Aula 21 - farmacologia - antibioticos betalactamicos

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Vamos continuar nossa aula de antibióticos de beta-
lactâmicos e a gente parou no mecanismo de ação dos 
mesmos e é isso que vamos ver hoje. Só fazendo um 
retrospecto do que a gente já viu até então nós estamos 
vendo nessas duas aulas que eu tenho hoje antibióticos ß-
lactâmicos e eles são divididos em quatro grupos de acordo 
com sua estrutura química. 
 As penicilinas, 
 As cefalosporinas, 
 Monobactâmicos, 
 E os carbapenêmicos 
 
Esses quatro grupos químicos todos eles contêm o anel ß- 
latctâmico que é esse anel de quatro membros aqui 
contendo o nitrogênio e uma carbonila. Então por isso eles 
são beta-lactâmicos mas tem as diferenças entre si. 
Então a gente falou um pouquinho do histórico começando 
lá com Fleming descobrindo a penicilina que foi o primeiro 
antibiótico ß-lactâmicos desta classe, depois as alterações 
estruturais das penicilinas transformaram elas em ácido 
resistentes, transformaram elas em ativas contra gram-
negativos, transformaram elas resistentes a penicilinases e 
por aí vai. 
Temos também a cefalosporinas, falamos da primeira até a 
quinta geração, as diferenças nos aspectos de ação entre 
essas diferentes cefalosporinas e eu falei um pouco mais 
rapidamente dos monobactâmicos e carbapenêmicos que 
são antibióticos mais restritos, antibióticos que são usados 
geralmente quando a bactéria em questão é resistente aos 
ß-lactâmicos já anteriormente avaliados que são as 
penicilinas e cefalosporinas. 
Aproveitando para fazer um comentário aqui... vocês sabem 
como é feito um teste de sensibilidade a antibióticos? Coleta 
 
 
cultura de urina do paciente vocês tem noção de como é 
feito? (Alguém no chat disse que vimos em microbiologia). 
Então vocês sabem que isso requer um tempo, né? Vocês 
tem que coletar o material do indivíduo e primeiro ver se a 
cultura é positiva, vamos supor que fiz a coleta da minha 
urina, cultivei essa urina em um meio de cultura, tenho que 
esperar umas 48 horas para ver se teve contaminação, se 
teve crescimento bacteriano, tendo crescimento eu isolo 
essa colônia, plaqueio novamente e coloco os discos 
contendo alguns antibióticos de algumas famílias e aí 
observo um halo de inibição de crescimento e esse halo diz 
o tamanho da sensibilidade daquela bactéria. Isso requer um 
tempo. 
Não são todas as situações que vocês vão poder solicitar, 
primeiro porque vocês podem trabalhar em um serviço que 
não faz a cultura e o antibiograma, segundo porque o 
paciente pode estar em um quadro que não é possível 
esperar dois dias de crescimento da cultura depois mais 2 a 
3 dias para a sensibilidade de antibiótico então muitas vezes 
4 dias é demais dependendo da gravidade do paciente. 
A pergunta é: 
Como escolher? O que vai guiar vocês a nível racional para 
saber qual antibiótico escolher se não for possível realizar o 
antibiograma seja por qual motivo venha a ser ou por 
disponibilidade no local ou gravidade do paciente, não dá 
para esperar o antibiograma sair. O que faria você escolher 
determinado antibiótico para determinada infecção? 
Já pensaram nisso? Com o antibiograma é fácil né? 
 
A epidemiologia. 
 
A Ketlin colocou uma boa questão, mas que deve ser 
pensado é o seguinte: sei lá essa pessoa está com infecção 
do trato urinário, tudo bem, não costuma ser grave daria 
para esperar o antibiograma sair, mas só para exemplificar. 
Quais são os agentes etiológicos mais causadores de 
infecção do trato urinário? 
Sei lá é uma gram-negativa, eu acho que é gram-negativa, 
mas não lembro qual é o micro-organismo. 
Pyogenes? 
Então qual é o antibiótico? E. Coli? 
 
