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UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS ESCOLA SUPERIOR DE CIÊNCIAS DA SAÚDE COORDENAÇÃO DE ODONTOLOGIA Disciplina: Farmacologia Professor: Dr. Ruy Ascenso RELATÓRIO DE AULA PRÁTICA FARMACOCINÉTICA: EXCREÇÃO Acadêmico: Marisa Melo De Souza Matrícula: 1922010022 Manaus – AM 2021.1 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................... 03 2 MATERIAL E MÉTODOS ................................................................................................ 05 2.1 Materiais ............................................................................................................................ 05 2.2 Procedimentos anteriores à prática ................................................................................ 05 2.3 Procedimentos no laboratório ......................................................................................... 06 3 RESULTADOS .................................................................................................................... 07 4 DISCUSSÃO ........................................................................................................................ 09 5 CONSIDERAÇÕES FINAIS .............................................................................................. 11 REFERÊNCIAS...................................................................................................................... 12 ANEXOS.................................................................................................................................. 13 3 1 INTRODUÇÃO Os fármacos passam por toda farmacocinética que são processo obrigatório, exceto, intravenosa e intra-arterial. Atinge seu local de ação e faz seu efeito e quando passa a duração do efeito ele pode ser excretado ou eliminado. Para o fármaco ser excretado é preciso ser biotransformado, ou seja, transformação hepática um processo fundamental para que o fármaco seja eliminado. Pela excreção, os compostos são removidos do organismo para o meio externo. Fármacos hidrossolúveis, são filtrados nos glomérulos ou secretados nos túbulos renais, não sofrendo reabsorção tubular, pois têm dificuldade em atravessar membranas. Excretam-se, portanto, na forma ativa do fármaco. Os sítios de excreção denominam-se emunctórios e, além do rim, incluem: pulmões, fezes, secreção biliar, suor, lágrimas, saliva e leite materno (RANG et al, 2011). A excreção ocorre quando o fármaco está inativo temos várias vias de eliminação, entretanto, a eliminação renal é a que vamos dá destaque. Há três etapas na excreção ou eliminação renal. A filtração tubular é a primeira etapa da excreção, medida pela diferença de pressão e apenas moléculas pequenas e livres podem ser filtradas. A reabsorção tubular é outra etapa de excreção que tem o papel da reabsorção é de recuperar as moléculas que foram filtradas, mas são essências ao organismo e devem retornar para a circulação. Acontece, principalmente, no túbulo proximal, ou seja, no primeiro segmento do néfron. Aminoácidos, glicoses, ureia, sódio e água são exemplos de moléculas que serão reabsorvidos. Para o fármaco ser reabsorvidos ele precisa estar lipossolúvel, pois ele tem afinidade com o organismo e com isso ele volta para circulação. Alterações de pH podem interferir na reabsorção tubular (intoxicação) (WHALEN et al, 2016). A secreção tubular é o último processo para quem não foi filtrado, ou seja, moléculas grandes que momento algum chegaram no néfron, mas que precisa ser eliminado, elas através de capilares sanguíneo que passam ao redor. Essas moléculas grandes serão capitadas pelos transportadores OAT (ácidos) e OCT (básicos) e serão lançados dentro dos néfrons ou túbulos renais (RANG et al, 2011). Então, a secreção tubular é o ultimo processo da excreção renal no qual moléculas grandes que não foram filtradas precisam ser eliminadas pelo mecanismo através de proteínas e carreadores. O ácido acetilsalicílico (aspirina AAS) apresenta pKa de 3,5. Os salicilatos são rapidamente absorvidos no estomago a na porção superior do intestino delgado, produzindo níveis plasmáticos