Tema 5 Neoplasia maligna da mama

Prévia do material em texto

Tema 5 – Neoplasia maligna da mama
Mama
Três características importantes diferenciam a mama de outros órgãos. Primeiramente, a principal função, que é o suporte nutricional de um outro indivíduo, o lactente. Em segundo lugar, as estruturas mamárias sofrem alterações periódicas marcantes na fase adulta, particularmente durante a gravidez, antes de involuírem com o avanço da idade. Por último, as mamas são visíveis, e, como resultado, têm um significado social, cultural e pessoal, não compartilhado por outros órgãos. Todas essas características desempenham um papel quando se considera a origem, o quadro clínico e o tratamento das doenças mamárias. 
A compreensão das doenças mamárias depende do reconhecimento de sua anatomia e de componentes histológicos, que incluem duas estruturas principais (ductos e lóbulos), dois tipos de células epiteliais (luminal e mioepitelial), e dois tipos de estroma (interlobular e intralobular). Cada elemento pode originar tanto lesões benignas quanto malignas. Entre seis e 10 principais orifícios dos ductos se abrem na superfície da pele no mamilo. As porções superficiais são recobertas por epitélio escamoso queratinizado que muda abruptamente para um epitélio de dupla camada (células luminais ou mioepiteliais) do restante do ducto/sistema lobular. Sucessivas ramificações dos ductos principais, eventualmente, levam à formação da unidade ducto lobular terminal. Em mulheres adultas, os ductos terminais se ramificam em um conglomerado de pequenos ácinos, em forma de cacho de uva, para formar o lóbulo. Em algumas mulheres, esses ductos se estendem para o tecido subcutâneo da parede torácica e para a axila.
Na mama feminina pré-puberal e na mama masculina, o sistema de ductos principais terminam nos ductos terminais. As mudanças na mama são mais dinâmicas e profundas durante a idade reprodutiva das mulheres. Assim como o endométrio, as mamas aumentam e diminuem em cada ciclo menstrual. Na primeira metade do ciclo menstrual, os lóbulos são relativamente inertes. Depois da ovulação, sob a influência do estrogênio e aumento dos níveis de progesterona, a proliferação celular aumenta, assim como o número de ácinos por lóbulo. O estroma intralobular se apresenta extremamente edemaciado. Durante a menstruação, a queda dos níveis hormonais induz a regressão dos lóbulos e o desaparecimento do edema.
Somente com o início da gravidez é que a mama se torna completamente madura e funcional. Os lóbulos aumentam progressivamente em número e tamanho. Ao final da gravidez, a mama é composta quase que inteiramente por lóbulos separados por estroma relativamente escasso. Após o parto, os lóbulos produzem colostro (rico em proteínas), que se transforma em leite (rico em gordura e calorias) em até 10 dias, enquanto os níveis de progesterona diminuem. As alterações permanentes produzidas durante a gravidez podem explicar a redução dos riscos de câncer de mama observada em mulheres que deram à luz durante a juventude. Ao fim da lactação, as células epiteliais entram em apoptose e observa-se uma regressão dos lóbulos. Entretanto, não há uma atrofia completa e, como resultado, uma outra gravidez acarretará um aumento permanente no tamanho e número dos lóbulos. 
Depois da 3ª década, bem antes da menopausa, os lóbulos e seu estroma especializado começam a atrofiar e o estroma interlobular, antes fibroso e radiodenso, é substituído por um tecido adiposo radiolucente. De alguma forma, essas alterações acabam sendo pouco percebidas devido à exposição hormonal endógena (p. ex., estrogênio da gordura armazenada em mulheres obesas) ou exógena (p. ex., terapia de reposição hormonal durante a menopausa).
Distúrbios do desenvolvimento 
Remanescentes da linha mamária
Mamilos ou mamas supranumerários resultam da persistência do espessamento epidérmico ao longo da linha mamária, que se estende da axila ao períneo. As doenças que afetam a mama normalmente situada, raramente comprometem o tecido mamário ectópico, que mostra focos hormônio-dependentes e comumente só se apresenta clinicamente na forma de um aumento doloroso durante o período pré-menstrual.
Tecido mamário axilar acessório 
Em algumas mulheres, o sistema ductal normal se estende para o tecido subcutâneo da parede torácica ou para a fossa axilar (“cauda axilar de Spence”), fora da área clinicamente identificada como tecido mamário. Como esse tecido não pode ser removido dessas áreas, as mastectomias preventivas reduzem notavelmente, mas não eliminam completamente, o risco de câncer de mama.
Mamilo invertido congênito 
A falha da eversão do mamilo durante o desenvolvimento é comum e pode ser unilateral. Mamilos invertidos congênitos usualmente têm pouco significado clínico, já que se observa correção espontânea durante a gravidez, ou então a eversão pode acontecer simplesmente por tração. A retração adquirida do mamilo é mais preocupante, já que pode indicar a presença de neoplasia invasiva ou doença inflamatória no mamilo.
Apresentações clínicas das doenças mamárias
Os sintomas mais comuns relatados por mulheres com doenças mamárias são dor, massa palpável, “encaroçamento” (sem uma massa nítida), ou descarga papilar. Elas são todas inespecíficas, mas devem ser avaliadas por conta da possibilidade de malignidade.
Dor (mastalgia ou mastodinia) é um sintoma comum que pode ser cíclico com as menstruações, ou não cíclico. Dor cíclica difusa pode ocorrer devido a um edema pré--menstrual. Dor não cíclica geralmente está localizada em uma área da mama e pode ser causada por cistos rompidos, lesão física e infecções, mas frequentemente nenhuma lesão específica é identificada. Embora quase todas as massas dolorosas sejam benignas, cerca de 10% dos cânceres de mama se apresentam com dor. 
Massas palpáveis são também comuns e devem ser distinguidas da nodularidade normal (ou “granulosidade”) da mama. As lesões palpáveis mais comuns são cistos, fibradenomas e carcinomas invasivos. Massas palpáveis benignas são mais comuns em mulheres na pré- menopausa, e a probabilidade de malignidade aumenta com a idade. Apenas 10% das massas em mulheres jovens com menos de 40 anos são malignas, quando comparadas com 60% das massas em mulheres com mais de 50 anos. Aproximadamente 50% dos carcinomas estão localizados no quadrante superior externo, 10% no restante dos quadrantes e aproximadamente 20% na região central ou subareolar. Embora quase um terço dos carcinomas sejam detectados primeiramente como uma massa palpável, exames de rastreamento têm pouca eficácia na redução da mortalidade no câncer de mama. Infelizmente, a maioria dos tumores que têm a capacidade de metastatizar, o terão feito quando alcançarem um tamanho que possam ser palpáveis — cerca de 2 a 3 cm. 
Descarga papilar é uma descoberta menos comum e mais indicativa de carcinomas quando é espontânea e unilateral, Uma pequena descarga é frequentemente produzida pela manipulação da mama normal. Descargas lácteas (galactorreia) estão associadas a níveis elevados de prolactina (p. ex., um adenoma hipofisário), hipotireoidismo ou síndromes endócrinas anovulatórias e podem ocorrer em pacientes que estejam usando contraceptivos orais, antidepressivos tricíclicos, metildopa ou fenotiazínicos. O estímulo contínuo dos mamilos também pode induzir lactação. Agalactorreia não está associada a malignidade. Descargas hemorrágicas ou serosas são mais comumente causadas por papilomas ductais e cistos. Durante a gravidez, uma descarga hemorrágica pode ocorrer devido ao rápido crescimento e remodelamento das mamas. O risco de malignidade em uma mulher com descarga papilar aumenta com a idade, e está associada com carcinomas em 7% das mulheres com idade abaixo dos 60 anos, e em 30% das mulheres mais velhas.
O rastreamento mamográfico foi introduzido para detectar carcinomas de mama pequenos, não palpáveis e assintomáticos, e atualmente é o meio mais comum de detecção do câncer de mama. A sensibilidade e especificidade da mamografia aumentam com a idade, como resultado da substituição do parênquima fibroso, radiodenso, das jovens,pelo parênquima gorduroso, radiolucente, de mulheres idosas. Aos 40 anos, a probabilidade de uma lesão observada na mamografia ser câncer é de somente 10%, mas isso eleva-se para mais de 25% em mulheres acima a dos 50 anos. Os principais sinais mamográficos de carcinoma mamário são densidades e calcificações: 
· Densidades. As lesões mamárias que substituem o estroma adiposo da mama por tecido radiodenso formam as densidades mamográficas. Densidades arredondadas são mais comumente alterações benignas, fibradenomas ou cistos, enquanto os carcinomas invasivos geralmente formam massas irregulares. A mamografia pode identificar tumores pequenos e não palpáveis, que são, em média, aproximadamente metade do tamanho dos carcinomas invasivos detectados na palpação (i.e., 1 cm em vez de 2 a 3 cm). 
· Calcificações. As calcificações são formadas em secreções, restos necróticos ou estroma hialinizado. As calcificações geralmente estão associadas a lesões benignas, como grupamentos de cistos apócrinos, fibradenomas hialinizados e adenose esclerosante. Calcificações associadas a malignidade são geralmente pequenas, irregulares, numerosas e agrupadas. Os exames de rastreamento aumentaram o diagnóstico de carcinoma ductal in situ (CDIS), já que são mais comumente detectados como calcificações mamográficas.
Aproximadamente 10% dos carcinomas invasivos não são detectados pela mamografia. As principais causas são a presença de tecido radiodenso adjacente (especialmente em mulheres jovens) que oculta o tumor, o tamanho pequeno, um padrão infiltrativo difuso com pouca ou nenhuma reação desmoplásica, ou a localização perto da parede torácica ou na periferia da mama. A incapacidade de se visualizar uma massa palpável não indica que ela é benigna, e todas as massas palpáveis requerem investigação posterior. Outros exames de imagem podem ser úteis. Por exemplo, a ultrassonografia distingue lesões sólidas das císticas e define com maior precisão os limites das lesões sólidas, enquanto a ressonância nuclear magnética (RNM) detecta os carcinomas pela rápida captação de contraste devido ao aumento da vascularização e ao fluxo sanguíneo tumoral. 