Massa, mas então a E. Coli é sensível, sei lá, cefalosporinas 
de terceira geração, de segunda geração, então a estratégia 
terapêutica vai ser essa pelos dados epidemiológicos, a 
maioria das infecções são provocadas por E. Coli, a maioria 
dos E. Coli são sensíveis à cefalosporinas 2ª geração. Qual vai 
ser a estratégia? 
 
farmacologia 
 
 
 
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Ketlin colocou um ponto importante que foi da gravidade do 
paciente. Nesse caso a gente tem um prazo, quando o 
tratamento com antibiótico inicia o ideal é se possível 
esperar até no máximo 48 horas e se não teve melhora 
alguma troca de antibiótico. 
 
O racional em cima de você saber qual agente etiológico é 
mais causador de determinada infecção é fundamental para 
guiar vocês quando vocês não tiverem oportunidade de 
fazer antibiograma, isso com certeza vai acontecer na vida 
de vocês em algum momento de não poder pedir o 
antibiograma. 
 
Mecanismo de ação dos ß- lactâmicos 
 
Vamos seguindo aqui.... Para a gente falar do mecanismo de 
ação dos beta-lactâmicos a gente tem que relembrar como 
é a estrutura das bactérias gram-positivas e das bactérias 
gram-negativas. Se vocês se recordarem como vocês tiveram 
microbiologia já devem estar carecas de saber. 
 
 
Mas as bactérias gram-positivas elas recebem esse nome 
porque elas acabam sendo coradas de lilás da coloração de 
Gram, então é como se o teste de Gram desse positivo. 
 
Isso acontece porque a camada mais externa da bactéria 
gram-positiva é a camada de mureína, que é uma camada de 
glicoproteína e essas camadas são ligadas de forma linear e 
de forma angular (isso vai ser importante para a gente 
entender depois). 
 
Já a gram-negativa tem uma bicamada lipídica externa e no 
meio como se fosse um sanduíche a camada de mureína, 
uma camada mais fina do que camada de mureína das gram-
positivas e depois uma membrana interna citoplasmática. 
Com isso o corante praticamente não marca de roxo, não 
consegue atravessar a bicamada para marcar de roxo a 
mureína. 
 
 
Olha só o que comentei com vocês. A camada externa de 
mureína de uma gram-positiva tem ligações lineares e 
ligações angulares entre os peptidoglicanos. Essa dupla 
ligação angular e linear dá uma rigidez, dá uma estabilidade 
a essa parede celular, então é importante a manutenção 
dessa estrutura, qualquer intercorrência ou interferência na 
formação dessa camada dessa forma a gente mexe 
completamente no equilíbrio das bactérias. 
 
Outra coisa importante é a presença das betalactamases. 
Onde eu tenho betalactamases eu tenho bactéria gram-
positiva nessa região circulada de azul. 
 
 
Olha onde eu tenho betalactamases na bactéria gram-
negativa, nessa região aqui chamado de espaço 
periplasmático. 
 
Então acaba que a concentração de betalactamases é maior 
na bactéria gram-negativa do que na bactéria gram-positiva. 
 
O que que eu quero dizer com isso? Quero dizer que o 
espaço periplasmático é como se fosse um ambiente hostil 
para os betalactâmicos e quando eles conseguem atravessar 
a bicamada ou pelos canais de purina e acessar o espaço 
periplasmático, que é onde ele vai exercer seu mecanismo 
de ação, aqui está cheio de betalactamase que é o espaço 
fechado, o espaço reservado. 
 
Nas gram-positivas isso não acontece, as betalactamases 
estão dispostas ao redor das camadas de peptidoglicanos, 
mas não estão concentradas em um espaço fechado. 
 
Isso ajuda a gente a entender um pouco porque que no geral 
os betalactâmicos naturais eram mais sensíveis as gram-
positivas do que as gram-negativas. 
 
 
 
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Então é importante vocês relembrarem e darem uma olhada 
aqui como que isso se constitui na prática. 
 