máximos de salicilatos dentro de 1 a 2 h. O ácido acetilsalicílico é absorvido na sua forma inalterada e sofrem rápida hidrólise em ácido acético e salicilatos por esterases presentes nos tecidos e no sangue. Acima de uma carga corporal total de 600 mg, aumento na dose de um salicilato produzem elevações desproporcionais na concentração de salicilato. À medida que se aumenta a dose de ácido acetilsalicílico, a meia-vida de eliminação do salicilato aumenta de 3 a 5 h. A alcalinização da urina eleva a taxa de excreção de salicilato livre e de seus conjugados hidrossolúveis (KATZUNG, 2010). O objetivo dessa prática foi observar o processo de eliminação dos fármacos, no qual utilizou-se comprimidos de ácido acetilsalicílico, bicarbonato de sódio e cloreto férrico por três voluntários e observou-se os processos da farmacocinética da metabolização da excreção. 5 2 MATERIAL E MÉTODOS 2.1 Materiais • 02 comprimidos de ácido acetilsalicílico 500 mg • 1 g de bicarbonato de sódio • 2,4 L de água filtrada 12 gotas de cloreto férrico (FeCl₃) 10% • 03 tubos de ensaio • 01 conta gotas 2.2 Procedimentos anteriores à prática Voluntário 1: a) Com 2h30min antes do experimento: misturou-se 1 g de bicarbonato de sódio (NaHCO3) em 300 mL de água filtrada e ingeriu-se por via oral; b) Com 2h15min antes do experimento: ingeriu-se por via oral 300 mL de água filtrada; c) Com 2h00min antes do experimento: administrou-se por via oral 01 comprimido de ácido acetilsalicílico 500 mg acompanhado de 200 mL de água filtrada. Voluntário 2: a) Com 2h30min antes do experimento: ingeriu-se por via oral 300 mL de água filtrada; b) Com 2h15min antes do experimento: ingeriu-se por via oral 300 mL de água filtrada; c) Com 2h00min antes do experimento: administrou-se por via oral 01 comprimido de ácido acetilsalicílico 500 mg acompanhado de 200 mL de água filtrada. Voluntário 3: a) Com 2h30min antes do experimento: ingeriu-se por via oral 300 mL de água filtrada; b) Com 2h15min antes do experimento: ingeriu-se por via oral 300 mL de água filtrada; c) Com 2h00min antes do experimento: administrou-se por via oral somente 200 mL de água filtrada. 6 2.3 Procedimentos no laboratório 1) 5 minutos antes do inicio da prática os voluntários coletaram suas urinas no frasco coletor. Em seguida identificaram e levaram para o laboratório. 2) Identificou-se os tubos de ensaio I, II, III. 3) Adicionou-se 2 mL de amostra de urina do voluntário I no tubo I. 4) Adicionou-se 2 mL de amostra de urina do voluntário II no tubo II. 5) Adicionou-se 2 mL de amostra de urina do voluntário III no tubo III. 6) Adicionou-se 4 gotas de FeCl₃ 10% em cada um dos três tubos de ensaio. 7) Observou-se os resultados. 7 3 RESULTADOS O AAS (ácido acetilsalicílico), bicarbonato de sódio, água filtrada e cloreto férrico (FeCl₃) 10% foram os matérias utilizados para a realização da prática. Foram escolhidos 3 voluntários para realizarem as cóleras das suas urinas. E cada um deles tinham algo para experimentar, o voluntário I ingeriu-se 1 g de bicarbonato de sódio (NaHCO3) em 300 mL de água filtrada por via oral com 2h15min antes do experimento ingeriu-se por via oral 300 mL de água filtrada e com 2h00min antes do experimento administrou-se por via oral 01 comprimido de ácido acetilsalicílico 500 mg acompanhado de 200 mL de água filtrada. Enquanto, o voluntário II Com2h30min antes do experimento ingeriu-se por via oral 300 mL de água filtrada, 2h15min antes do experimento ingeriu-se por via oral 300 mL de água filtrada e com 2h00min antes do experimento administrou-se por via oral 01 comprimido de ácido acetilsalicílico 500 mg acompanhado de 200 mL de água filtrada e o voluntário III ingeriu apenas 8 mL de água no mesmo intervalo de tempo dos demais, conforme apresentado na Tabela 1. Tabela 1 – Procedimentos que cada voluntário fez antes da prática. Voluntário I Voluntário II Voluntário III 1 g de bicarbonato de sódio (NaHCO3) + 300 mL de água filtrada + 01 comprimido de ácido acetilsalicílico 500 mg 300 mL de água filtrada + 300 mL de água filtrada + 01 comprimido de ácido acetilsalicílico 500 mg 300 mL de água filtrada + 300 mL de água filtrada + 200 mL de água filtrada. Fonte: Laboratório de Farmacologia da UEA, 2021. 