Obesidade - Farmacologia Neuroendócrina

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A obesidade é uma doença crônica com elevada taxa de recidiva e, na maioria das vezes, 
acompanha a pessoa por toda a vida. 
 No Brasil, estima-se que mais de metade da população esteja com excesso de peso ou 
obesidade. 
 A obesidade gera diversas consequências, como câncer, pressão alta, diabetes, doenças do 
coração e colesterol elevado. 
Fisiopatologia 
 A fisiopatologia da obesidade envolve a infiltração e proliferação de macrófagos do tipo M1, 
que são macrófagos pró-inflamatórios que mediam uma inflação crônica secretando ou 
produzindo uma liberação alterada de adipocinas. Dessa forma, tem-se um aumento de citocinas 
pró-inflamatórias, como a IL-6 e TNF-alfa, diminuição da IL-10 (anti-inflamatória), aumento da 
proteína ligante do retinol do tipo 4 (RBP4), aumento de ácidos graxos livres (AGL), diminuição da 
adiponectina e aumento da leptina e resistina. 
 A leptina está associada com saciedade alimentar, entretanto o seu excesso leva a uma 
resistência. Então o indivíduo terá um aumento da ingestão alimentar e da produção de glicose 
hepática, diminuindo o gasto energético, o que contribui para o aumento do peso. 
 Essas adipocinas vão agir em diferentes órgãos, como o músculo, diminuindo a captação de 
glicose e oxidação de AGL, o que gera mais inflamação, acúmulo ectópico de lipídeos e resistência à 
insulina. No fígado, também vai ser caracterizado os mesmos efeitos, além de aumento da 
glicogenólise, gliconeogênese e consequentemente aumento da glicemia. 
Classificação 
IMC (kg/m2) Classificação Grau/classe Risco de doença 
<18,5 Magro ou baixo peso 0 Normal ou elevado 
18,5-24,9 Normal ou eutrófico 0 Normal 
25-29,9 Sobrepeso ou pré-obeso 0 Pouco elevado 
30-34,9 Obesidade I Elevado 
30-39,9 Obesidade II Muito elevado 
>40,0 Obesidade grave III Muitíssimo elevado 
 
Critérios para síndrome metabólica 
 No critério brasileiro, a síndrome ocorre quando estão presentes três dos cinco critérios 
abaixo: 
 Obesidade central: circunferência da cintura superior a 88cm na mulher e 102cm no homem; 
 Hipertensão arterial: pressão arterial sistólica 130 e/ou pressão arterial diastólica 85mmHG; 
 Glicemia alterada (110mg/dL) ou diagnóstico de diabetes; 
 Triglicerídeos 150mg/dL; 
 HDL colesterol £40mg/dL em homens e £50mg/dL. 
Tratamento 
 O tratamento da obesidade é feito com medicamentos anorexígenos, como a Sibutramina, 
Orlistat, Liraglutida e Semaglutida. 
 Existem medicamentos com uso off label, ou seja, medicamentos que foram sintetizados e 
lançados no mercado não para tratar obesidade, mas em algumas situações eles são utilizados, 
como a Fluoxetina, Topiramato e Naltrexona/Bupropiona. 
 Dentro dos medicamentos anorexígenos, tem-se as substâncias inibidoras de apetite do tipo 
anfetamínicos. Desse grupo, a Anfepramona, Femproporex e o Mazindol foram retirados do 
mercado, visto que não apresentavam eficácia, com resultados absolutamente insatisfatórios no 
médio e longo prazo, além e trazerem efeitos colaterais que incluem risco de dependência, aumento 
da hipertensão arterial e problemas psiquiátricos, danos no cérebro e no sistema cardiovascular. 
No mercado ainda se tem disponível a Sibutramina, que tem um benefício maior que o risco, desde 
que utilizada adequadamente e para determinados perfis de pacientes. 
Medicamentos anorexígenos 
Sibutramina 
 A Sibutramina inibe a reabsorção de 
neurotransmissores como a serotonina, 
norepinefrina e dopamina, promovendo um 
aumento da saciedade e reduzindo o gasto 
energético que acompanha a perda de peso. 
 A imagem ao lado mostra uma membrana 
pré-sináptica com acúmulo do neurotransmissor 
(serotonina – 5HT e noradrenalina – NE) e a 
sibutramina (em verde) está inibindo o 
transportador que recapta esses 
neurotransmissores. Ou seja, promove um 
aumento desses neurotransmissores, que vai 
levar a saciedade. 
 
