de risco cardiovascular em geral encontrados nessa população são elevação de proteína C reativa ultrassensível, homocisteína e lipoproteína (a). Todas essas anormalidades metabólicas revertem com o tratamento adequado do hipotireoidismo.
Alterações endócrinas
Várias alterações endócrinas podem ocorrer no hipotireoidismo. Dentre as mais importantes destacam-se hiperprolactinemia, redução nos níveis de fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1) e proteína ligadora 3 de IGF (IGFBP3) (por diminuição da secreção de GH, resultante do aumento no tônus somatostatinérgico), e hiporresponsividade do GH aos testes de estímulo. Nos casos de hipotireoidismo primário de longa duração não tratado, pode-se observar aumento de volume hipofisário à ressonância magnética, inclusive com extensão suprasselar, em função da hiperplasia das células tireotróficas e lactotróficas.
Manifestações oftalmológicas, neurológicas e psiquiátricas
Entre as alterações neurológicas, a mais grave é o coma mixedematoso. Manifestações mais comuns são cefaleia, tontura, zumbido, astenia, adinamia, fala lenta ou arrastada, hiporreflexia profunda, alterações vestibulares, déficits cognitivos, distúrbios visuais, deficiência auditiva, parestesias etc. Outras manifestações neurológicas são ataxia, nistagmo e tremores. São raros os casos em que os pacientes mostram-se com um quadro de agitação intensa e/ou sintomas psicóticos, caracterizando a loucura mixedematosa. Esta última, em geral, é observada em caso de HTP de longa duração, sem tratamento adequado. 
Coma mixedematoso 
Trata-se da complicação mais grave do hipotireoidismo, com mortalidade muito elevada (pode chegar a 60% ou mais), mesmo quando as medidas terapêuticas são realizadas em tempo hábil. Ocorre nos casos de hipotireoidismo grave de longa duração não diagnosticados ou naqueles tratados de maneira inadequada.
Pele e fâneros
Hipotireóideos crônicos se apresentam frequentemente com alterações cutâneas caracterizadas por pele seca, descamativa e áspera, que pode ficar amarelada devido ao acúmulo de caroteno. Cabelos secos e quebradiços, queda de cabelos, fragilidade ungueal, rarefação do terço distal das sobrancelhas (madarose) e edema facial são outros achados comuns, mas inespecíficos. Também podem ser encontrados edema de membros inferiores ou generalizado, bem como lenta cicatrização de feridas e ulcerações. 
Sistema cardiovascular
Bradicardia (a despeito da anemia), redução do débito cardíaco, hipofonese das bulhas cardíacas, baixa voltagem do QRS e alterações inespecíficas do ST-T são manifestações mais características do hipotireoidismo de longa duração não tratado. Cardiomegalia, por insuficiência cardíaca congestiva ou, sobretudo, por derrame pericárdico, pode também estar presente. Essas manifestações, em geral, revertem com o tratamento. Hipotireóideos apresentam, ainda, risco aumentado para doença arterial coronariana aterosclerótica.
Sistema digestório
Anorexia, constipação intestinal e distensão gasosa são as manifestações mais comuns. As duas últimas resultam de menor ingestão alimentar, retardo no esvaziamento gástrico e alentecimento do trânsito intestinal. Algumas vezes, pode haver grave retenção fecal ou íleo paralítico. Megacólon pode ser constatado por exames radiológicos. Completa acloridria ocorre em mais de 50% dos pacientes. Finalmente, doença hepática gordurosa não alcoólica (esteatose e esteato-hepatite) é mais frequente entre hipotireóideos do que na população geral.
Sistema respiratório
O hipotireoidismo pode cursar com respirações lentas e rasas, bem como respostas ventilatórias alteradas a hipercapnia ou hipoxia. Ocorre dispneia em cerca de 50% dos pacientes. Pode haver também derrame pleural, bem como apneia do sono obstrutiva. É comum insuficiência respiratória em pacientes com coma mixedematoso.