5 minutos antes de realizar a pratica os voluntários escolhidos realizaram a coleta de suas urinas, observou-se coloração diferentes após a coleta, no qual as urinas dos voluntários I e II não apresentaram nenhuma cor (incolor) e a urina do voluntario III apresentou-se tonalidade amarelada, conforme apresentado na figura 1. 8 Figura 1 - As amostras de urina dos voluntários sem adicionar cloreto férrico. Fonte: Laboratório de Farmacologia da UEA, 2021. Verificando-se o processo de excreção a partir das urinas coletadas. Cada voluntários ingeriram formas diferentes antes de iniciar a prática, obteve-se como resultado uma variação dos voluntários I e II com o voluntario III, no momento em que foi inserida 4 gotas cloreto férrico (FeCl₃) nas urinas de 2 mL da amostra dos voluntários, conforme apresentado na tabela 2. Tabela 2 – Os procedimentos referentes a cada tubos. Tubo I Tubo II Tubo III 2 mL da amostra I + 4 gotas de FeCl₃ 2 mL da amostra II + 4 gotas de FeCl₃ 2 mL da amostra III + 4 gotas de FeCl₃ Fonte: Laboratório de Farmacologia da UEA, 2021. A urina do voluntário I que ingeriu 1 g de bicarbonato de sódio (NaHCO3) e 01 comprimido de ácido acetilsalicílico 500 mg a urina ficou escura, assim como do voluntario II que ingeriu ácido acetilsalicílico e também ficou escura. O voluntario III que ingeriu apenas água a urina permaneceu com a mesma tonalidade, conforme apresentado na figura 2. Figura 2 – Apresentação final. Fonte: Laboratório de Farmacologia da UEA, 2021 9 4 DISCUSSÃO O ácido acetilsalicílico (AAS) é o mais usado dos salicilatos. Sua ação primária deve- se a inativação da enzima ciclo-oxigenase (COX), por acetilação irreversível da prostaglandina sintase, enzima que catalisa a primeira fase da biossíntese da prostaglandina a partir do ácido araquidônico. O AAS é utilizado para o alívio de dores leves e moderadas, como por exemplo, cefaleia, artralgia, cólicas menstruais, mialgia, dor de dente, nevralgia e dor causada por neoplasia metastática (WHALEN et al, 2016) Ainda segundo Whalen et al (2016), O AAS apresenta rápida absorção após administrado via oral, sendo a maior parte absorvida no estômago e o restante no intestino delgado. A distribuição desse fármaco é por todos os tecidos do organismo. Após a absorção, é rapidamente e parcialmente hidrolisado pelas enzimas esterases presentes no trato gastrintestinal, no fígado e nos eritrócitos a ácido salicílico. O AAS liga-se de 70 % a 90 % a proteínas e é conjugado com a glicina (formando ácido salicilúrico) e com o ácido glicurônico (formando o salicilglicuronídios acíclico e fenólico), uma pequena fração do ácido salicílico é hidroxilado a ácido gentísico e ácidos di-hidroxi e tri-hidroxibenzoicos. No experimento realizado observou-se fatores importante no processo de eliminação do ácido acetilsalicílico, envolvendo tanto o fármaco como as condições fisiológica do indivíduo. O salicilato, na ação de metabolização no fígado, sofre reação de adição de radicais, sendo transformado em ácido salicílico em metabolitos inativos. Na literatura, a meia-vida do AAS é de 15 a 20 minutos, atingindo concentração máxima no plasma entre uma a duas horas. A meia-vida do salicilato é de 3 horas com dose de 300 a 650 mg, de 5 horas com 1 g e de 9 horas com 2 g. Vale ressaltar que, quando aumenta à meia-vida do AAS, sua excreção urinária diminui, assim, para minimizar o acúmulo e efeitos tóxicos no organismo, deve-se administrar doses com maior intervalo de tempo. (HARDMAN; LIMBIRD, 1996). Os salicilatos são excretados na urina como ácido livre, ácido salicilurico, salicílico fenólico, glicuronídios acila e ácido gentísico. Entretanto, a excreção de salicilatos livres é extremamente variável e depende da dose e do PH urinário. Na urina alcalina, mais de 30% do fármaco ingerido podem ser eliminados como salicilato livre, ao passo que a urina acida esse percentual pode ser tão baixo como 2% (RANG et al, 2016). Quando atingem os rins, o fármaco pode ainda ser reabsorvido se estiver na forma não ionizada e com lipossolubilidade. No momento em que o fármaco