Embora a queda do número de óbitos por câncer de mama seja parcialmente atribuída ao diagnóstico precoce pela mamografia, os efeitos benéficos do rastreamento são menores que o originalmente previsto por várias razões. Entre 70% e 80% dos tumores detectados na mamografia já são invasivos, e muitos deles já metastatizaram. Além disso, os carcinomas que mais levam à morte são os que menos são detectados na mamografia. Esses casos fatais acometem mulheres jovens, com idade inferior à indicada para rastreamento mamográfico, ou são neoplasias que crescem rápido e se desenvolvem no intervalo entre as mamografias. Por sua vez, alguns carcinomas detectados pela mamografia são clinicamente irrelevantes, já que têm comportamento indolente e nunca causaram danos aos pacientes (situação comum em muitos cânceres de próstata. Embora a importância seja discutida, estima-se que entre 10% e 30% dos carcinomas invasivos detectados pela mamografia estejam nesta categoria.
Carcinoma da mama
O carcinoma da mama é a neoplasia maligna extracutânea mais comum em mulheres, perdendo apenas para o câncer de pulmão como causa de mortes por câncer. Uma mulher que vive até os 90 anos tem uma chance em oito de desenvolver câncer de mama. É ao mesmo tempo irônico e trágico que uma neoplasia que se origina em um órgão exposto, facilmente acessível no autoexame e ao acompanhamento clínico, continue a ser um fardo pesado. 
Quase todas as neoplasias malignas da mama são adenocarcinomas e, com base na expressão de receptores de estrogênio e HER2, podem ser divididas em três subgrupos biológicos principais: receptores de estrogênio (RE)- positivos, HER2-negativos (50% a 65% dos tumores); HER2-positivos (10% a 20% dos tumores, que podem ser tanto RE-positivos quanto RE-negativos), e RE-negativos, HER2-negativos (10% a 20% dos tumores). Esses grupos (descritos com mais detalhes posteriormente) mostram surpreendentes diferenças no que diz respeito às características do paciente, características histológicas, resposta terapêutica e sobrevida.
Incidência e epidemiologia 
O câncer de mama é raro em mulheres com idade inferior a 25 anos, mas a incidência aumenta rapidamente depois dos 30 anos. As neoplasias com RE-positivo continuam aumentando com o decorrer dos anos, enquanto a incidência dos casos RE-negativos e HER2-positivos permanece relativamente constante. O número de casos RE-positivos detectados em mulheres mais velhas aumentou, como resultado do rastreamento mamográfico (que detecta, preferencialmente, neoplasias com RE-positivos) e terapias hormonais da menopausa (que estão associadas com um aumento dessa forma de câncer). Como resultado, os casos com RE-negativo e HER2-positivo abrangem quase metade dos cânceres em mulheres jovens, mas menos de 20% dos casos em mulheres mais velhas.
O carcinoma ductal in situ (CDIS) raramente é palpável e quase sempre é detectado por mamografia. O aumento do número de casos diagnosticados de carcinomas invasivos e CDIS depois de 1980 está relacionado à introdução do rastreamento mamográfico e é restrito a mulheres idosas. Observa-se, atualmente, uma taxa de rastreamento estável em 65% a 75% das mulheres, e o número de novos casos atingiu um platô. Com a introdução do rastreamento mamográfico, o número de casos de tumores diagnosticados no estádio I (tumores pequenos com linfonodos negativos) aumentou, enquanto os casos de tumores grandes com linfonodos positivos ou carcinomas em estágio avançado (estádios II a IV) diminuíram.
O carcinoma invasivo é menos comum em mulheres não caucasianas, especialmente nas mais velhas. A idade média no diagnóstico é 61 anos para mulheres brancas, 56 anos para mulheres hispânicas e 46 anos para mulheres afro-americanas. Somente 20% de mulheres brancas não hispânicas são diagnosticadas antes dos 50 anos de idade, comparadas com 35% das mulheres afro-americanas e 31% das mulheres hispânicas. A incidência dos casos de tumores RE-negativos e HER2-positivos é relativamente constante em todos os grupos étnicos, mas o número de tumores RE-positivos é menor em mulheres não caucasianas.
A mortalidade dos casos diagnosticados de câncer de mama se manteve constante por muitos anos, mas desde 1994 diminuiu gradualmente de 30% para aproximadamente 20%. Essa queda foi atribuída ao rastreamento mamográfico, assim como a tratamentos mais eficazes. Entretanto, o declínio das taxas de mortalidade tem sido menos expressivo nas mulheres afro-americanas, que mostram a maior taxa de mortalidade. Embora essa diferença seja parcialmente explicada pelo acesso desigual ao atendimento, o câncer de mama em mulheres afro-americanas também é, em média, biologicamente mais agressivo, já que elas têm maior probabilidade de exibirem RE-negativos e terem lesões de alto grau. 
A incidência do câncer de mama é quatro a sete vezes maior nos Estados Unidos e na Europa do que em outros países, mas as taxas estão aumentando em todo o mundo, e em 2020 estima-se que aproximadamente 70% dos casos ocorrerão em países em desenvolvimento. Essa alteração na incidência provavelmente acontece por causa da adoção do estilo de vida ocidental, porque as mulheres engravidam mais tarde e menos vezes, diminuindo a amamentação.
Fatores de risco 
Além do sexo feminino (99% dos indivíduos afetados são mulheres), os maiores fatores de risco estão relacionados à hereditariedade, exposição ao estrogênio durante a vida e, em uma menor extensão, a fatores ambientais ou ao estilo de vida. Entre o grande número de fatores de risco identificados, estão:
· Mutações hereditárias. Aproximadamente 5% a 10% dos carcinomas de mama ocorrem em pessoas com mutações hereditárias nos genes supressores de tumores (ver adiante). Para esses indivíduos, o risco de câncer de mama é de mais de 90%. 
· Parentes em primeiro grau com câncer de mama. Aproximadamente 15% a 20% das mulheres com câncer de mama têm um parente de primeirograu (mãe, irmã ou filha) acometido, mas não portam uma mutação genética relacionada ao câncer de mama. Esse aumento de risco se deve, provavelmente, à associação de genes que aumentam a suscetibilidade de baixo risco e a participação de fatores ambientais. Estudos de associação extensa dos genomas estão sendo realizados para encontrar as variações genéticas envolvidas. É importante notar que o risco não aumenta se o único parente afetado pelo câncer for a mãe, na menopausa.
· Raça/etnia. A etnia mostra relação com o risco de câncer de mama. Mulheres brancas não hispânicas têm maior incidência nos Estados Unidos. A variação na frequência dos genes do câncer de mama entre os grupos étnicos é parcialmente responsável por essas diferenças. Por exemplo, mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 são particularmente frequentes nas populações judaicas de linhagem étnica Ashkenazi. 
· Idade. O risco do câncer de mama aumenta no decorrer da vida da mulher, alcançando seu pico entre os 70 e 80 anos de idade e declinando vagarosamente depois disso. 
· Idade da menarca. A menarca em mulheres com idade inferior aos 11 anos aumenta o risco em 20% quando comparadas às mulheres com menarca após os 14 anos. A menopausa tardia também aumenta o risco.
· Idade no nascimento do primeiro filho. Uma gravidez a termo antes dos 20 anos diminui pela metade o risco quando comparada com mulheres nulíparas ou mulheres que têm mais de 35 anos quando deram à luz a primeira vez. 
· Doença mamária benigna. Uma biópsia mamária anterior revelando hiperplasia atípica ou alterações proliferativas aumenta o risco de carcinoma invasivo. 
· Exposição estrogênica. A reposição hormonal da menopausa aumenta o risco de câncer de mama, particularmente quando estrogênio e progesterona foram administrados em conjunto por anos. A maioria dos casos é de carcinomas pequenos com RE-positivos. Ao contrário, os contraceptivos orais não parecem aumentar o risco de câncer de mama. A redução do estrogênio endógeno pela ooforectomia diminui o risco de desenvolvimento de câncer de mama em até 75%. Fármacos que bloqueiam os efeitos estrogênicos (p. ex., tamoxifeno) ou a formação do estrogênio (p. ex., inibidores de aromatases) também diminuem o risco de tumores RE-positivos. 
· Densidade mamária. Mulheres com mamas muito densas na mamografia têm de quatro a seis vezes mais riscos de desenvolverem carcinomas RE-positivos e RE-negativos quando comparadas às mulheres com menor densidade mamária. A alta densidade da mama pode ser hereditária e está relacionada a outros fatores de risco, como idade avançada no nascimento do primeiro filho, menor número de filhos e reposição hormonal na menopausa. A persistência de uma alta densidade da mama em mulheres idosas pode ocorrer devido à falha da involução normal da mama nesta fase. 
· Exposição à radiação. A radiação torácica, secundária a tratamentos de câncer, exposição à bomba atômica ou a acidentes nucleares, resulta em maior incidência de câncer de mama. O risco é maior com a exposição na idade jovem e com altas doses de radiação. 
· Carcinoma da mama contralateral ou de endométrio. Aproximadamente 1% das mulheres com câncer de mama desenvolve, por ano, um carcinoma na mama contralateral. Carcinomas mamários e endometriais têm vários fatores de risco em comum, dos quais o mais importante é a exposição prolongada à estimulação estrogênica. 
· Dieta. Grandes estudos têm falhado em demonstrar associações entre o risco de câncer de mama e a ingestão dietética de um tipo específico de comida. O consumo alto ou moderado de álcool aumenta o risco. 
· Obesidade. Mulheres obesas com menos de 40 anos de idade têm menor risco em consequência de ciclos anovulatórios e níveis menores de progesterona. Em contraste, o risco aumenta para mulheres obesas na pós-menopausa, o que é atribuído à síntese de estrogênio em áreas com acúmulo de gordura. 
