SP2 - Sinais laboratoriais de processos inflamatórios - doença de crohn e retocolite ulcerativa

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Sinais laboratoriais de processos in�amatórios
intestinais
Alergias alimentares
As doenças inflamatórias intestinais (DII) são
distúrbios inflamatórios crônicos que acometem
qualquer porção do trato intestinal - 80% a 90%:
- Retocolite Ulcerativa (RCU)
- Doença de Crohn (DC)
Outros 10% incluem as colites linfocítica,
colagênica e indeterminada
EPIDEMIOLOGIA
- Alta incidência na Europa e América do Norte
- RCU é mais prevalente do que DC
- Mais comum entre 15 e 45 anos
ETIOPATOGENIA
POLIGÊNICAS
Polimorfismo no gene que produz o receptor da
IL-23
Um defeito no seu receptor, localizado em
linfócitos e macrófagos, ocasiona amplificação da
inflamação
DOENÇA DE CROHN (DC)
NOD2: gene relacionado à patogênese da doença
- Alterado em 15% a 20% dos
portadores caucasianos
NOD2 defeituoso, a resposta inflamatória fica
mais descontrolada
NOD2: codifica uma proteína que atua como
receptor intracelular para um antígeno de parede
bacteriana e que auxilia no controle da resposta
inflamatória
Doenças inflamatórias intestinais (DII)
Defeito relacionados a barreira epitelial intestinal:
Resposta imunológica defeituosa contra antígenos
da microbiota facilitando a colonização e o
estímulo dos produtos bacterianos e da formação
de citocinas
Alterações quantitativas e qualitativas na
microbiota intestinal dos portadores de DII
- Aumento de Bactérias Gram-positivas e
Gram-negativas
- Bactérias cujos metabólitos são lesivos à
mucosa intestinal
- Alterações da microbiota, associadas a
uma resposta imune exacerbada contra
essa mesma microbiota
RCU:
A inflamação se limita à camada mucosa e
aparece de forma contínua e simétrica ao longo da
porção afetada, além de poder ter lesões aftoides
na área acometida.
Diarreia com perda de sangue nas fezes,
decorrentes diretamente da inflamação do reto
e/ou cólon
- As erosões da mucosa colônica, características
da RCU, ocasiona a perda de sangue nas fezes.
- Alteração da permeabilidade do epitélio,
causando extravasamento do fluido intersticial rico
em proteínas
- Absorção de água e eletrólitos está prejudicada e
alterações da motilidade intestinal, decorrentes do
processo inflamatório → Diarreia
- Limiar sensorial do reto inflamado é diminuído
- Presença de qualquer quantidade de fluido na
ampola retal desencadeie o reflexo da
defecação
- Tenesmo e urgência fecal
As alterações de motilidade do intestino grosso,
com aumento do tônus muscular e da amplitude
das contrações → Manifestações dolorosas,
cólicas
Perda de sangue nas fezes pode resultar em
anemia ferropriva - astenia → Mediadores de
resposta inflamatória podem ser liberados: febre
**ANEMIA FERROPRIVA
DC
Inflamação transmural – da mucosa à serosa –
crônica
Predileção pelas regiões ileal ou ileocecal.
O padrão da inflamação é salteado – ou seja,
áreas de inflamação alternadas com áreas
saudáveis
Manifestações clínicas podem variar conforme o
local afetado
→ Quando confinada ao intestino delgado, a
diarreia e a dor abdominal são as manifestações
mais comuns – sintomas constitucionais como
perda ponderal e anemia também podem ocorrer.
***ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
No íleo que ocorre a absorção de vitamina B12, e
sua escassez gera anemia megaloblástica
A principal causa da anemia megaloblástica é a
redução da síntese de DNA na produção de
glóbulos vermelhos. Essa redução normalmente é
causada pela deficiência da vitaminaB12, que é
responsável, em parte, pela formação da
hemoglobina e do ácido fólico (vitamina B9) e tem
a função de ajudar na síntese do DNA.
QC:
• Diarreia
• Dor abdominal frequentemente faz parte do
quadro
• Cólicas
• Anorexia e náuseas
❖ DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
Exames complementares
O diagnóstico da DII ocorre a partir de dados da
anamnese
• História clínica
• Exame físico
•Exames complementares – laboratorial,
endoscópico, radiológico e histopatológico
**o dx vai ser mais por exame de imagem, o
laboratorial só vai complementar.