 
A camada de mureína é formada a partir de monômeros, 
monômeros de mureína e eles são esses tijolinhos do último 
slide, cada tijolinho é um monômero que vai formar ao final 
da sua polimerização essa camada polipeptídica ou 
polipeptidoglicano (foto anterior da parede bacteriana). 
 
Já aqui nessa imagem da síntese os constituintes da mureína 
são peptidoglicanos. São o NAM e o NAG. Eles são 
intercalados então é um tijolo de NAM e um tijolo de NAG. 
Cada tijolo desse aqui é um peptidoglicano diferente. 
 
Esse NAM é o ácido N-acetilmurâmico e o NAG é o N-
acetilglicosamina. 
 
Então são duas estruturas que são intercaladas entre si. 
Acontece que no NAM no ácido N-acetilmurâmico existeum 
processo de incorporação de aminoácidos e peptídeos, por 
isso que é um glicopeptídeo. 
 
Então tem a intercalação de alanina, a intercalação de 
glicina, de lisina, de D-alanina, exatamente nessa sequência 
que vocês estão vendo aqui: 
 
Cinco aminoácidos são incorporados no NAM, no ácido n-
acetilmurâmico. 
 
Então eu tenho no final das contas uma unidade 
monomérica que é essa aqui: 
 
 
E eu intercalo unidades de NAM contendo estes 
aminoácidos com uma de NAG. 
 
Acontece que no aminoácido L-lisina eu tenho adição de 
cinco glicinas, G5, então no fim das contas uma camada de 
mureína é um polímero de NAM e NAG onde o NAM é ligado 
a uma cadeia peptídica com 5 glicinas ligados a L-lisina. 
 
Acontece também que se você se lembrarem a ligação dos 
tijolinhos ocorre em dois sentidos, lembra que eu falei? 
Ocorre no sentido linear que é a ligação NAM com NAG e 
ocorre no sentido angular. Essa ligação no sentido angular se 
dá através da cadeia que vou mostrar no próximo slide. 
Então esse processo de ligação NAM com NAG é chamado 
de transglicosilação, ocorre uma transglicosilação, uma 
ligação de açúcares. 
 
 
 
Então beleza, aqui eu tenho uma formação dessa estrutura 
aqui, a partir dela eu vou começar fazendo ligações 
angulares ou ligações cruzadas. 
 
Como que essa ligação cruzada acontece? Um tijolinho de 
uma linha de baixo com o tijolo de uma linha de cima e essa 
ligação aqui se dá entre um resíduo de glicina e um resíduo 
de alanina. Para que essa ligação aconteça eu preciso de uma 
enzima chamada de transpeptidase, que pega resíduo de 
glicina de um monômero e liga a um resíduo de dealanina de 
um outro monômero que por eles estarem em alturas 
diferentes eu vou criando uma escada. 
 
Isso faz com que nós tenhamos essa escada aqui. Então eu 
estou falando para vocês que esse processo de ligação da 
glicina com a dealanina de um outro monômero de murina é 
chamado de transcripeptidação e que existe uma enzima 
chamada de transpeptidase que é responsável por fazer essa 
ligação. E aí aparece aqui pela primeira vez os antibióticos 
beta lactâmicos, todos tem como alvo esta enzima. São 
antagonistas da enzima, porque se essa enzima não 
funciona, eu não vou ter a transpeptidação, não vou ter a 
formação correta da parede celular bacteriana. 
 
Aqui eu tenho um mecanismo de transpeptidação normal, 
sem a a presença do antibiótico acontece isso. Tem uma 
dealanina ligada a uma dealanina. A enzima ataca esta 
carbonila da dealanina fazendo com que a outra dealanina 
se solte. Após a ação da enzima a glicina que vai se ligar a 
dealanina tem esse nitrogênio rico em elétrons e essa 
carbonila é um carbono que necessita de elétron, então é um 
ambiente perfeito para glicina se ligar a essa dealanina. 
 
 
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Essa quebra acontece sempre que há necessidade de síntese 
de parede bacteriana, já que para a bactéria se dividir, ela 
vai sempre necessitar dessa síntese. 
 
Se vocês entenderam essa ligação aqui, eu acho que posso 
mostrar para vocês o 6 apa. 
 