· Exercícios. Provavelmente existe um pequeno efeito protetor nas mulheres que praticam atividades físicas. 
· Amamentação. Quanto mais tempo a mulher amamentar, maior a redução do risco. A lactação suprime a ovulação e pode desencadear diferenciações terminais das células luminais. A menor incidência de câncer de mama em países em desenvolvimento pode ser explicada pela amamentação mais frequente e duradoura dos bebês. 
· Tóxicos ambientais. Existe uma preocupação de que os poluentes ambientais, como os pesticidas organoclorados, tenham efeitos estrogênicos em humanos. Possíveis interações com outros fatores de risco estão sendo investigadas, mas associações definitivas ainda precisam ser confirmadas.
Etiologia e patogenia
Como em outras neoplasias, o câncer de mama é uma proliferação clonal que se origina de células com várias mutações genéticas, que são adquiridas por influência de exposições hormonais ou genes suscetíveis herdados. O câncer de mama pode ser hereditário, desenvolvendo-se em mulheres com mutações em genes supressores tumorais, ou esporádico. Contudo, os fatores ambientais atuam diretamente na influência das formas hereditárias do câncer de mama, e tanto os fatores genéticos quanto os ambientais contribuem para as formas esporádicas do câncer. A identificação de genes suscetíveis ao desenvolvimento do câncer de mama possibilitou descobertas importantes na patogenia das formas esporádica e familiar do câncer de mama. Começaremos nossa discussão com o câncer de mama hereditário e os principais genes suscetíveis.
Câncer de mama hereditário 
Aproximadamente 12% dos casos de câncer de mama ocorrem devido à hereditariedade de um gene ou genes suscetíveis. A probabilidade de uma etiologia hereditária aumenta quando existem parentes de primeiro grau afetados, idade precoce, múltiplos cânceres ou membros da família com outros cânceres específicos. Da mesma forma que outros tipos de câncer que têm como fator de risco a história familiar, em alguns casos o câncer de mama mostra um traço autossômico dominante, conferido pela hereditariedade de uma cópia anormal de um gene supressor tumoral. Nessas instâncias, uma única mutação esporádica no alelo normal remanescente é o necessário para a perda completa da função supressora tumoral, que parece ser o desencadeador inicial da mutação nessas formas de câncer de mama. Os genes mais importantes e de maior suscetibilidade envolvidos com o câncer de mama familiar conhecidos (BRCA1, BRCA2, TP53, e CHEK2) são genes supressores tumorais que participam normalmente no processo de reparo do DNAe na manutenção da integridade genômica. É provável que a perda completa de função dessas proteínas crie um fenótipo “mutante”, aumentando a propensão de acumular lesões genéticas que aceleram o desenvolvimento da neoplasia.
As mutações no BRCA1 e BRCA2 são responsáveis por 80% a 90% dos casos de câncer de mama hereditários de “gene único” e de aproximadamente 3% de todos os casos de câncer de mama. A penetrância (porcentagem de portadores que carregam a mutação e desenvolvem câncer de mama) varia de 30% a 90%, dependendo da mutação específica presente. Mutações no BRCA1 também aumentam acentuadamente o risco de desenvolvimento de carcinoma ovariano, que ocorre em cerca de 20% a 40% das portadoras. O BRCA2 confere um risco menor de carcinoma ovariano (10% a 20%), mas está associado mais frequentemente ao câncer de mama masculino. Portadores de BRCA1 e BRCA2 também apresentam alto risco para desenvolverem outros carcinomas, como o prostático e o pancreático. 
O BRCA1 (no cromossomo 17q21) e o BRCA2 (no cromossomo 13q12.3) são genes grandes, e centenas de mutações diferentes distribuídas ao longo de suas regiões codificadoras foram associadas com casos de câncer de mama hereditário. A frequência das mutações que aumentam o risco de câncer de mama é de apenas uma em 400 pessoas na população em geral, e polimorfismos sem importância são comuns. Como resultado, testes genéticos são difíceis e geralmente restritos a indivíduos com uma história familiar importante ou àqueles pertencentes a certos grupos étnicos. Por exemplo, em judeus de linhagem étnica Ashkenazi,aproximadamente um em cada 40 indivíduos carrega uma das três mutações específicas, duas no BRCA1 e uma no BRCA2. A identificação dos portadores é importante, já que o aumento da sobrevida, a mastectomia profilática e a salpingoooforectomia podem reduzir a morbidade e mortalidade associadas ao câncer. 
Os carcinomas de mama associados a mutações no gene BRCA1 geralmente são pouco diferenciados, apresentam características medulares (padrão de crescimento sincicial com limites expansivos e uma resposta linfocitária, descrita posteriormente), e são biologicamente muito semelhantes aos carcinomas RE- negativos/HER2-negativos identificados como “tipo basal” pelo perfil de expressão de gene (ver adiante), assim como os carcinomas serosos ovarianos. Os carcinomas de mama associados com o BRCA2 geralmente também são pouco diferenciados, no entanto são mais RE-positivos que os carcinomas BRCA1. 
O restante dos genes suscetíveis conhecidos é responsável por menos de 10% dos carcinomas da mama hereditários. Mutações de linhagem germinativa no gene TP53 (síndrome de Li-Fraumeni) e no CHEK2, juntas, são responsáveis por cerca de 8% dos carcinomas de mama causados por “genes únicos”. Três outros genes supressores tumorais, PTEN (síndrome de Cowden), STK11 (síndrome de Peutz-Jeghers) e ATM (ataxia telangiectasia), são mutantes em menos de 1% de todos os casos de câncer de mama hereditários. 
A maioria desses genes tem papéis complexos e correlacionados na conservação da integridade genômica. Depois que uma célula sofre uma mutação em seu DNA, o ciclo celular deve ser interrompido para que ocorra um reparo no DNA ou então a morte celular por apoptose. O gene ATM detecta as mutações no DNA e com o p53 e CHEK2 induz a interrupção do ciclo celular. O BRCA1, BRCA2 e CHEK2 têm funções importantes no reparo da cadeia dupla de DNA. Se qualquer uma dessas funções estiverem prejudicadas, a probabilidade de que as células com mutações no DNAirão sobreviver é maior e a mutação será propagada. 
Ainda que tenha de ser admitido que não se sabe a causa do mau funcionamento desses genes (em particular do BRCA1 e BRCA2), eles estão mais associados com o câncer de mama que com outros cânceres. O BRCA1 e BRCA2 são partes de um grande complexo de proteínas que são necessárias para o reparo em falhas da cadeia dupla de DNA num processo chamado recombinação homóloga, no qual uma cromátide-irmã normal é usada como modelo para o reparo no trecho em que houve a falha do DNA. O BRCA1 e BRCA2 são amplamente expressos, então a ligação com o câncer de mama não está explicada de maneira óbvia pelos padrões teciduais específicos de expressão genética. Uma possibilidade alternativa é que as células epiteliais da mama (e dos ovários) possam estar particularmente propensas a sofrerem um tipo de lesão no DNAque necessite de reparo pelo BRCA1 e BRCA2. O BRCA1 também interage com complexos proteicos que regulam a estrutura da cromatina, e ainda é possível que seu papel de supressão tumoral envolva funções que são independentes do processo de reparo do DNA.
Câncer de mama esporádico 
Os principais fatores de risco para o câncer de mama esporádico são aqueles relacionados à exposição hormonal: gênero, idade da menarca e menopausa, história reprodutiva, amamentação e estrogênios exógenos. Outros fatores de risco ambientais, comprovados ou suspeitos, incluem exposição à radiação (discutida em fatores de risco) e exposição a substâncias químicas com efeitos semelhantes aos do estrogênio. 
O estrogênio funciona claramente como um estimulador do câncer de mama, provavelmente através de inúmeros efeitos na mama. A exposição hormonal estimula o crescimento da mama durante a puberdade, ciclos menstruais e gravidez, aumentando assim o número de células com potencial para originar o câncer. A proliferação do epitélio mamário durante o ciclo menstrual também propicia um acúmulo de lesões no DNA, e o intervalo temporário na divisão celular que ocorre durante a última parte do ciclo menstrual permite que ocorram reparos no DNA alterado e que as mutações sejam excluídas do genoma. A repetição desse processo durante cada ciclo pode estar por trás da associação entre o número cumulativo de ciclos menstruais de uma mulher e seu risco de desenvolvimento de um câncer de mama. Uma vez que células pré-malignas ou malignas estejam presentes, os hormônios podem estimular seu crescimento, assim como o crescimento de células estromáticas normais que podem ajudar e favorecer o desenvolvimento do tumor.
Mecanismos moleculares da carcinogênese e progressão tumoral 
As diversas características histológicas dos carcinomas de mama e supostas lesões precursoras são as manifestações externas das complexas mudanças genéticas e epigenéticas que guiam a carcinogênese. Assim como em outros cânceres, as células-tronco remanescentes no tecido mamário são, em teoria, as células que originam o câncer de mama. Assim que esse processo é iniciado nessas células por uma mutação, aparentemente haverá três vias genéticas principais da carcinogênese.
· Carcinomas RE-positivos e HER2-negativos se originam através da via dominante de desenvolvimento do câncer de mama, constituindo 50% a 65% dos casos. Esse é o subtipo mais comum de câncer de mama em indivíduos que herdaram mutações de linhagem germinativa no BRCA2. Geralmente, estão associados com ganhos de cromossomo 1q, perdas de cromossomo 16q e mutações de ativação no PIK3CA, um gene que decodifica a fosfoinositídeo 3 cinase (PI3K), que é um importante componente das vias distais de sinalização dos receptores de fatores de crescimento. Essas mesmas alterações genéticas são geralmente encontradas na atipia epitelial plana e na hiperplasia ductal atípica, que são, hipoteticamente, as lesões precursoras desse subtipo de câncer de mama. Os carcinomas RE-positivos são denominados “luminais”, já que são semelhantes às células luminais mamárias normais em termos de padrão de expressão mRNA, que é dominada por genes que são regulados pelo estrogênio. Conforme discutido posteriormente, os tumores que se originam desta via incluem, ao menos, dois principais subtipos moleculares que se diferenciam em suas taxas de proliferação e resposta à terapia. 