Sistema musculoesquelético
Pacientes com hipotireoidismo podem manifestar fadiga muscular generalizada, mialgias e cãibras. Artralgias, derrames articulares, síndrome do túnel do carpo e pseudogota também podem ocorrer. Em geral, não se observa alteração dos níveis séricos do cálcio e do fosfato, nem da densidade mineral óssea. Entretanto, há evidências de redução da remodelação óssea e de resistência à ação do paratormônio (PTH). Hipotireoidismo é um dos fatores de risco para a miotoxicidade das estatinas, mesmo quando usadas em doses relativamente baixas.
Manifestações renais e distúrbios eletrolíticos
Pode haver diminuição do fluxo sanguíneo renal e da taxa de filtração glomerular, em função de redução do débito cardíaco e do volume sanguíneo. Como consequência, ocorre elevação dos níveis séricos de creatinina, ácido úrico e magnésio. Além disso, proteinúria discreta se faz presente, muitas vezes secundária à insuficiência cardíaca ou ao aumento da transudação capilar de proteínas.
Sistema reprodutivo
Em mulheres, o hipotireoidismo acompanha-se de irregularidades menstruais (oligomenorreia, amenorreia primária ou secundária e, sobretudo, menorragia), anovulação e infertilidade. Em homens, podem ser observadas redução da libido, disfunção erétil e oligospermia. 
Sistema hematopoiético
Anemia leve a moderada é um achado comum, com frequência bem variável (32 a 84%). A anemia causada pelo hipotireoidismo per se pode ser normocítica ou macrocítica e responde à reposição de levotiroxina. Anemia hipocrômica e microcítica pode também ocorrer, caso surja deficiência de ferro, secundária à menorragia. A anemia macrocítica também resulta de absorção deficiente de vitamina B12, que pode ser multifatorial: diminuição do fator intrínseco, redução da produção renal de eritropoetina ou associação à anemia perniciosa. 
Exame da tireóide
Bócio detectado nos primeiros meses ou anos de vida é indicativo de defeito congênito na síntese dos hormônios tireoidianos. Pode ser, ainda, secundário à tireoidite de Hashimoto ou à grave deficiência alimentar de iodo. Em adultos, hipotireoidismo com bócio é quase sempre secundário à tireoidite de Hashimoto. Hipotireoidismo central cursa sempre sem bócio.
Hipotireoidismo na infância
No recém-nascido, o hipotireoidismo manifesta-se por persistência da icterícia fisiológica, choro rouco, constipação intestinal, sonolência, problemas relacionados com a alimentação, hérnia umbilical, atraso significativo da maturação óssea, e se não tratado de maneira adequada e precoce ocorre importante e irreversível retardo mental.
Quando o hipotireoidismo se inicia após os 2 anos de idade, não ocorre retardo mental, e a síndrome se manifesta por baixa estatura (associada a retardo da idade óssea e hiporresponsividade do GH aos testes de estímulo), desempenho escolar deficitário, atraso no desenvolvimento puberal e graus variáveis dos sinais e sintomas observáveis nos adultos. Cretinismo é o termo utilizado para casos de hipotireoidismo congênito associado ao retardo mental, à baixa estatura e a uma característica inchação da face e das mãos. Com frequência, acompanha-se de surdo-mudez e sinais neurológicos de anormalidades dos tratos piramidal e extrapiramidal.
Diagnóstico laboratorial
Hipotireoidismo primário
As alterações clássicas são: TSH elevado e níveis baixos de T4 livre (FT4) e T3. De início, observa-se apenas elevação do TSH, caracterizando o hipotireoidismo subclínico; a seguir,reduzem-se o T4 e, em uma fase posterior, o T3. Pode haver, também, secreção preferencial de T3, de modo que, em pelo menos um terço dos hipotireóideos, os níveis de T3 estão normais. Por essa razão, diante da suspeita de hipotireoidismo, a dosagem de T3 sérico torna-se desnecessária, já que a redução de seus níveis séricos sempre sucede a redução de T4.
