FISIOPATOLOGIA DAS DISLIPIDEMIAS E HIPERCOLESTEROLEMIA

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FISIOPATOLOGIA DAS DISLIPIDEMIAS E ATEROSCLEROSE (INCLUINDO 
HIPERCOLESTEROLEMIA) 
 
DISLIPIDEMIAS OU HIPERLIPIDEMIA 
 
As dislipidemias são caracterizadas pela 
presença de níveis elevados de lipídios/ 
colesterol. 
Quando estes níveis ficam elevados, é 
possível que placas de gordura se formem e 
se acumulem nas artérias, o que pode levar à 
obstrução parcial ou total do fluxo sanguíneo 
que chega ao coração e ao cérebro 
Níveis elevados de colesterol no sangue 
(hipercolesterolemia) estão implicados no 
desenvolvimento da aterosclerose, 
acompanhada do risco de ataque cardíaco e 
de acidente vascular encefálico. 
 
 
 
 
LIPOPROTEÍNAS 
 
Como o colesterol e os triglicerídeos são 
insolúveis no plasma, eles são encapsulados 
por uma capa estabilizante de fosfolipídios e 
proteínas hidrossolúveis (chamadas de 
apoproteínas). 
Essas partículas, que são chamadas de 
lipoproteínas, transportam o colesterol e os 
triglicerídeos para vários tecidos para 
utilização de energia, deposição de lipídios, 
produção de hormônios esteroides e 
formação de ácidos biliares. 
Existem cinco tipos de lipoproteínas, 
classificadas de acordo com suas 
densidades, medidas por ultracentrifugação: 
quilomícrons, 
lipoproteínas de densidade muito baixa 
(VLDL), 
lipoproteínas de densidade intermediária 
(IDL), 
lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e 
lipoproteínas de alta densidade (HDL). 
As VLDLs carreiam grandes quantidades de 
triglicerídeos que têm densidade menor do 
que o colesterol. As LDLs são os principais 
transportadores de colesterol e as HDLs são 
na verdade formadas por 50% de proteínas 
 
 
 
 
 
Cada tipo de lipoproteína consiste em um 
grande complexo molecular de lipídios 
combinado com apoproteínas. 
Os principais constituintes lipídicos são 
ésteres de colesterol, triglicerídeos, colesterol 
não esterificado (ou livre) e fosfolipídios. Os 
ésteres de colesterol insolúveis e os 
triglicerídeos estão localizados no centro 
hidrofóbico da macromolécula de 
lipoproteína, circundados por fosfolipídios 
solúveis, colesterol não esterificado e 
apoproteínas. O colesterol não esterificado e 
os fosfolipídios fornecem uma carga negativa 
que permite que a lipoproteína seja solúvel 
no plasma. 
Existem quatro classes principais de 
apoproteínas: A (i.e ., apoA-1, apoA-11 e 
apoA-lV), B (i.e., apoB-48, apoB-100), C (i.e., 
apoC-1, apoC-11 e apoC-111) e apoE. 
As apoproteínas controlam as interações e o 
destino metabólico final das lipoproteínas. 
Algumas das apoproteínas ativam as 
enzimas lipolíticas que facilitam a remoção 
dos lipídios das lipoproteínas; outras servem 
como um local reativo que receptores 
celulares podem reconhecer e usar na 
endocitose e no metabolismo das 
lipoproteínas. 
A principal apoproteína nas LDLs é a apoB-
100, enquanto nas HDLs é a apoA-1. 
Achados de pesquisas sugerem que defeitos 
genéticos nas apoproteínas possam estar 
envolvidos na hiperlipidemia e na 
aterosclerose acelerada. 
 
