Farmacologia dos antimicobacterianos

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Bruna França
Antimicobacterianos
Esquema terapêutico:
1. Isoniazida-rifampicina administrada durante 9 meses cura 95 a 98% dos casos de tuberculose causados por cepas suscetíveis.
2. A adição da pirazinamida à combinação de isoniazida e rifampicina durante os dois primeiros meses: terapia de 6 meses
3. Prática clínica: isoniazida, rifampicina, pirazinamida mais etambutol (não aumenta atividade global - proporciona cobertura adicional em caso de resistência), até que se tenha
determinado a sensibilidade do isolado clínico.
Primeira Linha
Representantes MA e Resistência Farmacocinética e
Farmacodinâmica
Uso clínico e EAs
Isoniazida inibe a síntese de ácidos micólicos, que são
componentes
essenciais das paredes celulares das micobactérias.
Sendo um profármaco ativado por KatG (a
catalase-peroxidase
micobacteriana). A forma ativada da isoniazida produz
um complexo covalente com uma acil-proteína
transportadora (AcpM) e com a KasA (uma sintetase da
proteína transportadora betacetoacil) que bloqueia a
síntese de ácido micólico.
A resistência está associada a mutações que resultam
em expressão excessiva de inhA, que codifica uma
proteína transportadora acil-redutase dependente de
NADH - resistência de baixo
nível à isoniazida e resistência cruzada à etionamida; à
mutação ou deleção do gene katG - resistência de alto
nível à isoniazida e, com
frequência, não apresentam resistência cruzada à
etionamida; a mutações promotoras que resultam na
É absorvida no TGI sendo difundida
para líquidos e tecidos orgânicos. O
metabolismo da isoniazida, sobretudo a
acetilação pela N-acetiltransferase
hepática, é determinado por meios
genéticos. Os metabólitos da isoniazida
e uma pequena quantidade
do fármaco inalterado são excretados
principalmente na urina.
A dose não precisa ser ajustada quando
há insuficiência renal.
A posologia típica da isoniazida é 5 mg/kg/dia; a dose
normal para um adulto é de 300 mg, administrados uma
vez ao dia. Até 10 mg/kg/dia podem ser utilizados em
quadros de infecção grave ou quando a má absorção é um
problema.
Nos efeitos adversos podemos ter: (1) reações alérgicas:
febre e erupções cutâneas. podendo ter lúpus eritematoso
sistêmico induzido por fármaco; (2) toxicidade direita:
hepatite avaliada pelos valores de aminotransferases -
avaliar necrose hepatocelular; (3) neuropatia periférica é
mais provável em acetiladores lentos e em pacientes com
condições predisponentes, como desnutrição, alcoolismo,
diabetes melito, Aids e uremia; (4): hematológicas: indução
de anemia por deficiência de piridoxina, zumbido e
desconforto gastrintestinal, além de poder reduzir o
metabolismo da fenitoína
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expressão excessiva de ahpC, um gene envolvido na
proteção da célula contra o estresse oxidativo, e a
mutações no kasA.
Rifampicina Liga-se à subunidade b da RNA-polimerase (bacteriana)
dependente do DNA bacteriano e, assim, inibe a síntese
de RNA.
A resistência resulta de qualquer uma das várias
mutações puntiformes possíveis em rpoB, o gene para a
subunidade b da RNA-polimerase resultando na
redução da liigação da rifampicina à RNA-polimerase.
Logo, é eficaz contra micobactérias. Penetra
rapidamente na maioria dos tecidos e nas células
fagocíticas.
Não há resistência cruzada com outras classes de
fármaco antimicrobianos, mas sim com outros derivados
da rifamicina, como rifabutina e rifapentina.
É bem absorvida após administração
oral e é excretada principalmente no
fígado pela bile. Sofre, então,
recirculação entero-hepática, sendo a
maior parte excretada como metabólito
deacilado nas fezes e uma pequena
quantidade na urina.
O ajuste da dose em quadros de
insuficiência renal ou hepática não se
faz necessário
A rifampicina, em geral 600 mg/dia (10 mg/kg/dia) por via
oral, deve ser administrada com isoniazida ou outros
fármacos antituberculose em pacientes com tuberculose
ativa, visando evitar o surgimento de micobactérias
resistentes ao tratamento.