 
 
A transpeptidase se liga a essa carbonila, achando ela que vai 
dividir uma da outra, mas não é o que acontece. Quando ela 
se liga a um antibiótico, nesse caso aqui a penicilina, ela 
forma um complexo enzima penicilina e daí esse complexo 
não tem capacidade de reagir com a glicina que reagiria aqui 
com a dealanina. Então a gente diz que formou um complexo 
de extremidade morta. 
 
Essa região da ligação dealanina dealanina, é muito parecida 
com essa região do anel da delactano. 
 
 
 
Essa região é exatamente o sitio de interação com a enzima, 
é aqui que a enzima vai atacar. Quando a enzima ataca na 
dealanina dealanina, ela consegue ligar essa ligação entre os 
aminoácidos e deixa a dealanina terminal disposta para 
interagir com o nitrogênio da glicina e formar as ligações 
cruzadas. Quando se tem a penicilina, nós colocamos essa 
molécula química aqui em contato com a enzima, a 
transpeptidase e ela acaba se confundindo, atacando a 
carbonila, achando que é a carbonila da ligação dealanina 
dealanina. 
 
 
 
Ainda falando de similaridade estrutural, eu tenho aqui em 
cima a estrutura química de uma penicilina e aqui embaixo a 
estrutura química de uma dealanina ligado com uma 
dealanina. Observe gente que eu falei para vocês que são 
praticamente idênticos a nível de disposição, de 
espaçamento, atividade, os valores são muito parecidos 
entre praticamente toda a estrutura química. São moléculas 
que quando sobrepostas são muito parecidas. 
 
A penicilina é um antagonista. Ela vai interagir com a 
transpeptidase mimetizando, ou seja, as interações químicas 
são as mesmas. Elas vão agir no mesmo sítio da 
transpeptidase. Não importa se o alvo é uma enzima 
humana, bacteriana, se é um canal humano, um canal 
bacteriano, canal fúngico. É um antagonista da 
transpeptidase. Ele mimetiza a D-alanina D-alanina. É um 
análogo da D-alanina D-alanina. Análogo é similaridade 
estrutural. Antagonista, é o que provoca quando se liga ao 
alvo. 
 
 
 
 
 
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Aqui nessa figura abaixo, temos análogos, são 
parecidíssimos. São análogos estruturais. 
 
 
Transglicolização é a ligação linear de NAM com NAG. 
Transpeptização é a ligação entre os peptídeos formando a 
ligação cruzada, uma ligação angular de D-alanina com 
glicina. 
 
 
 
Reações adversas aos B-lactâmicos, não são poucos, apesar 
de serem antibióticos muito utilizados. Temos algumas 
reações em relação aos Beta Lactâmicos. Reações de 
hipersensibilidade, reações de neurotoxicidade, toxicidade 
hematológica, toxicidade catiônica, por aumentar os níveis 
de potássio e níveis de sódio, nefrite e diarreia. 
São poucas as reações, mas não são tão comuns assim. As 
mais comuns são diarreia e hipersensibilidade. A diarreia é 
bem comum inclusive e hipersensibilidade também. 
 