· Carcinomas HER2-positivos são originados através de uma via fortemente associada com amplificações dos genes HER2 no cromossomo 17q. Eles constituem aproximadamente 20% dos cânceres de mama e podem ser tanto RE-positivos quanto RE-negativos. Esse é o subtipo mais comum de câncer de mama em pacientes com mutações germinativas no TP53 (síndrome de Li-Fraumeni). Uma suposta lesão precursora denominada adenose apócrina atípica foi descrita. Esses carcinomas têm uma expressão genética distinta que é comandada pelos genes relacionados à proliferação, que são regulados por vias de sinalização distais dos receptores de tirosina-cinase HER2. 
· Carcinomas RE-negativos e HER2-negativos se originam de uma via distinta, que é independente das alterações mediadas pelos receptores de estrogênio na expressão de genes e nas amplificações do gene HER2. As lesões precursoras ainda não são bem reconhecidas, e, como resultado, esta é a via menos compreendida. Esses tumores abrangem aproximadamente 15% de todos os carcinomas de mama, mas são os tipos de tumores mais comuns em pacientes com mutações germinativas no BRCA1; também ocorrem frequentemente em mulheres afro-americanas. Os tumores esporádicos desse tipo geralmente têm mutações que acarretam perda de função no TP53; mutações no BRCA1 são incomuns, mas o BRCA1 pode não se expressar em tumores esporádicos através de mecanismos epigenéticos. Esses tumores têm um padrão “basal” de expressão do mRNAque inclui muitos genes que são normalmente expressos em células mioepiteliais. 
Um minucioso sequenciamento do genoma do tumor de mama foi usado para reconstruir os eventos genéticos que culminam com o desenvolvimento e progressão do tumor. A mutação mais comum responsável por orientar o desenvolvimento da neoplasia envolve os proto-oncogenes PIK3CA, HER2, MYC e CCND1 (que decodificaa ciclina D1), e os genes supressorores tumorais TP53 e BRCA 1 e BRCA2 (em carcinomas hereditários). Assim que uma célula tumoral é iniciada (clone), a heterogeneidade subclonal, originada ao acaso por instabilidade genômica, influencia tanto a progressão do tumor quanto a resistência à terapia. Assim como com muitos tumores sólidos, a ampla heterogeneidade genética no câncer de mama é o maior desafio ao sucesso da terapia, já que aumenta a possibilidade do surgimento de subclones mais agressivos, resistentes à terapia. 
As células epiteliais neoplásicas não se desenvolvem isoladamente, mas são dependentes de interações com células estromáticas no microambiente local. O câncer se origina em áreas de maior densidade mamográfica, sugerindo que o aumento da concentração de estroma fibroso é um marcador de risco e é biologicamente importante para oncogênese. O papel do estroma ainda não está completamente compreendido. O estroma é uma mistura complexa de fibroblastos, vasos sanguíneos, linfáticos, células inflamatórias e matriz extracelular. Alterações focais no estroma podem desempenhar um papel direto ao criarem microambientes propícios para o desenvolvimento e crescimento do tumor. A angiogênese e a inflamação associadas ao tumor geralmente estão associadas aos carcinomas, começando no estágio in situ. Com melhor entendimento do papel desempenhado pelo estroma, pode ser possível desenvolver tratamentos que se direcionem aos componentes estromáticos. 
O passo final da carcinogênese, a transição de carcinoma in situ para carcinoma invasivo, é tanto o mais importante quanto o menos compreendido. A maioria das alterações genéticas observadas nos carcinomas invasivos já está presente no carcinoma in situ. É possível que os eventos moleculares que facilitam a formação de novos pontos de ramificações ductais e lóbulos durante a gravidez — desaparecimento da membrana basal, aumento da proliferação, escape da inibição de crescimento, angiogênese e invasão de estroma — sejam os mesmos durante a invasão. O remodelamento da mama na involução após a gravidez, que envolve reações teciduais inflamatórias e semelhantes ao processo de reparo das feridas, é conhecido por aumentar o risco de invasão do tumor e pode também facilitar a transição do carcinoma in situ para um carcinoma invasor. Como se pode perceber nessa discussão, o câncer de mama não é uma única doença, mas muitas, cada uma com características clínicas próprias e adequadas prevenção e estratégia de tratamento. Esse reconhecimento tem levado à introdução de novos sistemas de classificação molecular.
Classificação dos carcinomas mamários
Quase todas (>95%) as neoplasias malignas da mama são adenocarcinomas que se originam primeiramente a partir do ducto/sistema lobular na forma de carcinomas in situ; no momento do diagnóstico clínico, a maioria (ao menos 70%) terá infiltrado a membrana basal e invadido o estroma. O termo carcinoma in situ se refere a uma proliferação neoplásica de células epiteliais que está limitada aos ductos e lóbulos pela membrana basal. O carcinoma invasivo (sinônimo de carcinoma “infiltrante”) é aquele que infiltra a membrana basal e se desenvolve em meio ao estroma. Nesses casos, as células têm potencial para invadir a vascularização e, consequentemente, atingir linfonodos regionais e sítios distantes. 
Os termos ductal e lobular são ainda utilizados para descrever subtipos nos carcinomas in situ e invasivos, porém evidências sugerem que esses carcinomas na verdade se originam de células da unidade ducto lobular terminal. O carcinoma in situ foi originalmente classificado como CDIS ou carcinoma lobular in situ (CLIS), de acordo com a semelhança dos espaços envolvidos com os ductos ou lóbulos normais. No entanto, hoje se sabe que esses padrões de crescimento não estão relacionados à célula de origem, mas sim às diferenças biológicas e genéticas da célula neoplásica. Segundo consenso, “lobular” se refere aos carcinomas invasivos que estão biologicamente relacionados com o CLIS, e “ductal” é geralmente mais utilizado para adenocarcinomas que não podem ser classificados como um tipo histológico especial.
Carcinoma in situ
Carcinoma ductal in situ (CDIS)
O CDIS é uma proliferação clonal de células epiteliais malignas, limitadas aos ductos e lóbulos pela membrana basal. O termo “ductal” foi utilizado para descrever essa lesão porque quando envolve os lóbulos, o ácino expandido assume uma aparência que lembra pequenos ductos. As células mioepiteliais estão presentes em lóbulos e ductos, apesar de poderem estar em menor número. O CDIS pode se disseminar pelo sistema ductal e produzir lesões extensas envolvendo um setor inteiro da mama. 
O CDIS é quase sempre detectado na mamografia. Sem o rastreamento, menos de 5% de todos os carcinomas seriam detectados quando in situ, mas o CDIS abrange 15% a 30% dos carcinomas nas populações submetidas ao rastreamento. A maioria é identificada como um resultado de calcificações associadas a secreções ou necrose; menos comumente, fibrose periductal envolvendo alguns casos de CDIS forma uma densidade mamográfica ou massa palpável. Raramente, o CDIS (geralmente os tipos papilíferos ou micropapilares) produz uma descarga papilar ou é detectado como um achado incidental em biópsias por outra lesão.
A história natural do CDIS tem sido difícil de determinar porque, até recentemente, todas as mulheres eram tratadas com mastectomia, e a prática corrente de excisão cirúrgica, usualmente seguida de irradiação, é largamente curativa. Se não tratadas, as mulheres com CDIS pequeno e de baixo grau desenvolvem carcinoma invasivo na proporção de aproximadamente 1% ao ano. A maioria dessas neoplasias invasivas ocorre no mesmo quadrante e possui um grau e padrão de expressão de RE e HER2 semelhantes aos do CDIS associado. Acredita- se que os tumores de alto grau ou com extenso componente in situ tenham maior risco para transformarem-se num carcinoma invasor. 
Notavelmente, as taxas de mortalidade totais para mulheres com CDIS são menores que para mulheres na população como um todo, provavelmente porque o rastreamento mamográfico é um “marco” da melhora ao atendimento médico ou então por outros fatores socioeconômicos que estejam associados com a longevidade. A morte por câncer de mama metastático depois do diagnóstico de CDIS ocorre em 1% a 3% das mulheres. A origem da doença metastática pode ser um segundo carcinoma invasivo na mama ipsolateral ou contralateral ou focos ocultos de invasões que não foram detectados na época do diagnóstico de CDIS. 
A mastectomia é curativa em mais de 95% das mulheres. A conservação mamária é apropriada para a maioria das mulheres, mas tem um risco um pouco maior de recorrência — aproximadamente metade dos casos recorrentes compreende CDIS e a outra, carcinomas invasivos. Os maiores fatores de risco para recorrência são (1) alto grau nuclear e necrose, (2) extensão da doença e (3) margens cirúrgicas comprometidas. A certeza da excisão completa do CDIS não é garantida, já que a extensão na mama não é detalhada com segurança pelos métodos de imagem, e geralmente não é evidente macroscopicamente na cirurgia. A radioterapia pós-operatória e o tamoxifeno também reduzem o risco de recorrência.
Carcinoma invasivo 
Os carcinomas invasivos podem ser divididos com base em características morfológicas e moleculares em vários subgrupos clinicamente importantes. Os carcinomas da mama exibem diferentes variantes morfológicas. Um terço pode ser classificado morfologicamente em tipos histológicos especiais, alguns dos quais, altamente relacionados às características biológicas clinicamente relevantes. Todo o restante está agrupado em conjunto e são chamados de “ductais” ou “sem outra especificação” (SOE). Após a realização de um estudo de coorte em casos de câncer de mama descrevendo detalhadamente as alterações genômicas e expressão de genes e proteínas, criou-se um sistema de referência para uma classificação molecular para esse grupo de neoplasia. Esses carcinomas compõem três principais subtiposmoleculares, cada um deles revelando importantes associações com características clínicas, resposta a tratamentos e sobrevida.