Além disso, pode ser utilizada para estado de portador
meningocócico, profilaxia nos contatos de crianças com
doença por Haemophilus influenzae do tipo b., quando
combinada com um segundo agente é utilizada para
erradicar o estado de portador estafilocócico. ou
tratamento de infecções estafilocócicas graves, como
osteomielite e endocardite de prótese valvar.
Produz uma coloração alaranjada inócua à urina, ao suor e
às lágrimas. Destaca exantemas, trombocitopenia e nefrite.
Além de poder causar icterícia colestática e,
ocasionalmente, hepatite; comumente provoca proteinúria
de cadeia leve. Quando administrada com frequência
inferior a duas vezes por semana, pode causar uma
síndrome semelhante à gripe caracterizada por febre,
calafrios, mialgias, anemia e trombocitopenia.
Sua utilização foi associada à necrose tubular aguda.
A rifampicina induz intensamente a maioria das isoformas
do citocromo P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4), o que
aumenta a eliminação de vários outros fármacos, inclusive
metadona, anticoagulantes,
ciclosporina, alguns anticonvulsivantes, inibidores da
protease, alguns inibidores não nucleosídeos da
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transcriptase reversa e Anticoncepcionais, portanto resulta
em níveis séricos muito menores desses fármacos.
Etambutol Inibe as arabinosil-transferases das micobactérias, que
são codificadas pelo óperon embCAB. As
arabinosil-transferases estão envolvidas na reação de
polimerização do arabinoglicano,
um componente essencial da parede celular das
micobactérias.
A resistência é causada por mutações que resultam em
expressão excessiva dos produtos do gene emb ou
dentro do gene estrutural embB.
A resistência ao etambutol surge rapidamente quando o
medicamento é empregado de forma isolada. Portanto,
o etambutol sempre deve ser administrado em
combinação com outros fármacos antituberculose.
É bem absorvido no intestino.. Cerca de
20% do fármaco é excretado nas fezes,
e 50%, na urina na forma
inalterada.Acumula-se na insuficiência
renal, e a dose deve ser reduzida pela
metade quando a depuração da
creatinina for inferior a 10 mL/min.
O etambutol atravessa a barreira
hematencefálica apenas quando as
meninges estão inflamadas.
O cloridrato de etambuto geralmente é administrado em
dose única diária em combinação com isoniazida ou
rifampicina para tratamento de tuberculose ativa. A dose
mais elevada é recomendada para o tratamento da
meningite tuberculosa.
Os EAs são raros, tendo como mais comum mais comum a
neurite retrobulbar, resultando em perda da acuidade
visual e em cegueira para as cores vermelho e verde.
Pirazinamida É captada por macrófagos e exerce sua atividade contra
as micobactérias que residem no ambiente ácido dos
lisossomos.
É convertida em ácido pirazinoico – a forma ativa do
fármaco – pela pirazinamidase micobacteriana,
codificada pelo pncA. O ácido pirazinoico interrompe o
metabolismo da membrana celular das micobactérias e
abala sua função de transporte.
A resistência pode decorrer de comprometimento da
captação da pirazinamida ou de mutações no pncA que
comprometem a conversão da pirazinamida na sua
forma ativa.
Administrada via oral, sendo bem
absorvida no trato gastrintestinal com
ampla distribuição nos tecidos
orgânicos, inclusive nas meninges
inflamadas. O composto original é
metabolizado pelo fígado, mas os
metabólitos são depurados nos rins
(alerta em pacientes com DR).
É um importante fármaco de primeira linha em conjunto
com a isoniazida e com a rifampicina nos esquemas de
série curta como agente de “esterilização” ativo contra os
organismos intracelulares residuais que podem provocar
recidiva.
Os EAs são hepatotoxicidade, náuseas, vômitos, febre
medicamentosa e hiperuricemia (uniforme - não é motivo
para interromper, pensar em artrite gotosa aguda).
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Os bacilos da tuberculose desenvolvem resistência à
pirazinamida com bastante rapidez, mas não há
resistência cruzada com a isoniazida ou com outros
fármacos antimicobacterianos.
Estreptomicina cap 45 A estreptomicina penetra mal nas
células e é ativa principalmente contra
os bacilos extracelulares da
tuberculose.O medicamento atravessa
a barreira hematencefálica e alcança
concentrações terapêuticas com as
meninges inflamadas.
O sulfato de estreptomicina é utilizado quando um fármaco
injetável é necessário ou desejável, e no tratamento de
infecções resistentes a outros fármacos.