➔ Hemograma
• Série vermelha
• Leucograma
• Plaquetograma
No hemograma, pode haver anemia, leucocitose e
trombocitose
➔ PROVAS INESPECÍFICAS DE INFLAMAÇÃO
Elevação das provas de atividade inflamatória
(VHS e PCR)
QUALQUER INFLAMAÇÃO: Estimulado pela IL 1,
IL-6, TNF: produção de proteínas de fase aguda
pelo fígado
- Algumas podem ser dosadas
- USO: Monitorar atividade de doença
auto-imune (reumatologia)
- Identificar inflamações/infecções
❖ Proteína C Reativa - PCR
“proteínas de fase ativa”
- Produzidas no fígado em resposta a quase todos
os estímulos inflamatórios: Infecções, câncer,
traumas e “reumatismos”
- Biomarcador mais estudado
Função: ligar-se a patógenos e células lesadas
e/ou apoptóticas (fosfatidilcolina) e iniciar sua
eliminação por meio da ativação do sistema
complemento e de fagócitos (C1q e Fcγ).
Essas ligações e atrações celulares permitem
considerá-la como uma opsonina
Também atua regulando a extensão e a
intensidade da reação inflamatória
Produção extra-hepática em linfócitos, placas
ateroscleróticas e neurônios de pacientes com
doença de Alzheimer também é relatada.
Elevação: Concentração da PCR no sangue
começa a subir em 2-10 horas após o início do
estímulo
Pico: Se o estímulo for mantido, chega a seu pico
em 24 a 72 horas (cerca de 48 hrs)
Métodos:Turbidimetria/ nefelometria
Com a resolução do insulto inflamatório sua
concentração no sangue cai pela metade também
rapidamente, em cerca de 18hs
❖ VHS – VELOCIDADE DE
HEMOSSEDIMENTAÇÃO
Velocidade com a qual as hemácias
sedimentam-se no sangue
Ao pé da letra: Velocidade com que os glóbulos
vermelhos se separam do “soro” e se depositam
no fundo, se um tubo de sangue (com
anti-coagulante) é deixado parado
Marcador inespecífico de inflamação tecidual
Proteínas plasmáticas: a que tem maior efeito
agregante é o fibrinogênio, seguido das
globulinas e da albumina
Quanto maior a inflamação – maior a
sedimentação das hemácias
USO: Monitorar atividade de doença inflamatória
Princípio: Proteínas de fase aguda neutralizam a
carga elétrica das hemácias, facilitando a sua
sedimentação
VHS é medido em mm em 60 minutos
(método mais utilizado – Westergren)
Medida indireta da atividade das proteínas de fase
aguda
➔ Biomarcadores para DII
• Sorológicos: p-ANCA e ASCA
• Fecais: Calprotectina e lactoferrina
• Predisposição genética (polimorfismos)
A calprotectina e lactoferrina fecais são exames
úteis para o diagnóstico das DII, pois evidenciam
atividade inflamatória no intestino e apresentam
boa correlação endoscópica e histológica
❖ CALPROTECTINA
• Proteína ligada ao cálcio e ao zinco abundantes
no citoplasma dos neutrófilos e, em menor
quantidade, também nos monócitos e macrófagos
reativos
• As funções conhecidas da Calprotectina estão
associadas aos processos de defesa através da
ação do zinco (atividade antibacteriana e
antifúngica)
• A Calprotectina pode ser detectada em
praticamente todos os líquidos biológicos e a sua
concentração está diretamente correlacionada ao
grau de inflamação na amostra
Amostras de fezes: em um processo inflamatório,
está 6x aumentado nas fezes
• Bom marcador biológico
• Permanece estável por até sete dias à
temperatura ambiente
• Apresenta-se uniformemente distribuída na
amostra: pode pegar só um pouco de fezes
Barreira da mucosa intestinal é quebrada e ocorre
a migração de leucócitos para o lúmen intestinal
Elevação da concentração de Calprotectina nas
fezes → Quantidade de granulócitos e outras
células de defesa no intestino → Bom marcador de
inflamação intestinal
Calprotectina nas fezes são cerca de 6 vezes
maiores do que os encontrados no sangue
**SE TIVER AUMENTADO, REALMENTE TENHO
UMA INFLAMAÇÃO INTESTINAL
Ponto de corte de 50 µg/g nas fezes, a
colonoscopia pode deixar de ser feita em até 50%
dos pacientes, indo até 67% dos pacientes (ponto
de corte de 100 µg/g nas fezes)
• Marcador de atividade de doença
• Resposta terapêutica
• Prognóstico (probabilidade de relapso)
❖ LACTOFERRINA FECAL
• Proteína existente no citoplasma dos granulócitos
• Positivamente correlacionada com a eliminação
fecal de leucócitos
• Sua dosagem nas fezes tem sido proposto como
método nãoinvasivo para a avaliação direta da
inflamação intestinal
• Identificar precocemente os doentes
• Lactoferrina fecal é um marcador não invasivo
que está mais elevada na doença de Crohn
comparada à síndrome do intestino irritável.