 
 
 
 
 
Existem dois locais de síntese de 
lipoproteínas: o intestino delgado e o fígado. 
Os quilomícrons, que são as maiores 
moléculas de lipoproteínas, são sintetizados 
nas células de revestimento da mucosa do 
intestino delgado. Eles estão envolvidos no 
transporte de triglicerídeos obtidos da dieta 
(via exógena) e do colesterol que foram 
absorvidos pelo trato gastrointestinal. Os 
quilomícrons transferem seus triglicerídeos 
para as células do tecido adiposo e do tecido 
muscular estriado esquelético. As partículas 
de quilomícrons restantes, que contêm 
colesterol, são em seguida capturadas pelo 
fígado e pelo colesterol usado na síntese de 
VLDLs ou excretado na bile. 
O fígado sintetiza e libera VLDLs e HDLs. 
As VLDLs contêm grandes quantidades de 
triglicerídeos e menores quantidades de 
ésteres de colesterol. Elas fornecem a 
principal via para o transporte de 
triglicerídeos endógenos produzidos no 
fígado, ao contrário daqueles obtidos da 
dieta. Elas também são a principal fonte de 
energia do corpo durante o jejum prolongado. 
Igual aos quilomícrons, as VLDLs carreiam 
seus triglicerídeos para a gordura e para 
células musculares, onde os triglicerídeos 
são removidos. 
Os resultantes fragmentos de IDLs têm seu 
conteúdo de triglicerídeos reduzido e 
enriquecido em colesterol. Elas são 
capturadas pelo fígado e recicladas para 
formar VLDLs, ou convertidas a LDLs no 
compartimento vascular. As IDLs são a 
principal fonte de LDLs. 
 
 
 
 
 
As LDLs, às vezes chamadas de "mau 
colesterol", são os principais carreadores de 
colesterol. As LDLs são removidas da 
circulação por receptores de LDLs ou por 
células fagocitárias, tcomo monócitos ou 
macrófagos. Aproximadamente 70% das 
LDLs são removidas através da via 
dependente de receptores para LDLs, e o 
resto é removido pela via de células 
fagocitárias. 
Embora os receptores para LDLs estejam 
amplamente distribuídos, aproximada mente 
75% estão localizados nos hepatócitos; 
então, o fígado desempenha um papel 
importante no metabolismo das LDLs. A 
remoção de LDLs mediada por receptores 
envolve a ligação das LDLs a receptores da 
superfície celular, seguida de endocitose, um 
processo de englobamento no qual as LDLs 
são intemalizadas e movimentadas dentro da 
célula no interior de uma vesícula de 
endocitose revestida por membrana. Dentro 
da célula, as vesículas de endocitose se 
fundem com lisossomas, e as moléculas de 
LDLs são enzimaticamente degradadas, 
fazendo com que o colesterol livre seja 
liberado para o citoplasma. 
Outros tecidos não hepáticos (i.e., glândulas 
suprarrenais, células musculares lisas, 
células endoteliais e células linfoides) 
também utilizam a via dependente de 
receptores para LDLs para obter o colesterol 
necessário para a síntese de membranas e 
de hormônios. Esses tecidos podem controlar 
sua incorporação de colesterol através da 
adição ou da remoção de receptores para 
LDLs. 
 
 
 
 
 