 
Abaixo temos uma imagem, mostrando basicamente porque 
os Beta-lactâmicos têm esse potencial de hipersensibilidade 
tão frequente em comparação com os demais. Observem só, 
lembram que essa carbonila, eu falei para vocês que ela é 
eletrofílica? Ela quer elétrons. Por quê? Porque o oxigênio 
puxa os elétrons do carbono para si. Com isso, esse carbono 
daqui ao lado da carbonila, ele fica doido por elétrons. Por 
isso que ele é muito reativo. 
E quem tem muitos elétrons para doar para esse tipo de 
molécula química? Grupamentos nitrogenados, as aminas. 
Inclusive as aminas proteicas. E qual é o B.O? O B.O é que 
uma proteína humana, como tem muito aminoácido, 
costuma ter muita amina. E as aminas dos aminoácidos das 
nossas proteínas costumam se ligar ao Beta-lactâmico 
formando um complexo. Proteína humana, uma proteína 
não antigênica, uma proteína que a gente não reconhece 
como estranha, porque é nossa. 
Agora a partir do momento que ela se liga ao Beta-lactamico, 
nosso sistema imune pensa que essa proteína não é mais 
nossa. É uma proteína estranha e a partir daí o anticorpo 
começa oh a desenvolver uma resposta antigênica contra 
uma proteína nossa, mas que está ligada aos Beta- 
lactâmicos. 
É por isso Marrie que a gente diz, eu até comentei com você 
na aula passada que no geral as reações alérgicas aos Beta-
lactâmicos costumam a ser com todas as famílias. Porque 
Beta-lactâmicos está presente em todas as classes e é ele o 
causador dessa reação. 
Então, por isso que eu falei, são comuns às reações, as ações 
mais decorrentes desse mecanismo aí. Ligação e proteínas 
não antigênicas, proteínas humanas ao anel Beta-lactâmico, 
dando origem a uma proteína humana modificada, ai nosso 
anticorpo vai lá e creu (reconhece). 
 
 
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Esse slide é muito interessante porque ele mostra inúmeras 
estratégias de resistência aos antibióticos, lembro que eu 
usei o termo tolerância, eu acho que chamei atenção disso 
pra vocês. 
Tolerância quando o fármaco perde efeito no nosso 
organismo e resistência é o que o outro microrganismo 
desenvolve que faz com que o medicamento perca o efeito. 
Ok? Então se eu falarpor exemplo: Fulano desenvolveu 
resistência o opioide. Falso. É uma afirmação incorreta. Ele 
desenvolveu tolerância. A mesma coisa se eu falar: a 
bactéria x ela é tolerante a penicilina. Falso também. 
Afirmação incorreta. Resistência está restrita a 
microrganismos e tolerância ao nosso organismo. 
Então aqui tem alguns mecanismos de resistência, que são 
inclusive alguns de tolerância também, depende de quem 
desenvolve. Por exemplo: mecanismo de resistência número 
1: a bactéria desenvolve alterações na sua parece celular ou 
membrana que impede a passagem do antibiótico. Isso pode 
acontecer também por uma alteração no transportador. 
Se for antibiótico que passa para o citoplasma bacteriano 
através de um transportador, a bactéria pode exercer 
alterações genéticas, impedindo a entrada do antibiótico 
dentro da bactéria. Se o antibiótico não entra na bactéria, 
dificilmente ele vai ter efeito. 
Outra estratégia de resistência é a estratégia de inativação 
enzimática. Essa aqui, por exemplo, é a estratégia das 
betalactamases. Bactérias que passam a produzir 
betalactamase em maior quantidade para quebrar o anel 
Beta-lactamico. Expressa mais proteínas, enzimas 
inativadoras. 
Terceira forma de estratégia é a alteração no alvo molecular. 
Qual é o alvo molecular dos Beta- lactamicos, gente? 
 
É a transpeptidase é a enzima. Então, as bactérias elas 
podem provocar uma mutação na trasnspeptidase fazendo 
com que a enzima perca a afinidade pelo betalactâmico sem 
perder a afinidade pela D-lanina, claro que esse mecanismo 
é muito difícil quando a gente fala de fármaco 
betalactâmicos justamente pela extrema similaridade entre 
o substrato original e o fármaco. Então, vai ser muito difícil 
da bactéria mudar a transpeptidase sem afetar a ligação com 
a D-lanina. Mas, algumas classes de bactérias essa 
resistência é bem funcional. 
E o quarto mecanismo é a expressão de bombas de efluxos, 
eu acho que falei delas em algum momento para vocês, da 
glicoproteína – p é a principal bom de efluxo que os 
organismos possuem. As bactérias costumam possuir mais 
tipos, elas produzem e super expressam transportadores 
que vão tirar/diminuir a concentração do antibiótico do 
meio citoplasmático. Então, quanto mais antibiótico tem no 
citoplasma da bactéria, menor será seu efeito 
antibacteriano. Está claro quanto a esses mecanismos? 
Dificultar entrada, super expressar enzimas ativadoras, 
afetar ou alterar o alvo molecular e expressar bombas de 
efluxos. 
 
