Seminario 04 - Pancreatite crônica

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Pancreatite Crônica
Georg Beyer, Aida Habtezion, Jens Werner, Markus M Lerch, Julia Mayerle
Apresentação: Caroline O. Leão
 
 
 
Introdução:
Fatores de risco: Uso de Álcool e tabaco; inflamações recorrentes causam danos irreversíveis.
A pancreatite crônica é uma síndrome fibroinflamatória multifatorial na qual episódios repetitivos de inflamação leva à substituição extensa de tecido fibrótico.
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Sinais:	Calcificações parenquimatosas ou intraductais, fibrose pancreática, exócrina e endócrina insuficiência pancreática com má absorção e diabetes, dor e risco de câncer pancreático
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Pancreatite aguda e recorrente pode ter
a recuperação total do órgão. 
 Já na necrosante, a perda de parênquima pancreático pode
não ser compensado pelo tecido remanescente e desenvolver
a insuficiência, porém é necessário mais fatores para desenvolver a pancreatite crônica.
Pancreatite e atrofia pancreática são estágios da doença desde a pancreatite crônica precoce até a tardia.
Como a pancreatite crônica típica difere de outras
doenças inflamatórias do pâncreas?
Epidemiologia
De 2001 até 2013 adultos americanos foi de 25.4-98.7 sendo 75,2 homens vs 71,8 mulheres com idade entre 46–55 anos em 100.000.
Pesquisa italiana, na Espanha, 22 hospitais na China e uma no Japão possui prevalência entre 13,5 e 52,4 casos por 100 mil, e uma incidência de 5 por 100 mil habitantes - ano.
Pesquisa nos EUA publicada em 2019 descobriu que a pancreatite aguda e crônica foi responsável por um aumento de 12% nas visitas ao pronto-socorro desde 2006.
Demografia
Pacientes não brancos tem uma proporção maior de alcoolistas em comparação com outros (68% de não brancos vs 42% de brancos).
Menor porcentagem de suscetibilidade genética definida pelo médico (11% brancos vs 1% não branco)s;
A maioria das mutações atualmente relatadas foi identificada em coortes de pessoas brancas.
 
 
Etiologia
 O álcool é a causa mais comum quando os indivíduos consomem mais de 80 g por dia durante 6–12 anos.
Pancreatite hereditária só é uma mutação do gene de alta penetrância se uma característica dominante for detectada.
Em paciente com pancreatite idiopática, fatores de suscetibilidade genética e mutações modificadoras da doença estão presentes em conjunto com outros fatores de risco ambientais ou comportamentais.
 
 
Fatores de risco:
Mecanismo dependente de protease
O evento inicial que leva à pancreatite é a ativação intra-pancreática prematura de proteases pancreáticas;
Mutações no tripsinogênio catiônico humano (PRSS1) causam pancreatite hereditária com penetrância incompleta e atuam como um fator de risco para pancreatite crônica esporádica;
A pancreatite hereditária segue um padrão de herança autossômica dominante e 90% com mutações nos loci PRSS1 p.R122H, p.R122C ou p.N29I.
Essas e outras mutações mais raras levam a uma maior probabilidade de autoativação do tripsinogênio e degradação menos efetiva; ambos os efeitos são parcialmente dependentes da ligação e da atividade da quimiotripsina C (CTRC).
 
 
Mecanismos relacionados ao estresse do retículo endoplasmático
Várias mutações raras encontradas em pancreáticos crônicos causam dobramento incorreto de proteínas, bloqueio de secreção, retenção e, por fim, resultam em estresse no retículo endoplasmático. 
Variantes do gene foram encontradas em PRSS1, CPA1 (carboxipeptidase A1) e CEL (carboxil-éster-lipase)
 