Hipotireoidismo central
Caracteriza-se por níveis séricos de FT4 baixos, enquanto os do TSH podem estar normais, baixos ou, até mesmo, um pouco elevados (em geral < 10 mU/ℓ). Trata-se, contudo, de um TSH com reduzida bioatividade intrínseca, em função do aumento do conteúdo de ácido siálico no hormônio. Os pacientes com hipotireoidismo central apresentam, com frequência, deficiência de outras trofinas hipofisárias.
Tratamento
O tratamento do hipotireoidismo consiste, em geral, na administração de levotiroxina (L-T4), em uma dose única diária. Este tratamento é simples, barato, bem tolerado e bastante eficaz. 
Posologia
A L-T4 tem meia-vida de cerca de 7 dias e, assim, deve ser administrada em dose única diária. Os pacientes devem ser orientados a tomar a medicação em jejum, pela manhã, 30 a 60 minutos antes do desjejum, visto que alimentação pode reduzir a absorção da medicação. Caso isso não seja possível, uma alternativa aceitável seria a tomada da medicação à noite, ao deitar, com o paciente em jejum. A dose ideal de L-T4 varia de acordo com a idade e o peso do paciente. 
As necessidades para crianças e adolescentes são relativamente maiores do que as de adultos. Em adultos (16 a 65 anos), a dose diária ideal é de 1,6 a 1,8 μg/kg de peso ideal. Na maioria dos casos, situa-se em 75 a 100 μg/dia para mulheres e 100 a 150 μg/dia para homens com hipotireoidismo franco. Em adultos jovens, pode-se iniciar a L-T4 na sua dose plena (1,6 μg/kg/dia). Em pacientes > 65 anos de idade, coronariopatas ou com hipotireoidismo grave de longa duração, deve-se iniciar a reposição da L-T4 com 12,5 a 25 μg/dia, reajustando-se a dose em 12,5 a 25 μg/dia, a intervalos de 15 a 30 dias. Em pacientes > 65 anos de idade, hígidos e sem doença cardiovascular, pode-se iniciar a L-T4 em sua dose plena.
Avaliação terapêutica e monitoramento
A resposta ao tratamento do HTP deve ser avaliada pela dosagem do TSH após 6 semanas, tempo mínimo ideal para que se observe uma resposta plena do TSH ao tratamento. Caso o TSH persista elevado, aumenta-se a dose de L-T4 em 12,5 a 25 μg/dia até que se consiga sua normalização. A meta são níveis entre 1,0 e 2,5 mU/ℓ nos pacientes mais jovens (< 60 anos) e entre 4 e 6 mU/ℓ naqueles > 70 anos. Um TSH suprimido indica necessidade de redução da dose de L-T4.
No caso do hipotireoidismo central, o monitoramento e os ajustes das doses devem ser feitos de acordo com os níveis de FT4 (nunca pelo TSH), que, de modo geral, devem ser mantidos no terço superior da faixa de normalidade. Os exames devem ser feitos a cada 6 a 8 semanas até se atingir a dose de manutenção e, depois, semestral ou anualmente. As avaliações no HTP também devem ocorrer a cada 6 a 12 meses.
Situações determinates de ajuste de dose de levotiroxina
A não normalização da função tireoidiana a despeito do uso de doses crescentes de L-T4 tem como etiologia mais frequente a baixa adesão ao tratamento. Pode, contudo, também resultar de existência de condições que comprometam a absorção da medicação, como doenças gastrintestinais e medicamentos. 
A ingestão de certos alimentos em quantidade excessiva pode também reduzir a biodisponibilidade de L-T4, forçando o incremento na dose da medicação. Entre eles, se incluem fibras alimentares (pão de trigo integral, granola ou farelo), café expresso, toranja e suplementos de proteína de soja. Além disso, alguns medicamentos coadministrados com a L-T4 interferem em sua absorção, particularmente os sais de cálcio, os sais de ferro e os inibidores da bomba de prótons (por reduzirem a acidez gástrica). Caso não possam ser interrompidas, devem ser tomadas 4 a 6 horas após a L-T4.
Envelhecimento e terapia androgênica são fatores que determinam a redução das necessidades diárias de L-T4. 