Vocês lembram gente quando eu falei para o betalactâmico 
funcionar eles têm que estar com o anel betalactâmico 
integro? Lembram disso? Porque essa integridade faz com 
que eles sejam idênticos a D-lanina, se a gente abre esse 
anel, adeus afinidade, por isso que as betalactamases são 
tão efetivas como causadoras de resistência, porque elas 
quebram esse anel, esse anel quebrou não vai ter inativação 
das transpeptidases pelo betalactâmico. É por isso que evitar 
a ação do H+ que vai quebrar esse anel também é importante 
 
 
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para a afetividade. Tudo que mantém esse anel integro é 
importante para a afetividade, vocês viram agora o porquê. 
Aqui, a gente consegue dividir as enzimas, as betalactmases, 
e não os betalactâmicos, em quatro tipos com capacidades 
diferentes: 
 
- As bectalactamases de classe A = são aquelas e espectro 
ampliado, como se fosse isoformas de betalactamases 
diferentes. As betalactamases de classe A destroem anéis 
Beta-lactâmicos das penicilinas, algumas cefalosforinas, e 
dos carbapenens. 
A classe B destroem todos os beta-lactâmicos com exceção 
do aztreonam. 
As beta-lactamases de classe C destroem as cefalosporinas. 
E as beta-lactamases de classe D destroem a cloxacilina. 
 
E para a gente finalizar, se vocês não tiverem mais dúvidas, 
claro! Eu trouxe essa charge mostrando o resultado do uso 
indiscriminado de antibióticos. Aqui temos um Staphylus 
resistente à meticilina. E aqui, o dizer: o que não me mata 
me fortalece. Então é isso que acontece! 
Se nós utilizarmos os antibióticos em subdoses, em 
esquemas terapêuticos não convencionais, interrompendo o 
tratamento antes do prazo, estamos criando esse tipo de 
microorganismo aqui. 
 
 
O que aconteceu até 2012 com o número de antibióticos 
aprovados pelo FDA, ao longo dos anos. Entre 83/87, o FDA 
aprovou 16 novos antibióticos. 
Isso foi caindo. A cada 4 anos e isso foi caindo cada vez mais. 
Para você ter uma ideia, entre 2008 e 2012, nós só 
conseguimos aprovar no FDA 2 novos antibióticos. Depois 
cresceu um pouquinho mais, mas precisamos esperar esse 
ano para verificar esse balanço. 
A exigência da prescrição já foi uma medida muito 
importante. A gente sabe que em algumas farmácias ainda 
se consegue comprar sem receitas, no interior 
principalmente, mas isso é muito sério. 
Como médicos, pelos pacientes, pelos farmacêuticos, pelos 
enfermeiros, todo mundo da equipe de saúde. Tem que 
saber que a gente vai estar criando bactérias, que são cada 
vez mais resistentes. 
 
 
 
 
 
 
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Esse quadro, quando eu mostrei para vocês na aula passada 
já é bem assustador, imagina você ter exemplares de 
Stafilos, que são resistentes até a quarta geração de 
cefalosporina, isso é muito significativo. (Exato Marrie, mais 
dúvidas?) 
O que eu vou pedir de vocês seria algo assim, por exemplo. 
Eu não vou colocar na prova tipo assim: vai ter uma 
alternativa lá, cefalosporina de segunda geração são mais 
potentes contra E. coli, Klebisilla e Protheus. Verdadeiro ou 
falso? Não vai ter uma alternativa assim, mas vai ter por 
exemplo alternativas como: Cefalosporina de segunda 
geração são menos ativos contra gram positivos do que 
primeira geração. 
Então, o panorama geral, de ser mais para positivo, mais pra 
negativo. 
Alguns pontos mais chave, tipo isso aqui, terceira geração 
são muito potentes contra Gran negativos, isso é uma 
informação mais útil para mim do que saber se vocês vão 
decorar quais dos grans negativos são mais potentes.