Neoplasias pulmonares

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1 Fernanda E. Bocutti T6 
Visão geral 
 Mutações e alterações moleculares: célula tronco com capacidade de diferenciação  sofreu processo de iniciação, 
promoção e progressão  alterações bioquímicas que causam resistência  tornou-se um clone neoplásico;
 90-95% carcinomas (neuroendócrinos, adenocarcinomas e carcinomas de células escamosas), 3-5% carcinoides (tumores 
neuroendócrinos bem diferenciados de baixo grau – mas ainda tem chances de metástase) e 2% neoplasias mesenquimais 
(muito raro); 
 Uma das principais causas de mortalidade por câncer; 
 Sobrevida baixa (15% em 5 anos); 
 Estimativas de novos casos: 17.760 homens e 12.440 mulheres (2020-INCA); 
 Número de mortes: 16.137 homens e 11.792 mulheres (2017, Atlas de Mortalidade por Câncer-INCA); 
 Fatores de risco: tabagismo (=80% dos casos), poluentes ambientais (radiação, urânio), infecções pulmonares de repetição, 
deficiência e excesso de vitamina A, DPOC crônica (enfisema pulmonar e bronquite crônica), história familiar de câncer de 
pulmão, água para consumo contendo arsênico, altas doses de suplementos de beta caroteno em fumantes e ex-fumantes; 
 Principais manifestações clínicas: tosse, perda de peso, dor torácica, hemoptise e dispneia; 
 Forte interesse da indústria farmacêutica – pelo menos metade dos carcinomas de pulmão apresentam alguma alteração 
genética, sendo que parte dessas alterações estão associadas a terapia-alvo. Medicamento de terapia-alvo são de alto custo. 
Tipos histológicos principais 
 Adenocarcinoma in situ - lesões até 3 cm com padrão de crescimento lepídico (células vão “atapetando” os alvéolos). O 
diagnóstico é melhor feito na peça cirúrgica; 
 Adenocarcinoma minimamente invasivo; 
 Adenocarcinoma invasor (lipídico, acinar, papilar, etc); 
 Carcinoma de células escamosas (ceratinizante, não ceratinizante e de células basaloides); 
 Carcinoide - tumor neuroendócrino bem diferenciado; 
 Carcinoma neuroendócrino (pequenas ou grandes células); 
 Carcinoma adenoescamoso – uma área de adenocarcinoma e uma área de carcinoma. de células. escamosas. 
Observação: do ponto de vista histórico, a classificação em pequenas células e em grandes células só é relevante parar os tumores 
neuroendócrinos. 
Metástase 
Sempre buscar se o câncer de pulmão é primário ou metastático. 
Sítios de metástase mais frequentes: suprarrenal, fígado, ossos e cérebro. 
Efeitos da disseminação dos tumores 
 Pneumonia e abscesso - obstrução das vias aéreas; 
 Pneumonia lipídica - obstrução pelo tumor; 
 Derrame pleural - disseminação tumoral para a pleura; 
 Rouquidão - invasão no nervo laríngeo recorrente; 
 Disfagia - invasão esofagiana; 
 Paralisia diafragmática - invasão do nervo frênico; 
 Síndrome VCS - compressão da veia cava; 
 Pericardite/tamponamento - envolvimento do pericárdio. 
Síndrome paraneoplásica 
Neoplasias pulmonares 
 