é biotransformado ele passa pelos rins e se encontra no tamanho pequeno, o mesmo pode ser filtrado, podendo passar pela reabsorção, no qual o mecanismo são proteínas transportadoras de ácido e bases, sendo a AAS e OAT. Segundo Rang et al (2016), o 10 nível de ionização de muitos fármacos tanto ácidos quanto alcalinos são pH dependente e isso afeta a eliminação renal. Os fármacos alcalinos são excretados mais rapidamente, pois favorece a forma carregada e inibe, assim, a reabsorção. No entanto, ácidos são eliminados mais rapidamente quando a urina estiver alcalina. Então, para o ácido acetilsalicílico para ter uma eliminação rápida é preciso estar no meio básico, no qual vai ocorrer uma dissociação. No experimento realizado, através de um reagente sinalizador (Cloreto férrico) foi possível identificar a presença de AAS na urina de um voluntário através do contato do cloreto férrico com as hidroxilas fenólicas e carboxílicas presentes na estrutura química do ácido salicílico. O cloreto férrico (FeCl₃) ao ser inserido nas amostras, resultou na formação de um complexo de cor escura (), sendo observados nos voluntários I e II. Diante disso, conclui-se, que caso não evoluísse para tonalidade escura, indicaria que aquela amostra não tinha presença do fármaco e foi o que houve com o voluntario III que ingeriu apenas água. 11 5 CONSIDERAÇÕES FINAIS Para os fármacos serem eliminados eles precisam estar na forma inativa e ser biotransformado. A partir das análises, conclui-se, que o experimento proposto para analisar as urinas excretadas com ou sem fármaco possibilitando a compreensão no processo de excreção dos fármacos, no qual, sua eliminação depende tanto do organismo como do fármaco. Como sabemos ácido acetilsalicílico (AAS) apresenta pKa de 3,5. Sendo esse o ponto importante no processo de excreção, pois o AAS tem caráter ácido e se o mesmo estiver em um meio ácido isso resulta em uma taxa maior de reabsorção, enquanto que pH ácido e meio alcalino facilita o processo de excreção. Portanto, o que vai definir a forma de excreção é a característica do fármaco. 12 REFERÊNCIAS HARDMAN, J. G., LIMBIRD, L. E. Goodman & Gilman As bases farmacológicas da terapêutica. (McGraw-HILL, Ed.), 9a Edição. Rio de Janeiro, Brasil. KATZUNG, Bertram G.; TREVOR, Anthony J. Farmacologia Básica e Clínica. 13° edição. Porto Alegre: AMGH, 2017. RANG, H. P.; RITTER, J. M.; FLOWER, R. J.; HENDERSON, G. Rang e Dale: farmacologia. 8° edição. 25 dejan. 2016. WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. Farmacologia Ilustrada. 6° edição. São Paulo: Artmed editora LTDA, 2016. 13 ANEXOS 1) Qual o fármaco presente no medicamento administrado por via oral aos voluntários 1 e 2? Qual a molécula que foi identificada na reação que ocorreu com o cloreto férrico? Qual reação de biotransformação foi responsável por gerar esta última molécula que reagiu com o cloreto férrico? O Fármaco presente ao voluntário 1 foi o ácido acetilsalicílico e bicarbonato de sódio, enquanto no voluntário 2 somente o ácido acetilsalicílico. A molécula identificada foi o de Salicilato. A fase 1 da biotransformação é responsável por esse resultado através da hidrólise. 2) O que ocorreu com o fármaco administrado por via oral que tornou possível identificarmos pela urina que os voluntários o haviam ingerido anteriormente? Ele foi absorvido, distribuído, metabolizado e excretado. 3) Explique o que ocorreu com a amostra do tubo 1? No caso do voluntário I, o AAS pode ser testada pela adição de solução aquosa de de FeCl₃ demonstrando que o desenvolvimento da cor roxa é considerado um teste positivo e é uma indicação da presença de ácido salicílico em alto teor na urina. O bicarbonato de sódio atuou nos rins e alguns outros órgãos do participante auxiliando conter menos células inflamatórias e mais anti-inflamatórias. Por ser uma substância alcalina, ou seja, tem um pH superior a 7. Em uma fase inicial, aumenta o pH gástrico que, para recuperar o equilíbrio, aumenta a quantidade de ácido. Se um excesso de alcalinidade poderia facilmente resultar em acidez e vice-versa, no momento em que se bebe um pouco de água e bicarbonato leva-se o estômago a produzir mais ácido para digerir. 