Nos EAs é é ototóxica e nefrotóxica. A vertigem e a perda
da audição são os efeitos colaterais mais comuns e podem
ser permanentes. A toxicidade mantém relação com a
dose, e o risco aumenta nos idosos.
Segunda Linha
Utilizados quando (1) resistência aos agentes de primeira linha; (2) insucesso clínico com a terapia convencional; (3) reações medicamentosas graves que impeçam o tratamento.
Etionamida Está quimicamente relacionada com a isoniazida, e bloqueia, de modo similar, a síntese dos ácidos micólicos.
Administrada de forma oral, metabolizada no fígado.
EAs: hepatotóxicos, irritação gastrointestinal e neurológicos
Capreomicina Antibiótico inibidor da síntese do peptídeo proteico, obtido a partir do Streptomyces capreolus.
Administração via IM,
As cepas de M. tuberculosis resistentes à estreptomicina ou à amicacina geralmente são sensíveis à capreomicina. A resistência a esse medicamento, quando
ocorre, pode ser causada por uma mutação em rrs.
EAs: nefrotóxica e ototóxica, ocorre zumbido, surdez e distúrbios vestibulares. A injeção causa dor local significativa, podendo ocorrer abscessos estéreis.
Ciclosserina É um inibidor da síntese da parede celular
Administrado via oral, eliminado por via renal, e a dose deve ser reduzida pela metade quando a depuração da creatinina for inferior a 50 mL/min.
EAs: neuropatia periférica e disfunção do sistema nervoso central, inclusive depressão e reações psicóticas podendo se associar a piridoxina para reduzir a
toxicidade neurológica.
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Ácido
aminossalicilíco
É um antagonista da síntese de folato ativo quase exclusivamente contra o M. tuberculosis. É estruturalmente similar ao ácido p-aminobenzoico (PABA) e às
sulfonamidas
Administrado VO, metabolizado no TGI aonde distribui-se amplamente nos tecidos e líquidos orgânicos, exceto no líquido cerebrospinal. É excretado na urina, em
parte como ácido aminossalicílico ativo, em parte como composto acetilado e outros produtos metabólicos.
EAs: Sintomas gastrintestinais com possibilidade de úlcera péptica e hemorragia, além de reações de hipersensibilidade manifestadas por febre, dores
articulares, exantemas cutâneos, hepatoesplenomegalia, hepatite, adenopatia e granulocitopenia
Canamicina e
Amicacina
A canamicina foi utilizada para tratamento da tuberculose provocada por cepas resistentes à estreptomicina.
A amicacina está tendo uma função mais importante no tratamento da tuberculose em razão da prevalência de cepas multirresistentes. Também é ativa contra
micobactérias atípicas. Não há resistência cruzada entre estreptomicina e amicacina, porém a resistência à canamicina frequentemente indica resistência
também à amicacina. É indicada para o tratamento da tuberculose suspeita ou sabidamente causada por cepas resistentes à estreptomicina
ou multirresistentes. Esse medicamento deve ser utilizado em combinação com pelo menos um, e preferivelmente dois ou três, outro fármaco para o qual o
isolado seja sensível no tratamento dos casos resistentes a medicamentos.
Fluoroquinolonas O ciprofloxacino, o levofloxacino, o gatifloxacino e o moxifloxacino inibem cepas de M. tuberculosis em concentrações inferiores a 2 mcg/mL. Também são ativos
contra micobactérias atípicas.
São uma adição importante aos medicamentos disponíveis para o tratamento da tuberculose, em especial para as cepas resistentes aos agentes de primeira
linha.
A resistência, que pode resultar de qualquer uma das váriasmutações puntiformes na subunidade A da girase, desenvolve-se rapidamente quando uma
fluoroquinolona é usada como agente isolado; assim, o medicamento deve ser utilizado em combinação com outros dois ou mais agentes ativos.
Linezolida Utilizada em combinação com outros medicamentos de segunda e terceira linhas no tratamento de pacientes com tuberculose provocada por cepas
multirresistentes a fármacos. A negativação das culturas de escarro foi associada ao uso de linezolida nesses casos. Ef
EAs: supressão da medula óssea e neuropatia óptica e periférica irreversível, foram relatados nas séries de terapia prolongadas necessárias no tratamento da
tuberculose.
Neste momento deve ser considerada como medicamento de último recurso a ser usado em caso de cepas multirresistentes que também sejam resistentes
a vários outros agentes de primeira e segunda linhas.