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Conjunto de sinais e sintomas apresentados pelos pacientes oncológicos que não podem ser imediatamente explicados pela 
disseminação local ou a distância da neoplasia. 
Presente em 3 a 10 % dos pacientes: batequeamento digital, hipercalcemia, Síndrome de Cushing, neuropatias periféricas e 
poliomiosites e distúrbios de coagulação. 
Métodos de diagnóstico 
Amostra representativa e boa do material é o primeiro passo para ter diagnóstico e tratamento corretos. Ex.: fugir da área de 
necrose para tirar a amostra. 
Fixação de 8-72horas em formal tamponado a 10% para conservar o DNA. 
PCR (Reação Polimerase em Cadeia): processo que facilita a amplificação de sequências de ácidos nucleicos específicas, 
possibilitando posterior análise quali ou quantitativa – (1) desnaturação, (2) anelamento, (3) extensão e (4) leitura -> copia uma 
determinada área específica, produz aquele pedaço de forma multiplicada e sequencial e depois usa um método de leitura para 
quantificar; 
NGS (Sequenciamento de Nova Geração): sequenciamento em larga escala, exame em múltiplas etapas, depende da “biblioteca” 
de cada serviço, ou seja, você faz o NGS buscando genes específicos e não o genoma humano inteiro. O princípio básico é comparar 
a sequência de nucleotídeos com o genoma humano de referência. Existem outras técnicas de sequenciamento (ex.: Sanger, 
pirossequenciamento) -> fragmentação do dna, inserção de um adaptador para marcar a área a ser analisada, amplificação do 
material genético e sequenciamento por síntese; 
Princípios da imunoterapia 
Capacidade de interromper a sinalização inibitória entre as células tumorais e as células do sistema imune (geralmente linfócitos T), 
que ocorre quando as células tumorais produzem substâncias que induzem tolerância imunológica e impedem que o sistema imune 
destrua o tumor. 
Obs.: medicamento que mudou o tratamento do paciente com câncer (aumento da sobrevida): Crizotinibe. 
Adenocarcinoma 
Lesões precursoras: hiperplasia adenomatosa atípica (primeiro momento, começa o espessamento do septo alveolar e proliferação 
dos pneumócitos)  adenocarcinoma in situ  adenocarcinoma minimamente invasivo. 
Tipos de adenocarcinomas: acinar, lepídico, papilífero/micropapilífero, sólido e mucinoso; 
Observação: quando o adenocarcinoma é muco secretor é preciso investigar se é uma metástase do TGI. 
 
 
 
 
 
 
A – Alvéolo normal. 
B – Hiperplasia adenomatosa atípica – proliferação 
descontínua. 
C – Adenocarcinoma in situ (esse exemplo é de 
padrão lepídico). 
D – Adenocarcinoma invasor. 
 
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Principais mutações pesquisadas nos adenocarcinomas: 
 EGFR (20%) – costuma seguir o fenótipo de paciente jovem de descendencia 
oriental, não tabagista e muitas vezes mulher. O padrão histológico costuma 
ser lepídico. 
 ALK (5%) 
 ROS (1-2%) 
 MET (3%) 
 KRAS (20-30%)  mutualmente excludentes (exclui ALK e EGFR), não há 
terapia específica. 
 BRAF (5%)  estudos em andamento 
 RET (1-2%)  estudos em andamento 
 Her2  estudos em andamento 
Observação: pesquisa de EGFR e ALK deve ser realizada por testes moleculares. 
Atenção: a escolha dos casos enviados ao estudo molecular e baseada em critérios anatomo-patológicos; tumores mistos com algum 
componente adenocarcinomatoso devem ser testados; amostras pequenas de casos selecionados (jovens, não tabagistas) com 
neoplasias (não adenocarcinoma) também podem ser testados; solicitar o estudo molecular o mais rápido possível. 
 
 
Fluxograma Adenocarcinoma: 
Bem/moderadamente diferenciado  imuno-histoquímica (confirmação sítio de origem)  pesquisa 
ALK/EGFR/ROS  pesquisa PDL-1; 
Pouco diferenciado  imuno-histoquímica 1 (confirmação diagnóstica)  imuno-histoquímica 2 (confirmação sítio 
de origem)  pesquisa ALK/EGFR/ROS  pesquisa PDL-1. 
 
Adenocarcinoma in situ. 
 