Marcadores sorológicos
● p-ANCA: anticorpo perinuclear contra
estruturas citoplasmáticas do neutrófilo)
- Encontrado principalmente na RCU
inespecífica (65 a 80% dos pacientes
com retocolite ulcerativa)
- 10% a 40% dos pacientes com
doença de Crohn
● ASCA: anticorpo (IgG e IgA) contra o
Saccharomyces cerevisiae
- Está presente em 55 a 70% dos
pacientes com DC. Pode ajudar na
diferenciação de casos
indeterminados
Isoladamente, esses anticorpos não fecham
diagnóstico ou diferenciam entre uma forma e
outra, pois aparecem em outras patologias e até
mesmo em indivíduos saudáveis. Devem ser
utilizados como ferramenta de ajuda para o
diagnóstico à luz do contexto clínico
(ASCA+ e p-ANCA-) estão mais associados com
doença de Crohn
(ASCA- e p-ANCA+) estão mais associados com
retocolite ulcerativa
A sensibilidade e especificidade do ASCA para
discriminar pacientes com DII de pacientes com
outras doenças intestinais é de, respectivamente,
60% e 91%
Para diferenciar entre pacientes com doença de
Crohn e pacientes com retocoliteulcerativa, um
resultado positivo isolado de ASCA possui
sensibilidade de 60% e especificidade de 86%,
enquanto um resultado positivo de ASCA e
negativo de pANCA possui sensibilidade de 56% e
especificidade de 92%
Alergias alimentares
Tipo I ou mediado por IgE
Tipo II ou de citotoxicidade
Tipo III ou por imunecomplexos
Tipo IV ou celular
• Mediadas por IgE (exemplos: urticária,
angioedema, algumas manifestações
gastrintestinais como edema e prurido de lábios,
língua ou palato, vômitos e diarreia, sintomas
respiratórios como prurido ocular e lacrimejamento,
congestão nasal e broncoespasmo e reações
sistêmicas como a anafilaxia com hipotensão e
choque)
• Mistas (mediadas por IgE e células - Linfócitos)
• Não mediadas por IgE (reações citotóxicas e as
por imunocomplexos – ambas com evidências
limitadas, reações mediadas por linfócitos T)
➔ Alergia alimentar mediada por IgE
ou de tipo I
- Anticorpos IgE séricos específicos apresentam
papel fundamental nas alergias alimentares
IgE-mediadas.
- Interação de vários tipos celulares após a
exposição a antígenos, seja por via inalatória,
cutânea ou parenteral
- A pesquisa de IgE específica ao alimento
suspeito pode ser realizada tanto in vivo pela
realização dos testes cutâneos de
hipersensibilidade imediata (TC), como in vitro pela
dosagem da IgE específica no sangue (UniCAP®).
Sensibilização (1a exposição ao alimento - Ag) →
ativação TH2→ ativação de IgE → Produção de
IgE → Ligação de IgE ao FC nos mastócitos →
Exposição repetida ao alérgeno → ativação dos
mastócitos: liberação dos mediadores
Na alergia alimentar pode ocorrer deficiência de
ferro → Perdas fecais ou má absorção secundária
à lesão do intestino delgado, ou da inflamação
sistêmica
Nos casos de doenças gastrintestinais (esofagite
eosinofílica, gastroenterite eosinofílica, proctocolite
eosinofílica), a eosinofilia é encontrada em parcela
expressiva dos casos, e pode auxiliar no
diagnóstico.
**Hemograma com eosinófilo aumentado
Teste padrão ouro: Duplo cego
In vivo: testes cutâneos de hipersensibilidade
imediata
Investigação de sensibilização IgE específica
Não há restrição de idade para a realização do
teste, entretanto, deve-se ter em mente que
crianças menores de 6 meses de idade podem não
ter sido expostas a vários alimentos,
impossibilitando a formação de anticorpos
O método mais popular para determinar a IgE
específica é o Sistema ImmunoCAP®, apesar de
outros recursos menos onerosos, simples e
também sensíveis, como o ELISA, poderem ser
utilizados
- Devido à estreita associação entre a IgE
específica e as reações imunológicas a alimentos,
tenta-se estabelecer parâmetros de relação entre
seus níveis séricos e a chance de reações clínicas
como um instrumento preciso para diagnóstico
- O padrão-ouro para o diagnóstico das alergias
alimentares é o teste de provocação oral,
duplo-cego e controlado por placebo
ImmunoCAP®
O ImmunoCAP Isac é o teste molecular para a
Alergia. Este exame consiste em um imunoensaio
de fase sólida, baseado em microarray, para a
determinação semiquantitativa da IgE específica
de 112 componentes moleculares alergênicos,
naturais ou recombinantes
**O de sangue pode ter reação cruzada
**O mais sensível é tomar o alérgeno específico
O problema é expor e dar uma reação exacerbada,
por isso fazer em local onde pode socorrer