A via fagocítica envolve a ingestão por 
monócitos e macrófagos fagocíticos. Essas 
células fagocitárias apresentam receptores 
que se ligam às LDLs que foram oxidadas ou 
quimicamente modificadas. A quantidade de 
LDLs que é removida pela via fagocítica está 
diretamente relacionada aos níveis 
plasmáticos de colesterol. Quando existe 
uma diminuição nos receptores de LDLs ou 
quando os níveis de LDLs excedem a 
disponibilidade dos receptores, a quantidade 
de LDLs que é removida pelas células 
fagocitárias é grandemente aumentada. A 
captura de LDLs por macrófagos na parede 
arterial pode resultar no acúmulo de ésteres 
de colesterol insolúveis, na formação de 
células espumosas e no desenvolvimento de 
aterosclerose. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
As HDLs são sintetizadas no fígado e 
frequentemente são referidas como o "bom 
colesterol". As HDLs participam no transporte 
reverso do colesterol através do carreamento 
do colesterol dos tecidos periféricos para o 
fígado. 
Considera-se que as HDLs, que têm baixo 
conteúdo de colesterol e são ricas em 
fosfolipídios de superfície, facilitem a 
eliminação de colesterol da periferia 
(incluindo placas ateromatosas) e o 
transportem para o fígado, onde ele pode ser 
excretado em vez de ser reutilizado na 
formação de VLDLs (transporte reverso de 
colesterol). 
O mecanismo pelo qual as HDLs promovem 
a movimentação de colesterol das células 
periféricas para as HDLs pobres em lipídios 
envolve um transportador de lipídios 
especializado denominado ABCAl (ATP-
binding cassete transporter A class J). 
Defeitos nesse sistema (resultantes de 
mutações no transportador ABCAl) são 
responsáveis pela doença de Tangier, que se 
caracteriza por aterosclerose acelerada e 
pouca ou nenhuma HDL. 
Acredita-se também que as HDLs inibam a 
captura celular de LDLs através da 
diminuição da oxidação, consequentementeprevenindo a captura das LDLs oxidadas 
pelos receptores de remoção nos 
macrófagos. 
Observou-se que o exercício regular, o 
consumo moderado de álcool e certos 
medicamentos lipídicos aumentam os níveis 
de HDLs. O tabagismo e a síndrome 
metabólica, que são propriamente fatores de 
risco para a aterosclerose, também estão 
associados a níveis reduzidos de HDLs. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
HIPERCOLESTEROLEMIA 
 
A hiperlipidemia descreve os níveis de ideais 
a muito altos de colesterol-LDL, níveis de 
desejáveis a altos de colesterol total e níveis 
baixos a altos de colesterol-HDL 
 
 
 
 
 
 
 
O NCEP recomenda que todos os adultos 
com mais 20 anos de idade tenham um perfil 
de lipoproteínas em jejum (colesterol total, 
colesterol-LDL, colesterol-HDL e 
triglicerídeos) medido uma vez a cada 5 
anos. Se a testagem é feita em estado de 
não jejum, apenas o colesterol total e as 
HDLs são considerados úteis. Um 
acompanhamento do perfil das lipoproteínas 
deve ser feito em pessoas com níveis de 
colesterol total sem estar em jejum de 200 
miligramas por decilitro ou mais, ou níveis de 
HDLs menores que 40 miligramas por 
decilitro. As medições de lipoproteínas são 
particularmente importantes em pessoas em 
alto risco de desenvolvimento de doença 
cardíaca coronária (DCC) 
 
 
 
 
 