Adenocarcinoma 
minimamente invasivo. 
Biópsia por agulha. 
Células atípicas, algumas com 
núcleos proeminentes, 
variação do tamanho e da 
forma dos núcleos. 
Focos de necrose permeando 
as células. 
Citoceratina positiva. 
A citoceratina é uma 
proteína do citoesqueleto 
das células epiteliais. 
Quando ela é positiva, 
devemos pensar em 
carcinoma. 
TTF1 positivo. TTF1, surfactante 
ou napsina são marcadores 
utilizados para os 
adenocarcinomas primários do 
pulmão. 
 
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EGFR 
 Éxon 18 – mutação relacionada a sensibilidade as drogas anti EGFR. É menos frequente. 
 Éxon 19 – é a maioria das mutações. Mutação relacionada a sensibilidade as drogas anti EGFR; 
 Éxon 20 – mutação relacionada a resistência a algumas drogas; 
 Éxon 21- mutação relacionada a sensibilidade as drogas anti EGFR; 
Observação: drogas relacionadas com fármacos inibidores da tirosina quinase. O paciente tratado com EGFR tem uma sobrevida de 
aproximadamente 40 meses. 
Observação2: nada impede um tumor que hoje tem mutação de um éxon específico desenvolver mutação de resistência em outro 
exón. Ex.: a mutação está no éxon 19 e após o início da terapia o tumor desenvolve uma resistência relacionada ao éxon 20.Metodologia para pesquisa EGFR: 
 Sequenciamento direto; 
 Pirossequenciamento; 
 PCR real-time; 
 PCR com hibridização alelo específica; 
 Sequenciamento de nova geração; 
 Pesquisa de mutação específica por IHQ (não recomendada): 43B2 (L858R) e 6B6 (E746_A750del); 
 Análise da curva de melting (High-resolution melting analysis). 
ALK 
Rearranjo identificado: EML4-ALK, KIF5B-ALK +, TFG-ALK +, KLC1-ALK + e outros rearranjos; 
Polysomy: não prediz resposta a inibidores ALK; 
Padrão sólido em células em anel de sinete. 
Observação: o paciente tratado com ALK vai ter uma sobrevida de aproximadamente 5 anos. 
Metodologias para pesquisa ALK: 
 FISH / CISH 
 RT-PCR+ 
 IHQ – recomendada para triagem 
 5A4 clone 
 D5F3 clone 
 Ventana (D5F3) 
 Sequenciamento de nova geração 
 PCR multiplex ancorado 
Carcinoma de células escamosas 
Tipos: ceratinizante, não-ceratinizante - dentro desses pode haver os de células basaloides; 
O CEC não tem nenhum marcador analítico que defina se o tumor é primário ou metastático. Essa definição é clínica; 
Fish – hibridização florescente in situ. ALK na IHQ. 
 
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Do ponto de vista clínico favorece a suspeita de metástase a presença de mais lesões. 
Observação: PDL-1 é um marcador imuno-histoquímico que vai predizer a resposta a imunoterapia. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Mesotelioma maligno 
Relacionado a exposição ao asbesto; 
Origina-se da pleural visceral ou parietal. 
Fluxograma CEC: 
Bem/moderadamente diferenciado  diagnóstico  pesquisa PDL-1; 
Pouco diferenciado  imuno-histoquímica  diagnóstico  pesquisa PDL-1 
A – Hiperplasia; B – Metaplasia escamosa; C – Displasia 
escamosa. 
D – Epitélio escamoso desordenado; E – Carcinoma in situ; 
F – Carcinoma invasor. 
Moderadamente diferenciado. 
Maligno, hipercelular, núcleo 
irregular e hipercromatico. 
Cromatina grosseira, 
Blocos coesos de células com 
citoplasma amplo e 
eosinofílico. 
IHQ corando citoceratina 
específica 5/6 
p63 
Neoplasias muito periféricas e que 
infiltram a pleura deve investigar 
mesotelioma.