Efeitos adversos 
 Boca seca; 
 Obstipação intestinal; 
 Cefaleia; 
 Insônia; 
 Aumento de pressão arterial e frequência dos batimentos cardíacos; 
 Formigamentos; 
 Dor em região lombar; 
 Náusea; 
 Aumento do suor; 
 Modificação do paladar; 
 Alterações da visão. 
apenas em 10 a 20% dos casos 
Indicação 
 É indicada para pacientes com índice de massa corpórea (IMC) maior ou igual a 30kg/m2, ou 
seja, para obesidade tipo I. 
 15mg/dia. 
Orlistate 
 O Orlistate promove uma inibição reversível 
de lipases gastrointestinais levando a redução na 
absorção de gorduras. 
 A lipase degrada a gordura e o Orlistate (em 
azul) se liga a essa enzima, inibindo-a, 
consequentemente inibe também a absorção de 
gorduras, como representado na imagem ao lado. 
Efeitos adversos 
 Fezes gordurosas; 
 Urgência fecal; 
 Flatulências; 
 Aumento da frequência de evacuações. 
Esses efeitos ocorrem no início do tratamento e desaparecem após um curto período de 
tempo. 
Além disso, reduz a absorção de vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K). Dessa forma, pacientes 
em suplementação devem manter intervalo de 2h. Também tem efeito aditivo com hipolipemiantes 
e pode reduzir a absorção de outros fármacos. 
Análogos de GLP-1 (hipoglicemiantes) 
 Outra classe de fármacos utilizada para o tratamento da obesidade é a dos análogos de 
GLP-1, que inclui a Liraglutida e a Semaglutida. 
 O GLP-1 é um peptídeo semelhante ao glucagon 1 produzido pelas células intestinais do tipo L 
e sua forma ativa é o GLP-1 [7-36NH2]. Esse peptídeo atua no sistema nervoso central diminuindo 
o apetite, no pâncreas aumenta a liberação de insulina e diminui o glucagon e diminui o esvaziamento 
gástrico. 
 O GLP-1 natural produzido pelo organismo é degradado pela enzima dipeptidil peptidase 4 
(DPP-4) e tem um tempo de meia-vida extremamente curto, entre 1-2 minutos. Os análogos 
sintéticos (Liraglutida e Semaglutida) são fármacos que têm uma modificação estrutural que 
fazem com que eles tenham uma resistência a DPP-4, aumentando assim o tempo de circulação 
sistêmica. 
 São fármacos administrados por via subcutânea com auxílio de uma caneta (1x/semana?). A 
dose inicial da Saxenda® (liraglutida) é de 0,6 até 3mg enquanto o Ozempic® (semaglutida) tem dose 
incial de 0,25 até 1mg. 
Efeitos adversos 
 Enjoo (principalmente pelo retardo do esvaziamento do estômago); 
 Cefaleia; 
 Diarreia; 
 Constipação; 
 Fraqueza; 
 Hipoglicemia; 
 Reações no local de administração. 
Medicamentos off label 
 Outros medicamentos são utilizados para um tratamento off label da obesidade, ou seja, 
esses medicamentos não tem indicação na bula para tratar obesidade. 
Fluoxetina 
 A Fluoxetina é um antidepressivo que tem como efeito adverso a anorexia, visto que por 
aumentar os níveis de serotonina ela diminui o apetite. Dessa forma, pode beneficiar os pacientes 
obesos deprimidos. 
Topiramato 
 O Topiramato é um anticonvulsivante, então não se conhece o mecanismo exato, mas 
acredita-se que esse fármaco diminui o apetite e aumenta a sensação de saciedade, interferindo 
com diferentes receptores, como o GABA, receptores excitatórios de glutamato ou anidrase 
carbônica. 
Bupropiona 
 A Bupropiona também é um antidepressivo que diminui o apetite por aumentar os níveis de 
dopamina e noradrenalina. Em alguns países, a Bupropiona pode ser associada a um antagonista 
opioide (Naltrexona) para o tratamento da obesidade.