14 4) Explique o que ocorreu com a amostra do tubo 2? Pode ser observado no frasco de urina do voluntário dois que houve uma reação fraca, com pouca presença do ácido acetilsalicílico após ser tratada com o cloreto férrico (FeCl₃), por isso, que a coloração da amostra foi mais clara que a do tubo um, adquirindo uma aparência amarronzada. 5) Explique o que ocorreu com a amostra do tubo 3? O voluntário três não fez o uso nem de bicarbonato de sódio e nem de aspirina de 500mg, ele apenas tomou água destilada. Dessa forma, tratando sua amostra com cloreto férrico (de FeCl₃) foi notável que não houve presença do ácido acetilsalicílico na urina. 6) Qual o órgão responsável pela maior parte do processo de metabolização de fármacos no organismo? Cite exemplo de três outros que também são capazes de contribuir no processo de metabolização. O fígado é o ponto principal de biotransformação de fármacos. Embora a biotransformação classicamente efetue a inativação de fármacos, alguns metabólitos são farmacologicamente ativos — às vezes, muito mais que o composto original. Uma substância inativa ou fracamente ativa que tenha um metabólito ativo é denominada pro fármaco, em especial se projetada para liberar a porção ativa de modo mais efetivo. Os fármacos podem ser biotransformados por oxidação, redução, hidrólise, hidratação, conjugação, condensação ou isomerização; mas, qualquer que seja o processo, o objetivo é de facilitar sua excreção. Alguns outros órgãos podem contribuir com a metabolização como o pulmão, intestino e o próprio sangue, fazendo frações enzimáticas que auxiliam no processo de excreção. 7) Quais são os dois tipos de reação de biotransformação de fármacos? Ocorre duas reações principais na biotransformação que são divididas em fases a primeira fase (ativação ou alteração do fármaco) é quando há uma alteração necessária para que se possa acontecer a segunda reação (que consiste em uma conjugação), em que o fármaco torna-se susceptível para interagir com a estrutura química que será conjugada com o fármaco (geralmente é o ácido glicurônico), formando um metabólito reativo. Essa fase de ativação não determina a ativação das propriedades terapêuticas da droga, ou seja, ele pode ter sua composição alterada, mas não ser ativado. Essa fase conota uma introdução para a segunda fase, 15 ao passo que o fármaco torna-se capaz de receber a molécula a ser conjugada a ele. Essa fase, muitas vezes, é composta por várias reações químicas associadas. As reações mais comuns da primeira fase são: oxidação, redução e hidrólise. A segunda fase (conjugação): é uma fase imprescindível para a excreção do fármaco, pois o torna lipossolúvel. As reações de conjugação são: glucação (conjugação do fármaco a uma molécula de ácido glicurônico, que é mais comum), sulfatação e acetilação. 8) O que significa dizer que um fármaco é indutor enzimático? Cite exemplo de três fármacos que exercem tal atividade. Um fármaco indutor enzimático é aquele que se reduz a eficácia de outro fármaco, ou seja, um fármaco induz a produção acentuada de uma enzima que biotransforma outro fármaco, diminuindo as concentrações deste no sangue (pois diminui o tempo de meia vida do fármaco no organismo), sendo necessário diminuir os intervalos entre as doses de administração (reajuste posológico). Ex: O Citocromo P450 realiza a biotransformação dos barbitúricos; em especial, os fenobartitais (que agem como anticonvulsivantes no SNC), tornando-os hidrossolúveis para deixarem o organismo. É por isso que geralmente, com 15 dias de administração (aproximadamente), se faz um ajuste posológico para aumentar as doses administradas desse tipo de medicamente, justamente para manter as concentrações ideais do mesmo no sangue. Outros indutores como a rifampicina e erva de são joão (Hypericum perforatum) medeiam a indução do CYP3A. 9) O que significa dizer que um fármaco é inibidor enzimático? Cite exemplo de três fármacos que exercem tal atividade. Um fármaco inibidor enzimático é aquele que aumenta a toxicidade de outro fármaco, isso acontece quando um dado fármaco inibe a transcrição do gene que produz a enzima que biotransformaria um outro fármaco, inibindo essa ação. Essa inibição aumenta a concentração e tempo de meia vida desse outro fármaco, aumentando a sua toxicidade se não houver um ajuste posológico adequado. Ex: MAO (inibidores de MAO, que são utilizados como antidepressivo), citocromo P450 (inibida pelo fenobarbital), colinesterase (inibida pelos anticolinesterásicos, como a fisiostigmina) e aldeído desidrogenase (inibida pelo metionidazol e pelo cloranfenicol). 