RE-positivo, HER-negativo (também chamado “luminal”, 50% a 65% dos carcinomas) é a forma mais comum de carcinoma invasivo. Com base nas taxas de proliferação, ele é subdividido em dois subgrupos. 
· RE-positivo, HER2-negativo, baixa proliferação (40% a 55% dos carcinomas): Este grupo de carcinoma de mama é o mais frequente entre as mulheres e homens idosos. Também é o tipo mais comum detectado pelo rastreamento mamográfico e em mulheres submetidas à reposição hormonal na menopausa. A expressão genética característica nesse subtipo é a de genes que são regulados diretamente pelo receptor de estrogênio. Muitos desses tipos de câncer são detectados em estágios iniciais. Eles têm a menor incidência de recorrência local e geralmente são curados com cirurgia. Quando dão metástase, com frequência é depois de um longo período de tempo (mais de 6 anos) e em geral para os ossos. Eles respondem bem aos tratamentos hormonais, e, apesar do fato de frequentemente haver resposta incompleta à quimioterapia, os casos de doença metastática mostram longa sobrevida. Na verdade, na maioria dos pacientes, a quimioterapia parece acrescentar pouco à terapia hormonal, que é a melhor opção nesse subtipo da doença. 
· RE-positivo, HER2-negativo, alta proliferação (aproximadamente 10% dos carcinomas): Embora esses tumores sejam RE-positivos, os níveis de RE podem ser baixos e a expressão do receptor de progesterona pode ser baixa ou ausente. Esse é o subtipo mais comum de carcinoma associado com as mutações germinativas BRCA2. O padrão de expressão do mRNAé semelhante ao de outros carcinomas RE-positivos, mas há maior expressão de genes relacionados à proliferação. Esses tumores tendem a ter uma quantidade de alterações cromossômicas maior que os tumores RE-positivos de baixo grau. Contudo, diferentemente dos carcinomas RE-positivos de baixo grau, cerca de 10% desses tumores apresentam uma resposta completa à quimioterapia; tais pacientes têm um prognóstico melhor que os pacientes com câncer que não apresentam essa resposta. 
HER2-positivo (aproximadamente 20% dos carcinomas) é o segundo subtipo molecular mais comum de carcinoma invasivo de mama. Aproximadamente metade destes carcinomas é RE-positiva. Quando presente, a expressão RE é geralmente baixa; a expressão dos receptores de progesterona geralmente está ausente. Esses carcinomas são relativamente mais comuns em mulheres jovens e em mulheres não caucasianas. Mais da metade (53%) dos carcinomas de mama hereditários em pacientes com mutações germinativas do gene TP53 (síndrome de Li-Fraumeni) desenvolvem carcinomas positivos tanto para RE quanto para HER2. O perfil do mRNAmostra aumento na expressão do HER2 e genes flanqueadores no mesmo amplicon, além de genes relacionados com a proliferação. Esses carcinomas têm como características, translocações cromossômicas complexas, amplificações de HER2 de alto nível e uma alta carga mutacional. A identificação das neoplasias que pertencem a esse subtipo é alcançada através da pesquisa da superexpressão da proteína HER2 ou amplificação dos genes HER2. Os carcinomas desse grupo podem metastatizar desde o início, mesmo quando ainda tiverem um tamanho pequeno, geralmente para órgãos e cérebro.
Antes da implementação da terapia direcionada, as neoplasias positivas para HER2 estavam relacionadas à baixa sobrevida. Contudo, um terço ou mais desses carcinomas responde completamente a anticorpos que se ligam e bloqueiam a atividade do HER2, e os pacientes têm excelente prognóstico hoje em dia. A eficiência notável dessa forma de terapia comprova a importância do HER2 como um “desencadeador” oncogênico. 
Embora a introdução do trastuzumab (Herceptin), um anticorpo monoclonal humanizado que se une especificamente ao HER2 e o inibe, melhore de maneira notável o prognóstico de pacientes com superexpressão de HER2, nem todos os carcinomas HER2-positivos respondem ao tratamento, alguns até se tornam resistentes a ele. Vários mecanismos de resistência primária ou adquirida já foram descritos. Alguns tumores expressam uma forma alterada de HER2 que perde o sítio de ligação ao trastuzumab, mas preservam a atividade cinase, enquanto outros super-regulam as vias distais, como a via da PI-3 cinase. Vários agentes terapêuticos estão sob investigação para melhorarem a resposta e superarem a resistência ao trastuzumab, incluindo anticorpos que se unem a epítopos HER2 diferentes; dois inibidores de tirosina-cinase direcionados ao EGFR e ao HER2; associação de toxinas e anticorpos (um dos quais está aprovado para uso hoje); e inibidores de componentes de sinalização distal, como a PI-3 cinase e AKT. 
Neoplasias RE-negativas e HER2-negativas (semelhantes ao carcinoma triplo negativo “basal”; aproximadamente 15% dos carcinomas) são o terceiro principal subtipo molecular. Esses carcinomas são mais comuns em mulheres jovens, antes da menopausa, e também em afro-americanas (20% a 25% dos carcinomas nesse grupo) e mulheres hispânicas (17% dos carcinomas desse grupo). A maioria dos carcinomas que se originam em mulheres com mutações BRCA1 é desse tipo. Devido à alta proliferação e ao rápido crescimento, esse tipo de neoplasia pode se apresentar como massa palpável no intervalo entre os rastreamentos mamográficos. Tumores RE-negativos e HER2-negativos compõem o grupo mais distinto de câncer de mama. Eles apresentam semelhanças genéticas com os carcinomas ovarianos serosos, incluindo a associação de câncer hereditário em ambos os tipos com mutações germinativas BRCA1. No entanto, alguns casos apresentam características que se sobrepõem a outros subgrupos moleculares. Por exemplo, aproximadamente 10% dos carcinomas basais (conforme definido pelo perfil de expressão de gene) expressam RE e aproximadamente 15% expressam HER2. Dessa forma, pesquisas para expressão de proteína ou amplificação genética devem ser realizadas para determinar se o alvo da terapia será o RE ou HER2. Esses carcinomas podem metastatizar mesmo quando ainda são pequenos, frequentemente para os órgãos e o cérebro. Contudo, aproximadamente 30% respondem completamente à quimioterapia e a cura pode ser alcançada nesse subgrupo quimiossensível. As recorrências geralmente são diagnosticadas dentro dos 5 anos após o tratamento. Recorrências locais são normais, mesmo depois de uma mastectomia. A sobrevida prolongada depois da metástase a distância é rara.
Fatores prognósticos e preditivos
O prognóstico para mulheres com câncer de mama depende das características biológicas do carcinoma (tipo histológico ou molecular) e da extensão da disseminação do câncer (estágio) no diagnóstico. Muitas mulheres com câncer de mama têm uma expectativa de vida normal, enquanto outras têm somente 10% de chance de estarem vivas em 5 anos. Os tumores que se apresentam com metástase a distância (<10% dos casos de câncer de mama) ou como carcinomas inflamatórios (<5%) têm prognóstico particularmente ruins. Para todas as mulheres, o prognóstico é determinado pelos exames histológicos do carcinoma primário e linfonodos axilares. 
A informação do prognóstico é importante na orientação dos pacientes quanto à sobrevida, à escolha do tratamento apropriado e ao desenho dos ensaios clínicos. Fatores prognósticos caem em dois grupos: aqueles relacionados à extensão do carcinoma (grau ou carga tumoral), e os relacionados com a biologia subjacente do câncer. Os fatores prognósticos relacionados com a extensão do carcinoma são os seguintes:
· Carcinoma invasivo versus carcinoma in situ. Mulheres com carcinoma in situ possuem um prognóstico excelente. Raramente essas pacientes morrem devido ao desenvolvimento subsequente de carcinoma invasivo ou áreas de invasão que não foram detectadas na época do diagnóstico. 
· Metástases a distância. Uma vez presentes, a cura é improvável, apesar de longos períodos remissivos e tratamentos paliativos poderem ser alcançados, especialmente em mulheres com tumores RE-positivos.Como discutido anteriormente, o tipo do tumor influencia o tempo e a localização das metástases.
· Metástases linfonodais. O status dos linfonodos axilares é o fator prognóstico mais importante para o carcinoma invasivo na ausência de metástases a distância. O acompanhamento clínico para o status dos linfonodos é pouco confiável devido aos falso-positivos (p. ex., nódulos reativos palpáveis) e falso-negativos (p. ex., linfonodos com pequenos focos metastáticos). Além disso, a biópsia é necessária para uma avaliação precisa. Sem envolvimento ganglionar, a taxa de sobrevida livre de doença por 10 anos é perto de 70% a 80%; a taxa cai para 35% a 40% com um ou três linfonodos positivos, e para 10% a 15% quando mais de 10 linfonodos são positivos. Os vasos linfáticos, em muitos carcinomas de mama, drenam primeiro para um ou dois linfonodos sentinelas, que podem ser identificados com radioagentes ou corantes. Se uma biópsia restrita aos linfonodos sentinelas é negativa para metástases, é improvável que outros linfonodos distantes estejam envolvidos, e a paciente pode ser poupada da morbidade de uma ressecção axilar completa. Aproximadamente 10% a 20% das mulheres sem linfonodos axilares apresentam recorrência com metástase a distância. Nessas pacientes, as metástases podem ocorrer através dos linfonodos da cadeia mamária interna ou por via hematogênica. Até recentemente, o comprometimento ganglionar era o principal determinante na escolha do tratamento. Como essa decisão começou a se basear no tipo molecular de carcinoma (ver adiante), a informação do comprometimento ganglionar está se tornando menos importante. É mais provável que, no futuro, muitas mulheres não sejam submetidas à avaliação do gânglio. 