Mecanismo
relacionado à disfunção ductal
O CFTR é um regulador mestre da secreção de bicarbonato no ducto pancreático. 
O uso de álcool quanto a fumaça do tabaco pode causar disfunção do CFTR.
Um ataque agudo inicial, a prevalência combinada de álcool como fator de risco 
Os efeitos individuais são potencializados em pacientes que bebem e fumam
30% para aqueles que bebem e fumam
Fatores ambientais e comportamentais
18% para aqueles que bebem ou fumam 
é de 65% versus 61% com tabaco 
 
O álcool medeia seus efeitos tóxicos nas células acinares pancreáticas por meio de seus metabólitos oxidativos e não oxidativos. 
O etanol induz distúrbios da microcirculação e isquemia pancreática, que medeiam a lesão das células acinares pancreáticas, a ativação da cascata inflamatória e uma resposta necroinflamatória, resultando em fibrose e doença crônica.
Critérios principais A:
 Recursos hiperecóicos com sombreamento
 Calcificações do ducto pancreático principal
Critérios diagnósticos 
Critérios principais B:
 Lobularidade com favo de mel
Critérios menores:
 Lobularidade sem favo de mel
 Recursos hiperecóicos sem sombreamento
 Pseudocistos
 Encalhe
 Ducto pancreático principal irregular
 ≥3 ramos de duto dilatado
 Dilatação do ducto pancreático principal 
Parede do ducto pancreático principal hiperecoica
Se os critérios forem atendidos, o diagnóstico pode ser apenas por imagem. Em casos com imagem prováveis, os pacientes devem atender a dois dos três critérios clínicos adicionais: dor abdominal alta repetida; anormal concentrações séricas ou urinárias de enzimas pancreáticas (atividade da lipase ou amilase 2–3 vezes acima do limite superior do normal); e função exócrina pancreática anormal (concentração fecal de elastase <200 µg / g).
Avaliação da função exócrina pancreática
Uma perda de ácinos funcionais, disfunção epitelial ductal, obstrução do ducto ou enzimas pancreáticas inativas, resultando em insuficiência pancreática exócrina.
 
Na presença de outras características de pancreatite crônica, essa insuficiência apoia o diagnóstico e também ajuda no estadiamento.
A insuficiência pancreática exócrina está associada à desnutrição, disfunção endócrina, depleção de micronutrientes e sintomas como distensão abdominal e diarreia, e é um risco de osteoporose e eventos cardiovasculares.
A medição da elastase-1 fecal é um teste custo-efetivo, não invasivo e amplamente disponível da função pancreática exócrina e, embora possa ser insensível 
O teste respiratório de triglicerídeo misto C é um teste alternativo muito sensível 
Avaliação da insuficiência endócrina pancreática
Um diagnóstico de diabetes tipo 3c pode ser feito se os seguintes critérios forem atendidos: presença de patologia pancreática na imagem juntamente com insuficiência pancreática exócrina e ausência de marcadores autoimunes sugestivos de diabetes tipo 1. 
Uma diminuição na função das células β, ausência de resistência à insulina, perda de secreção de incretina e baixas concentrações de vitaminas lipossolúveis podem apoiar ainda mais o diagnóstico.
Para rastrear diabetes, a dosagem de hemoglobina glicada A1c (HbA1c) ou glicose em jejum são igualmente válidas.
Nenhum biomarcador individual ou painel de biomarcadores pode ser recomendado para o diagnóstico de pancreatite crônica.
 
Tratamento da dor e terapia médica
Os analgésicos não opióides são a base do tratamento da dor; co-analgésicos também devem ser experimentados e a terapia intervencionista (como cirurgia) deve ser considerada antes de iniciar opioides, dados os efeitos adversos dos opioides.
Co-analgésicos como antidepressivos e anticonvulsivantes (por exemplo, gabapentina, pregabalina) têm demonstrado eficácia no tratamento da dor visceral crônica e neuropática na pancreatite crônica.
Se os opioides forem necessários, eles devem ser administrados por via oral de ação prolongada.
Os tratamentos farmacológicos devem ser incluídos em uma abordagem interdisciplinar (erapia psicológica, como terapias cognitivo-comportamentais, neuro modulação e etc).
 