 
Os níveis séricos de colesterol podem estar 
elevados como resultado de um aumento de 
qualquer um dos tipos de lipoproteínas - 
quilomícrons, VLDLs, IDLs, LDLs ou HDLs. 
O sistema de classificação comumente usado 
para hiperlipidemia é baseado no tipo de 
lipoproteína envolvida (Tabela 22.3). 
Vários fatores, incluindo nutrição, genética, 
medicamentos, condições de comorbidade e 
doenças metabólicas, podem elevar os níveis 
sanguíneos de lipídios. A maioria dos casos 
de níveis elevados de colesterol é 
provavelmente multifatorial. Algumas pessoas 
podem ter uma sensibilidade aumentada ao 
colesterol da dieta, outras podem ter falta de 
receptores para LDLs, e outras ainda têm 
uma síntese alterada de apoproteínas 
(incluindo a síntese excessiva de apoB-100, a 
principal apoproteína nas LDLs) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A hipercolesterolemia pode ser classificada 
como hipercolesterolemia primária ou 
secundária. A hipercolesterolemia primária 
descreve níveis elevados de colesterol que se 
desenvolvem independentemente de outros 
problemas de saúde ou de comportamentos de 
estilo de vida, enquanto a hipercolesterolemia 
secundária está associada a outros problemas 
de saúde e comportamentos. 
Muitos tipos de hipercolesterolemia primária 
têm base genética. Pode haver uma síntese 
defeituosa das apoproteínas, uma falta de 
receptores, receptores defeituosos ou defeitos 
no manejo de colesterol na célula que são 
geneticamente determinados. Por exemplo, o 
receptor para LDLs é deficiente ou defeituoso 
na doença genética conhecida como 
hipercolesterolemia familiar (do tipo 2A). Esse 
tipo de hipercolesterolemia autossômica 
dominante resulta de uma mutação no gene 
que especifica o receptor para LDLs. Como a 
maior parte do colesterol circulante é removida 
por mecanismos dependentes de receptores, 
os níveis sanguíneos de colesterol estão 
marcadamente elevados em pessoas com essa 
doença. A doença é provavelmente uma das 
doenças mendelianas mais comuns. 
Os níveis plasmáticos de LDLs em 
heterozigotos variam entre 250 e 500 
miligramas por decilitro, enquanto em 
homozigotos os níveis de colesterol-LDL 
podem- se elevar a 1.000 miligramas por 
decilitro. Embora os heterozigotos comumente 
tenham um elevado nível de colesterol desde o 
nascimento, eles não desenvolvem sintomas 
até a vida adulta, quando frequentemente 
desenvolvem xantomas (i.e., depósitos de 
colesterol) ao longo dos tendões, e quando a 
aterosclerose aparece. 
O infarto do miocárdio antes dos 40 anos de 
idade é comum. 
Os homozigotos são muito mais gravemente 
afetados; eles têm xantomas cutâneos na 
infância e podem experimentar um infarto do 
miocárdio até mesmo com 1 ou 2 anos de 
idade. 
Causas da hiperlipoproteinemia secundária 
incluem a obesidade com ingesta de altas 
calorias e o diabetes mellitus. 
Dietas de altas calorias aumentam a produção 
de VLDLs, com a elevação dos triglicerídeos e 
a alta conversão de VLDLs em LDLs. A 
ingestão excessiva de colesterol pode reduzir a 
formação de receptores para LDLs e 
consequentemente diminuir a remoção das 
LDLs. 
Dietas que são altas em triglicerídeos e 
gorduras saturadas aumentam a síntese de 
colesterol e suprimem a atividade dos 
receptores de LDLs. 
No diabetes mellitus e na síndrome metabólica, 
a típica dislipidemia é vista com a elevação dos 
triglicerídeos, baixo teor de HDLs e mínima ou 
modesta elevação das LDLs. Outras doenças 
sistêmicas que podem elevar os lipídios 
incluem o hipotireoidismo, a síndrome nefrótica 
e a doença hepática obstrutiva. 
Medicamentos tais como betabloqueadores, 
estrógenos e inibidores de proteases (usados 
no tratamento da infecção pelo vírus da 
imunodeficiência humana [HIV]) também 
podem aumentar os níveis lipídicos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Vários elementos dietéticos afetam o 
colesterol e suas frações lipoproteicas: (1) 
ingesta excessiva de calorias, (2) gorduras 
saturadas e trans e (3) colesterol. As calorias 
em excesso reduzem de forma consistente as 
HDLs e elevam de forma menos consistente 
as LDLs. As gorduras saturadas na dieta 
podem influenciar fortemente os níveis de 
colesterol. Cada 1 % da gordura saturada 
relativo à ingesta calórica aumenta o nível de 
colesterol em uma média de 2,8 miligramas 
por decilitro. Dependendo de diferenças 
individuais, ela aumenta as VLDLs e as LDLs. 
As gorduras trans, fabricadas a partir de 
óleos vegetais e utilizadas para aumentar o 
sabor e estender a data de validade dos 
alimentos perecíveis, são mais aterogênicas 
do que as gorduras saturadas. O colesterol 
da dieta tende a aumentar o colesterol-LDL. 
Em média, cada 100 miligramas de colesterol 
ingerido aumenta o colesterol sérico em 8 a 
10 miligramas por decilitro.