· Tamanho do tumor. O risco de metástases linfonodais axilares aumenta com o tamanho do tumor primário, mas ambos são fatores prognósticos independentes. Mulheres com carcinomas menores que 1 cm e gânglios negativos têm mais de 90% de chance de sobrevida em 10 anos, sendo que esta sobrevida cai para 77% nos carcinomas maiores que 2 cm. O tamanho é menos importante para carcinomas HER2-positivos e REnegativos, já que esses carcinomas podem sofrer metástases mesmo quando ainda muito pequenos.
· Doença local avançada. Carcinomas que invadem a pele ou a musculatura esquelética são usualmente grandes e podem ser difíceis de tratar cirurgicamente. Com o aumento do conhecimento da detecção do câncer de mama, esses casos, por sorte, têm diminuído e raramente são observados. 
· Carcinoma inflamatório. Carcinomas de mama que se apresentam com eritema mamário e espessamento cutâneo têm prognósticos muito ruins, já que a maioria das pacientes comprovadamente tem metástase a distância. Apele edemaciada se adere à mama pelos ligamentos de Cooper e mimetiza o aspecto de casca de laranja, uma aparência denominada peau d’orange. Esses sinais clínicos são causados pelos linfáticos cutâneos preenchidos por êmbolos metastáticos que bloqueiam a drenagem linfática. Ataxa de sobrevida em 3 anos é de somente 3% a 10%. Menos de 3% dos carcinomas estão nesse grupo, mas a incidência é maior em mulheres afro-americanas e mulheres jovens. O carcinoma subjacente geralmente mostra infiltração difusa e, com frequência, não forma um nódulo palpável. O quadro clínico de uma mama edemaciada sem um nódulo pode ser confundido com infecções mamárias, levando a um diagnóstico tardio. Esses carcinomas não se enquadram num tipo histológico ou molecular específico e, portanto, são classificados como ”inflamatórios“ com base no quadro clínico. Mais da metade (60%) dos casos são RE-negativos e entre 40% e 50% superexpressam HER2. 
· Invasão linfática e vascular. As células tumorais estão presentes nas luzes vasculares (tanto em linfáticos quanto em pequenos capilares) em cerca da metade dos carcinomas invasivos. Esse achado está fortemente associado à presença de metástases ganglionares. É um fator prognóstico ruim para a sobrevida global em mulheres sem metástases linfonodais e um fator de risco para recorrência local. Como já mencionado, a obstrução dos vasos linfáticos da pele pelas células neoplásicas (carcinoma inflamatório) indica um prognóstico ruim. 
Outros fatores prognósticos estão relacionados com a biologia do tumor, como se segue: 
· Subtipo molecular. O subtipo molecular, determinado pela expressão de RE e HER2 e proliferações, é um fator prognóstico importante. 
· Tipos histológicos especiais. Ataxa de sobrevida em mulheres com algum tipo especial de carcinoma invasivo (tubular, mucinoso, lobular, papilar, adenoide cístico) é maior que a de mulheres com carcinomas sem tipos especiais. De forma alternativa, mulheres com carcinoma metaplásico ou micropapilífero possuem um prognóstico pior. Em outros tipos especiais, em particular no carcinoma adenoide cístico, carcinoma adenoescamoso de baixo grau e carcinoma secretor em mulheres jovens, o tipo histológico está mais fortemente correlacionado com o prognóstico do que o tipo molecular. 
· Grau histológico. Todos os carcinomas invasores recebem um grau através da graduação histológica de Nottingham. O grau nuclear, a formação tubular e o índice mitótico classificam os carcinomas invasivos em três grupos que estão altamente correlacionados com a cura da doença e sobrevida geral.
· Índice de proliferação. Aproliferação pode ser obtida por contagem mitótica (p. ex., como parte da gradação histológica), por detecção imuno-histoquímica de proteínas que são expressas especificamente por células em divisão (p. ex., ciclinas, Ki-67). Aproliferação é primordialmente importante para carcinomas RE-positivos, HER2-negativos, já que a maioria dos carcinomas RE-negativos e/ou HER2-positivos tem altas taxas de proliferação. Carcinomas com altas taxas proliferativas têm pior prognóstico, mas podem responder melhor à quimioterapia. 
· Receptores de estrogênio e progesterona. Oitenta por cento dos carcinomas que são RE e RP-positivos respondem à manipulação hormonal, enquanto apenas cerca de 40% daqueles com RE ou RP sozinho respondem. Carcinomas RE-positivos têm menor probabilidade de responder à quimioterapia. Por outro lado, carcinomas que falham em expressar RE ou RP têm menos de 10% de probabilidade de resposta à terapia hormonal, mas apresentam maior probabilidade de responder à quimioterapia. 
· HER2. Asuperexpressão HER2 está associada à baixa sobrevida, mas sua maior importância é como preditor da resposta a agentes-alvo desse receptor. Por décadas, o prognóstico de pacientes com câncer de mama tem sido estimado através da avaliação da extensão da doença na mama, o envolvimento de linfonodos regionais e a presença de metástase a distância. Os cinco estádios (0 a IV) definidos pela American Joint Committee on Cancer (AJCC) e Union Contre Le Cancer (UICC) estão muito relacionados com a sobrevida. Recentemente, alguns conhecimentos adquiridos por meio do estudo da biologia molecular do câncer de mama melhoraram a previsão do prognóstico.
Na ausência de cirurgias apropriadas, a maioria dos pacientes com câncer de mama morre devido à disseminação local da doença, causando ulceração da pele. O carcinoma “en cuirasse” (literalmente, “carcinoma em couraça”) é uma temida complicação que deve ser evitada para que se mantenha a melhor qualidade de vida possível, mesmo em mulheres com doença metastática a distância. Infelizmente, esse ainda é um quadro clínico comum para mulheres que moram em áreas com recursos limitados. Com a detecção precoce, o controle local da doença pode ser alcançado na maioria das mulheres com cirurgia conservadora da mama e radiação. O carcinoma in situ e carcinomas invasivos pequenos com linfonodos negativos geralmente são curados com esse único tratamento. Para aquelas que necessitam de mastectomia, cirurgias que preservam o mamilo e a pele oferecem melhores resultados estéticos.
 
Tumores estromáticos 
Os dois tipos de estroma mamário, intralobular e interlobular, originam tipos distintos de neoplasias. Os tumores bifásicos específicos da mama, fibradenoma e tumor filoide, originam-sedo estroma intralobular. Esse estroma especializado pode fornecer fatores de crescimento para células epiteliais, resultando na proliferação do componente epitelial não neoplásico desses tumores. O estroma interlobular é a fonte dos mesmos tipos de tumores encontrados no tecido conjuntivo em outros locais do corpo (p. ex., lipomas e angiossarcomas), assim como tumores que se originam comumente na mama (p. ex., hiperplasia estromática pseudoangiomatosa, miofibroblastomas e tumores fibrosos).
Fibradenoma
O fibradenoma é o tumor benigno mais comum da mama feminina. Muitos acometem mulheres entre 20 e 30 anos, e são frequentemente múltiplos e bilaterais. Mulheres jovens geralmente apresentam uma massa palpável e mulheres idosas exibem densidade mamográfica ou calcificações agrupadas. O componente epitelial responde ao estímulo hormonal, e há um aumento típico do tamanho devido às alterações de lactação durante a gravidez. Esses aumentos no tamanho podem ser complicados por infartos e inflamações, e podem levantar falsas suspeitas de carcinomas.
Muitos fibradenomas são hiperplasias policlonais do estroma lobular. Por exemplo, quase metade das mulheres que recebem ciclosporina A depois de um transplante renal desenvolve fibradenomas bilaterais múltiplos que regridem depois do término do tratamento. Outros fibradenomas são neoplasias benignas associadas a alterações clonais citogenéticas, que estão confinadas ao componente estromático. Nenhuma alteração citogenética consistente foi encontrada. 
Os fibradenomas são agrupados com “alterações proliferativas sem atipia” por conferirem um discreto risco de câncer subsequente. Entretanto, um estudo mostrou um aumento do risco em fibradenomas associados a cistos maiores que 0,3 cm, adenose esclerosante, calcificações epiteliais, ou alteração apócrina papilífera (“fibradenomas complexos”)
Tumor Phyllodes (ou Filoide)
Tumores filoides, assim como os fibradenomas, originam-se do estroma intralobular, mas são menos comuns. Embora possam se desenvolver em qualquer idade, a maioria se apresenta depois dos 60 anos, entre 10 e 20 anos depois da idade de maior incidência dos fibradenomas. Amaioria é detectada como massa palpável, mas alguns são descobertos em mamografias. O termo cistossarcoma phyllodes 2 é algumas vezes utilizado para se referir a essas lesões. Entretanto, o termo tumor filoide é preferido, já que a maioria exibe um comportamento benigno, e não é cística. 
Os tumores filoides estão associados a alterações cromossômicas clonais adquiridas, com ganhos no cromossomo 1q sendo a mais frequente. O aumento no número de alterações cromossômicas e superexpressão do fator de transcrição homeobox HIXB13 está associado a tumores de grau maior e comportamento clínico mais agressivo.
A maioria dos tumores filoides é de baixo grau, com ocasionais recorrências locais mas sem metástase. Ao contrário, tumores filoides intermediários ou de alto grau geralmente mostram recorrências locais, a menos que sejam tratados com ampla excisão ou mastectomia. Independentemente do grau, a disseminação linfática é rara e a ressecção do linfonodo axilar é contraindicada. Raras lesões de alto grau originam metástase hematogênica a distância em aproximadamente um terço dos casos. Somente o componente estromático metastatiza.
Lesões do estroma interlobular
Tumores do estroma interlobular mamário são compostos de células estromáticas sem acompanhamento do componente epitelial. Eles incluem tumores benignos e também malignos, todos incomuns e, portanto, considerados brevemente. O miofibroblastoma consiste na proliferação de miofibroblastos e é incomum, já que é o único tumor mamário que é igualmente comum em homens. Os lipomas são frequentemente palpáveis, mas também podem ser detectados mamograficamente como lesões que contêm gordura. Aúnica importância dessas lesões está em serem distinguidas de lesões malignas. 