Efeitos adversos
Doses excessivas podem causar hipertireoidismo, enquanto o emprego a longo prazo de doses que suprimam o TSH para valores < 0,1 mU/ℓ é um fator de risco para fibrilação atrial (em idosos), elevação da pressão arterial, hipertrofia ventricular esquerda e doença miocárdica isquêmica (se a idade for > 65 anos).
Resposta ao tratamento
O uso de L-T4 em doses adequadas possibilita rápida melhora dos sintomas e sinais do hipotireoidismo, bem como rápida normalização da função tireoidiana. Contudo, como já ressaltado, muitos pacientes em uso de L-T4 durante o acompanhamento se mostrarão subtratados (TSH alto) ou hipertratados (TSH suprimido), sendo tais situações mais comuns em idosos. 
Duração do tratamento
O hipotireoidismo é transitório na maioria dos casos de tireoidite granulomatosa (quase 100%), tireoidite silenciosa ou tireoidite pós-parto (até 80%). Os quadros secundários à ablação actínica ou cirúrgica muitas vezes são, também, autolimitados, mas, caso persistam por mais de 6 meses, tendem a ser definitivos e a requerer tratamento por toda a vida. No caso da tireoidite de Hashimoto, o comportamento é menos previsível. 
Manejo do hipotireoidismo em situações específicas
Hipotireoidismo subclínico 
Ainda que o hipotireoidismo subclínico seja uma situação comum, sobretudo em idosos, ainda não existe consenso a respeito da indicação de seu tratamento. No entanto, tem sido sugerido o início da reposição de L-T4 diante da detecção de níveis de TSH persistentemente ≥ 10 mU/ℓ (≥ 7 mU/ℓ, se houver risco cardiovascular aumentado) ou, eventualmente, nos pacientes com níveis de TSH entre 4,5 e 9,9 mU/ℓ, se houver positividade para os anti-TPO ou alterações ultrassonográficas compatíveis com tireoidite de Hashimoto.
Hipotireoidismo em coronariopatas 
O uso de L-T4 em hipotireóideos com insuficiência coronariana pode precipitar ou exacerbar angina de peito, infarto agudo do miocárdio, arritmias ventriculares e insuficiência cardíaca. Por isso, o ideal é iniciar o tratamento com 12,5 ou 25 mcg/dia e aumentar a dose a cada 15 a 30 dias. Caso não seja possível utilizar doses terapêuticas de L-T4 em função do surgimento das complicações mencionadas, deve-se primeiro submeter o paciente a colocação de stent, angioplastia ou cirurgia de revascularização e, depois, tratar o hipotireoidismo.
Hipotireoidismo em pacientes com insuficiência adrenal 
Nessa situação, deve-se inicialmente introduzir a reposição do glicocorticoide. Caso contrário, existe o risco do surgimento de crise adrenal.
Hipotireoidismo causado por amidarona 
Se não for possível a suspensão da amiodarona, a reposição da L-T4 precisa ser feita de modo muito criterioso e cuidadoso, devido ao perigo de agravamento da doença cardíaca de base. Deve-se procurar alcançar o eutireoidismo clínico, com TSH normal e níveis séricos de T4 livre relativamente normais.
Investigação do hipotireoidismo
O hipotireoidismo deve ser investigado em pacientes com sintomas sugestivos ou fatores de risco para a doença (idade > 60 anos, presença de bócio, doenças autoimunes, síndromes de Turner e de Down etc.), bem como em gestantes e pacientes com hipercolesterolemia.
Idade acima de 60 anos (sobretudo em mulheres);
Presença de bócio (difuso ou nodular);
História de radioterapia em cabeça e pescoço;
História de tireoidectomia ou terapia com radioiodo;
Doença autoimune tireoidiana e extratireoidiana;
Gestação;
Síndrome de Down;
Síndrome de Turner;
Hipercolesterolemia;
Uso de fármacos (lítio, amiodarona, interferon-α, inibidores do checkpoint imune etc.).
Referências
V. Endocrinologia Clínica. 2020;