 
 A terapia intervencionista deve ser reservada para pacientes com ataques recorrentes de dor que não respondem à terapia não opioide e aqueles com alterações morfológicas moderadas, e deve ser realizada em centros experientes.
Pacientes com uma grande massa inflamatória da cabeça do pâncreas, estenose pancreática distal e calcificações da cabeça do pâncreas podem ser difíceisde tratar por endoscopia.
Pacientes com obstrução do ducto pancreático sintomático na cabeça ou pescoço do pâncreas, juntamente com uma dilatação do ducto a montante, podem se beneficiar da terapia endoscópica.
 Múltiplos stents plásticos e stents metálicos autoexpansíveis totalmente recobertos são opções seguras e eficazes para o alívio da obstrução do fluxo pancreático
Terapia endoscópica e cirúrgica da dor na pancreatite crônica
 
 
 
 
 
 As novas estratégias de tratamento incluem o uso de stents biodegradáveis.
 Os resultados cirúrgicos são melhores se os pacientes forem encaminhados dentro de 3–5 anos a partir do início dos sintomas e tiverem menos de quatro intervenções endoscópicas antes da cirurgia.
 O tipo de cirurgia depende da anatomia, do curso da doença e das preferências locais.
 Ressecções parciais da cabeça do pâncreas envolvem uma estadia mais curta no hospital e uma reabilitação mais rápida após a cirurgia 
Terapia endoscópica e cirúrgica da dor na pancreatite crônica
 
 
 
 
Tratamento da estenose biliar
Em casos de dor intensa faz cirurgia.
O uso de stents de metal autoexpansíveis cobertos, mostrou excelentes resultados a longo prazo, com resolução da estenose em 83% dos pacientes
Gerenciamento de coleções de fluido pancreático e pseudocistos
Coleções de líquido pancreático e pseudocistos requerem tratamento apenas se forem sintomáticos ou maiores que 4 cm e persistentes por mais de 3-6 meses;
A drenagem transmural guiada por ultrassom endoscópico é o tratamento preferencial, são usados os stents de plástico double-pigtail mas os stents de metalsão muito usados.
Os pseudocistos podem ser tratados com segurança e eficácia por endoscopia, em caso de falha opta-se pela drenagem interna dos cistos.
As contra-indicações para a drenagem endoscópica incluem complicações vasculares, como pseudo-aneurisma da artéria esplênica ou pseudocistos hemorrágicos.
 
 
Terapia de reposição enzimática pancreática, terapia nutricional e marcadores nutricionais
Avaliação nutricional e o tratamento podem diminuir a morbidade e a mortalidade;
Todos os pacientes com pancreatite crônica e insuficiência pancreática exócrina ou sinais de desnutrição devem ser tratados com 40.000–50.000 unidades de lipase de enzimas pancreáticas por refeição e a dose deve ser aumentada até que ocorra o alívio dos sintomas;
Todos os pacientes com pancreatite crônica devem ser submetidos a avaliação nutricional regular e aconselhamento para triagem de desnutrição.
 
 
Tratamento da insuficiência endócrina
A insulina é frequentemente o tratamento de escolha, mas na hiperglicemia leve (HbA1c <8%), metformina também é recomendado.
O tratamento médico deve ser acompanhado por um estilo de vida saudável, com exercícios regulares e uma dieta balanceada.
 
Fatores de risco comuns e o curso da doença influencia a taxa de transformação maligna;
O risco de desenvolver câncer pancreático em pacientes com pancreatite crônica é aumentado, principalmente na hereditária; 
Pacientes com pancreatite crônica hereditária devem ser incluídos em um programa de rastreamento a partir dos 40 anos ou a partir dos 20 anos após o diagnóstico de pancreatite crônica.
A triagem inclui visitas anuais a um centro especializado com medição de HbA1c e alteração de ressonância magnética e ultrassonografia endoscópica.
Risco de câncer de pâncreas e vigilância
 
 
 
Obrigada.
“Dificuldades preparam pessoas comuns para destinos extraordinários”
C.S Lewis