A fibromatose é uma proliferação clonal de fibroblastos e miofibroblastos. Apresenta-se como uma massa irregular, infiltrativa, e pode envolver tanto a pele quanto o músculo. Apesar de localmente agressiva, essa lesão não metastatiza. Alguns casos estão associados a trauma ou cirurgia anterior. Outros casos ocorrem como parte da polipose adenomatosa familiar, síndrome desmoide hereditária e síndrome de Gardner.
Tumores malignos do estroma interlobular
Os tumores estromáticos malignos incluem angiossarcoma, rabdomiossarcoma, lipossarcoma, leiomiossarcoma, condrossarcoma e osteossarcoma. O único sarcoma que ocorre com alguma frequência na mama é o angiossarcoma; contudo, ele representa menos de 0,05% das neoplasias malignas da mama. Os angiossarcomas da mama podem ser esporádicos ou se originar de complicações de tratamentos. A maioria dos angiossarcomas esporádicos ocorre no parênquima mamário de mulheres jovens (idade média de 35 anos), é de alto grau e tem prognóstico ruim. Tumores relacionados com tratamentos se originam depois da irradiação ou edema. Depois da terapia por radiação, aproximadamente 0,03% das mulheres desenvolve angiossarcomas na pele da mama, sendo que a maioria dos casos é diagnosticada entre 5 e 10 anos depois do tratamento.
Diagnóstico laboratorial do câncer
Todos os anos a abordagem do diagnóstico laboratorial do câncer se torna mais complexa, mais sofisticada e mais especializada. Virtualmente para todos as neoplasias mencionados neste texto, os especialistas caracterizaram diversas subcategorias; devemos caminhar, contudo, antes de podermos correr. Cada uma das seções seguintes se propõe a apresentar o estado da arte, evitando detalhes da tecnologia.
Métodos citológicos e histológicos 
O diagnóstico laboratorial do câncer, na maioria dos casos, não é difícil. As duas extremidades do espectro benigno-maligno não apresentam desafios; contudo, no meio existe uma zona cinzenta que novatos temem e por onde os experientes caminham cuidadosamente. O foco aqui está nos papéis do clínico (frequentemente um cirurgião) e do patologista na facilitação do diagnóstico correto. 
Os dados clínicos são de valor inestimável para o diagnóstico patológico preciso, mas frequentemente os clínicos subestimam seu valor. As alterações provocadas pela radioterapia na pele ou na mucosa podem ser similares àquelas associadas ao câncer. Lâminas confeccionadas a partir de um sítio de fratura em cicatrização podem mimetizar um osteossarcoma. Além disso, a avaliação laboratorial de uma lesão somente consegue atingir um nível de qualidade compatível com o espécime disponibilizado para exame. Ele deve ser adequado, representativo, e apropriadamente preservado. Existem diversas abordagens de amostragem: (1) excisão ou biópsia; (2) aspiração por agulha e (3) esfregaço citológico. Quando a excisão de uma pequena lesão não é possível, a seleção de um local apropriado para biópsia de uma grande massa requer a consciência de que a periferia pode não ser representativa e o centro, em grande parte, necrótico. A preservação apropriada envolve ações como a imersão imediata de pelo menos uma parte do espécime em um fixador (comumente uma solução de formalina) e (dependendo do diagnóstico diferencial) uma rápida alocação do tecido para outros estudos, como a citogenética, a citometria de fluxo e diagnósticos moleculares. A requisição do diagnóstico por “congelação” algumas vezes é desejável, por exemplo, na determinação da natureza de uma massa lesional, ao avaliar as margens de um câncer excisado para se certificar de que toda a neoplasia foi removida, ou ao tomar decisões sobre estudos adicionais que precisam de procedimentos além da histologia. Esse método permite a avaliação histopatológica dentro de poucos minutos. Em mãos experientes e competentes, o diagnóstico por congelação é altamente preciso, mas há casos em particular em que é necessário o melhor detalhe histopatológico gerado pelos métodos de rotina mais demorados – por exemplo, quando uma cirurgia extremamente radical, tal como a amputação de uma extremidade, for indicada. É melhor esperar 1 dia ou 2, independentemente do atraso,do que realizar uma cirurgia inadequada ou desnecessária. 
A aspiração por agulha fina dos tumores é outra abordagem amplamente utilizada. O procedimento envolve a aspiração de células e fluidos presentes com uma agulha de calibre pequeno, seguida pelo exame citopatológico do esfregaço obtido. Esse método é usado geralmente para a avaliação de lesões prontamente palpáveis em sítios tais como a mama, a tireoide e os linfonodos. As técnicas modernas de imagem permitem a extensão desses métodos para lesões em estruturas profundas, tais como os linfonodos pélvicos e o pâncreas. A aspiração por agulha fina é menos invasiva e realizada mais rapidamente do que as biópsias por agulha. Ela evita as cirurgias e seus riscos inerentes. Apesar de aferir algumas dificuldades, tais como o pequeno tamanho da amostra e os erros de amostragem, em mãos experientes, ela é confiável, rápida e útil. 
Os esfregaços citopatológicos representam ainda outro método para a detecção do câncer. Essa abordagem é amplamente utilizada para triar os carcinomas de colo do útero, frequentemente em estágio in situ, mas também é utilizada para avaliar muitas outras formas de lesões malignas, nas quais as células tumorais são facilmente acessíveis ou disseminadas, tais como o carcinoma endometrial, o carcinoma de pulmão, os tumores de bexiga e próstata, e carcinomas gástricos; para a identificação de células tumorais nos fluidos abdominais, pleurais, articulares e cefalorraquidiano; e, com menor frequência, em outros tipos de neoplasia. 
Como ressaltado previamente, as células cancerígenas apresentam adesividade diminuída e exibem uma gama de alterações morfológicas compreendidas sob o termo anaplasia. Assim, o esfregaço de células pode ser avaliado em relação às características de anaplasia indicativas da origem das células a partir de um tumor. Nestes casos, o julgamento deve ser realizado com base nas características das células individuais, ou, no máximo, de grupamentos de células, sem a evidência de apoio da perda de orientação de uma célula em relação à outra e (mais importante) sem evidência de invasão. Esse método permite a diferenciação entre células normais, displásicas e malignas e, além disso, permite o reconhecimento das alterações celulares características do carcinoma in situ. O controle gratificante do câncer de colo do útero através do mapeamento com esfregaços de papanicolaou é o melhor testemunho do valor da citologia.
Apesar de a histopatologia e a citologia esfoliativa permanecerem como a base do diagnóstico do câncer, eles possuem limites; por exemplo, pode ser difícil determinar a natureza de um tumor mal diferenciado de qualquer tipo, e outros tipos de tumores específicos são notavelmente difíceis de serem distinguidos com base apenas em sua aparência morfológica (p. ex., diversos tipos de leucemias e linfomas agudos). Essas limitações têm estimulado a aplicação disseminada da imunoistoquímica e citometria de fluxo, as quais podem ser utilizadas para realizar essas distinções de diagnósticos. Outra modalidade em rápida expansão é o diagnóstico molecular, o qual está sendo cada vez mais utilizado para identificar cânceres que podem ser passíveis ao tratamento com as chamadas terapias-alvo, medicamentos direcionados para as oncoproteínas mutadas. Somente alguns comentários sobre essas modalidades diagnósticas serão apresentados.
Imunoistoquímica
A disponibilidade de anticorpos específicos facilitou grandemente a identificação de produtos celulares ou de marcadores de superfície. Exemplos da utilidade da imunoistoquímica no diagnóstico ou na conduta das neoplasias malignas estão a seguir. 
Categorização de tumores malignos indiferenciados: Em muitos casos, os tumores malignos de diversas origem se assemelham uns aos outros devido à sua diferenciação limitada. Frequentemente é difícil distinguir esses tumores com base nos cortes de tecido corados rotineiramente por hematoxilina e eosina (H&E). Por exemplo, certos carcinomas anaplásicos, linfomas, melanomas e sarcomas podem ser muito similares, mas eles devem ser identificados precisamente porque seus tratamento e prognóstico são diferentes. Anticorpos específicos para filamentos intermediários provaram ser especialmente valorosos nesses casos, porque as células do tumor sólido frequentemente contêm filamentos intermediários característicos da sua célula de origem. Por exemplo, a presença de citoqueratinas, detectadas por imunoistoquímica, aponta para uma origem epitelial (carcinoma) (Fig. 7-49), enquanto a desmina é específica para neoplasias de origem muscular. Outros marcadores imunoistoquímicos incluem as proteínas de membrana linhagem-específicas (p. ex., CD20, um marcador dos tumores das células B) e fatores de transcrição.
Determinação do local de origem dos tumores metastáticos: Muitos pacientes com câncer apresentam metástases. Em alguns, o sítio primário é evidente ou prontamente detectado com base nos achados clínicos ou radiográficos. Nos casos em que a origem do tumor é obscura, a detecção imunoistoquímica de antígenos tecido-específicos ou órgão específicos em uma amostra de biópsia do depósito metastático pode levar à identificação da fonte tumoral. Por exemplo, o antígeno próstata-específico (PSA) e a tireoglobulina são marcadores de carcinomas da próstata e da tireoide, respectivamente. 
Detecção de moléculas que apresentam significado prognóstico e terapêutico. A detecção imunoistoquímica dos receptores de hormônio (estrogênio/progesterona) nas células do câncer de mama é de valor prognóstico e terapêutico porque esses cânceres são susceptíveis à terapia antiestrogênio. Em geral, os cânceres de mama positivos para os receptores possuem um melhor prognóstico do que os tumores negativos. Os produtos proteicos dos oncogenes, como o ERBB2, em cânceres de mama também podem ser detectados por imunomarcação. Cânceres de mama com forte marcação imunoistoquímica para a proteína produto do gene ERBB2, o HER2, geralmente possuem um prognóstico ruim, mas são passíveis de tratamento com anticorpos que bloqueiam a atividade do receptor HER2. Como altos níveis de expressão do HER2 são causados pela amplificação do ERBB2, a hibridização in situ fluorescente (FISH) para confirmar a amplificação do gene ERBB2 às vezes é utilizada como um adjunto para estudos imunoistoquímicos. Da mesma forma, a marcação imunoistoquímica da proteína ALK pode ser utilizada para identificar cânceres de pulmão e linfomas expressando constitutivamente proteínas de fusão da ALK ativa.