10) Qual a principal via de excreção de fármacos? Cite três outras vias de eliminação de fármacos. 16 A principal via de excreção de fármacos é renal, mas pode ser renal, biliar e em pequenas quantidades podem ser eliminados pelo suor e o leite materno. A excreção por via renal é mais facilitada devido à metabolização dos fármacos nas fases de oxidação/redução e conjugação/hidrólise, já que podem aumentar a hidrossolubilidade dos fármacos. 11) Fármacos administrados por via oral que sofrem absorção incompleta no trato gastrointestinal superior são eliminados por que via? Via bilial 12) Qual o impacto da ligação de fármacos às proteínas plasmáticas no processo de filtração glomerular? Os fármacos sofrem ligação a proteínas plasmáticas. A eficácia de um fármaco é afetada pelo grau em que ela se liga a proteínas no plasma sanguíneo, por exemplo. Quanto menos ligante o fármaco for, mais eficientemente ela pode transpor as membranas celulares ou se difundir. No caso da filtração glomerular para eliminação renal, somente a droga não ligada é filtrada no glomérulo, portanto uma diminuição da LPP (ligação às proteínas plasmáticas) irá aumentar a concentração da droga livre disponível para a filtração, ou seja, significa que se uma droga estiver altamente ligada a proteínas e depender de sua filtraçãoglomerular para a sua eliminação (não sujeita ao metabolismo ou secreção tubular renal), geralmente apresentará um tempo de meia-vida longo. 13) O que é secreção tubular? A secreção tubular é um dos processos envolvidos na eliminação renal dos rins que acontece quando os fármacos que não foram transferidos para o filtrado glomerular saem dos glomérulos através das arteríolas eferentes que se dividem formando um plexo capilar ao redor do lúmen no túbulo proximal. A secreção ocorre primariamente nos túbulos proximais por dois mecanismos de transporte ativo que exigem energia: um para ânions e outro para cátions. Cada um desses sistemas de transporte apresenta baixa especificidade e pode transportar vários compostos. Assim, pode ocorrer competição entre fármacos pelos transportadores em cada um dos sistemas. 14) Como o sequestro iônico interfere na reabsorção tubular? Explique também o que isso tem relação com a nossa prática e a coloração observada. 17 A manipulação do pH da urina, para aumentar a fração ionizada do fármaco no lúmen, pode ser feita para minimizar a retrodifusão e, assim, aumentar a depuração de um fármaco indesejável. Como regra geral, ácidos fracos podem ser eliminados alcalinizando a urina, ao passo que a eliminação de bases fracas pode ser aumentada por acidificação da urina. Esse processo é denominado prisão iônica, que é um fenômeno que basicamente prende fármacos em determinados compartimentos no organismo e impede eles de sofrer absorção, essa prisão iônica pode acarretar em prolongamento dos efeitos do fármaco no organismo se tornando tóxico. No contexto do nosso experimento temos um ácido fraco que é a aspirina e uma base fraca que é o bicarbonato de sódio que foram manipuladas no voluntário um acelerando o processo de excreção, o que alcalinizou a urina e manteve o fármaco ionizado, diminuindo assim a reabsorção, provocando um alto teor de ácido acetilsalicílico com aquela coloração mais escura em um tom roxo. 15) Defina meia-vida de eliminação de fármaco. A meia-vida de eliminação de um fármaco é definida como o tempo durante o qual a concentração do fármaco no plasma diminui para a metade de seu valor original. O conhecimento da meia-vida de eliminação permite calcular a frequência de doses necessária para manter a sua concentração plasmática dentro da faixa terapêutica.