Citometria de fluxo 
A citometria de fluxo pode rápida e quantitativamente mensurar diversas características individuais das células, mas é principalmente utilizada para identificar antígenos celulares expressos por tumores “líquidos”, os quais surgem a partir de tecidos formadores sanguíneos. Esses incluem linfomas e leucemias de células B e T, bem como neoplasias mieloides. Uma vantagem da citometria de fluxo sobre a imunoistoquímica é que múltiplos antígenos podem ser avaliados simultaneamente em células individuais, através de combinações de anticorpos específicos ligados a diferentes corantes fluorescentes.
Células tumorais circulantes
A instrumentação que permite a detecção, quantificação e caracterização das células tumorais sólidas raras (p. ex., carcinoma, melanoma) circulantes no sangue está sendo explorada como uma modalidade de diagnóstico. Alguns dos aparelhos mais modernos apoiam-se nas células de fluxo tridimensionais revestidas com anticorpos específicos para células tumorais de interesse (p. ex., células do carcinoma), as quais eficientemente capturam raras células tumorais presentes no sangue. Tais métodos atualmente caem no âmbito da pesquisa clínica, mas possuem o potencial para permitir um diagnóstico precoce, para indicar o risco da metástase e fornecer meios minimamente invasivos de avaliação da resposta das células tumorais à terapia.
Massas palpáveis da mama
As mulheres devem ser fortemente incentivadas a realizar um autoexame mensal das mamas. Um estudo com possíveis falhas realizadona China sugeriu que o AEM não modifica a sobrevida, mas, dada sua segurança, deve-se continuar a incentivar o procedimento. Na pior das hipóteses, tal prática aumenta a probabilidade de detectar uma massa de tamanho menor, ainda tratável com uma pequena cirurgia. O exame das mamas pelo médico deve ser realizado com boa iluminação, para permitir a visualização de retrações e outras alterações da pele. É preciso inspecionar o mamilo e a aréola, além de tentar obter uma secreção mamilar. Todos os grupos de linfonodos regionais devem ser examinados, e qualquer lesão detectada deve ser medida. O exame físico isolado é incapaz de excluir a doença maligna. Algumas características das lesões apresentam maior probabilidade de malignidade (endurecidas, irregulares, imóveis ou fixas, ou mesmo indolores). Uma mamografia negativa na presença de nódulo persistente na mama não exclui um processo maligno. Lesões palpáveis requerem procedimentos diagnósticos adicionais, como a biópsia.
Em mulheres na pré-menopausa, as lesões duvidosas ou insuspeitas ao exame físico devem ser reexaminadas em 2 a 4 semanas, durante a fase folicular do ciclo menstrual. O período do quinto ao sétimo dia do ciclo representa o melhor momento para o exame das mamas. A massa persistente em uma mulher na pós-menopausa ou a massa que persiste durante todo o ciclo menstrual em uma mulher na pré-menopausa deve ser aspirada por biópsia com agulha fina ou a paciente deve ser encaminhada ao cirurgião. Se for aspirado líquido não sanguinolento, o diagnóstico (cisto) e o tratamento deverão ser efetuados de uma só vez. As lesões sólidas, persistentes, recorrentes, complexas ou os cistos sanguinolentos necessitam de avaliação por mamografia e biópsia, embora, em algumas pacientes, a chamada técnica de diagnóstico tríplice (palpação, mamografia e aspiração) possa ser utilizada para se evitar a biópsia. A ultrassonografia pode ser utilizada para substituir a aspiração com agulha fina e diferenciar cistos de lesões sólidas. Nem todas as massas sólidas são detectadas na ultrassonografia; portanto, uma massa palpável não visualizada na ultrassonografia deve ser considerada sólida.
É essencial levar em conta diversos aspectos nesses algoritmos de decisões terapêuticas. Em primeiro lugar, a análise dos fatores de risco não faz parte da estrutura da decisão. Nenhum grupo de fatores de risco, por sua presença ou ausência, pode ser utilizado para excluir a biópsia. Em segundo lugar, a aspiração com agulha fina só deve ser efetuada em centros com comprovada capacidade de obter essas amostras e analisálas. A probabilidade de neoplasia é baixa no contexto de um “diagnóstico tríplice negativo” (nódulo de aspecto benigno, mamografia negativa e aspiração com agulha fina negativa), mas não é nula. A paciente e o médico devem estar cientes de que existe um risco de 1% de resultados falsos negativos. Em terceiro lugar, tecnologias adicionais, tais como a ressonância magnética (RM), a ultrassonografia e a cintilografia mamária com sestamibi, não podem ser utilizadas para excluir a necessidade da biópsia, embora, em alguns casos incomuns, possam induzir uma biópsia.
Algoritmos para diagnóstico 
 
 
Principais formas de tratamento 
Quimioterapia
É a forma de tratamento sistêmico do câncer que usa medicamentos denominados “quimioterápicos” (ou antineoplásicos) administrados em intervalos regulares, que variam de acordo com os esquemas terapêuticos.
Finalidades da quimioterapia: 
· Quimioterapia prévia, neoadjuvante ou citorredutora: indicada para a redução de tumores locais e regionalmente avançados que, no momento, são irressecáveis ou não. Tem a finalidade de tornar os tumores ressecáveis ou de melhorar o prognóstico do paciente. 
· Quimioterapia adjuvante ou profilática: indicada após o tratamento cirúrgico curativo, quando o paciente não apresenta qualquer evidência de neoplasia maligna detectável por exame físico e exames complementares. 
· Quimioterapia curativa: tem a finalidade de curar pacientes com neoplasias malignas para os quais representa o principal tratamento (podendo ou não estar associada à cirurgia e à radioterapia). Alguns tipos de tumores no adulto, assim como tumores que acometem crianças e adolescentes, são curáveis com a quimioterapia. 
· Quimioterapia para controle temporário de doença: indicada para o tratamento de tumores sólidos, avançados ou recidivados ou neoplasias hematopoéticas de evolução crônica. Permite longa sobrevida (meses ou anos), mas sem possibilidade de cura; sendo, porém, possível obter- -se o aumento da sobrevida global do doente.
· Quimioterapia paliativa: indicada para a paliação de sinais e sintomas que comprometem a capacidade funcional do paciente, mas não repercute, obrigatoriamente, na sua sobrevida. Independente da via de administração, é de duração limitada, tendo em vista a incurabilidade do tumor (doença avançada, recidivada ou metastática), que tende a evoluir a despeito do tratamento aplicado.
Radioterapia
A radioterapia é o método de tratamento local ou locorregional do câncer que utiliza equipamentos e técnicas variadas para irradiar áreas do organismo humano, prévia e cuidadosamente demarcadas. 
Finalidades da radioterapia: As finalidades da radioterapia relacionadas abaixo referem-se a pacientes adultos, já que, em crianças e adolescentes, cada vez menos se utiliza a radioterapia, em virtude dos efeitos colaterais tardios no desenvolvimento orgânico que ela acarreta. 
· Radioterapia curativa: principal modalidade de tratamento radioterápico; visa à cura do paciente. 
· Radioterapia pré-operatória (prévia ou citorredutora): procedimento que antecede a principal modalidade de tratamento, a cirurgia, para reduzir o tumor e facilitar o procedimento operatório.
· Radioterapia pós-operatória ou pós-quimioterapia (profilática): segue-se à principal modalidade de tratamento, com a finalidade de esterilizar possíveis focos microscópicos do tumor. 
· Radioterapia paliativa: objetiva o tratamento local do tumor primário ou de metástases, sem influenciar a taxa da sobrevida global do paciente. É usada principalmente nas seguintes circunstâncias: 
· Radioterapia antiálgica: radioterapia paliativa com a finalidade específica de reduzir a dor. 
· Radioterapia anti-hemorrágica: radioterapia paliativa com a finalidade de controlar os sangramentos.
Tratamento 
Um dos aspectos mais interessantes da biologia do câncer de mama é sua subdivisão em pelo menos cinco subtipos de acordo com os perfis de expressão gênica: 
· Luminal A: os tumores luminais expressam as citoqueratinas 8 e 18, apresentam os mais altos níveis de expressão dos receptores de estrogênio, em geral são de baixo grau, apresentam maior probabilidade de responder à terapia endócrina e um prognóstico mais favorável, no entanto costumam responder menos à quimioterapia. 
· Luminal B: as células tumorais também se originam do epitélio luminal, porém apresentam um padrão de expressão gênica distinto do luminal A. Seu prognóstico é de certa forma pior do que observado no luminal A. 
· Tipo mama normal: estes tumores apresentam um perfil de expressão gênica semelhante ao epitélio da mama “normal” não maligna. O prognóstico é semelhante ao grupo luminal B. Há certa controvérsia em relação a esse subtipo e ele poderia representar uma contaminação de uma amostra de epitélio mamário normal. 
· HER2 amplificado: estes tumores apresentam uma amplificação no gene HER2 do cromossomo 17q e com frequência exibem uma coamplificação e superexpressão de outros genes adjacentes a HER2. Historicamente, o prognóstico clínico desses tumores é ruim. Entretanto, com o advento do trastuzumabe e de outras terapias direcionadas ao alvo, os desfechos clínicos de pacientes HER2-positivos melhorou de modo acentuado. 
· Basal: estes tumores receptores de estrogênio/receptores de progesterona negativos e HER2-negativos (assim chamados triplo negativos) são caracterizados por marcadores de células basais/mioepiteliais. Eles em geral são de alto grau e expressam as citoqueratinas 5/6 e 17, bem