Farmacologia - anestésicos

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farmacologia – anestésicos
Farmacologia Ilustrada – capítulo 13
A anestesia geral é um estado reversível de depressão do sistema nervoso central (SNC), causando perda de percepção e de resposta a estímulos. A anestesia oferece cinco vantagens importantes para os pacientes submetidos a cirurgia e outros procedimentos médicos:
•• Sedação e diminuição da ansiedade;
•• Perda da consciência e amnésia;
•• Relaxamento da musculatura esquelética;
•• Supressão dos reflexos indesejados;
•• Analgesia.
Como nenhum fármaco sozinho provoca todos os efeitos desejados, várias classes de fármacos são associadas para produzir uma anestesia ideal (Fig. 13.1). A medicação pré-anestésica ajuda a acalmar o paciente, aliviar a dor e prevenir os efeitos indesejados do anestésico administrado na sequência ou do próprio procedimento cirúrgico. Bloqueadores neuromusculares facilitam a intubação e a cirurgia. Anestésicos gerais potentes são administrados por inalação e/ou por injeção intravenosa (IV). Com exceção do óxido nitroso, os anestésicos inalatórios são hidrocarbonetos halogenados e voláteis. Os anestésicos IV consistem em vários tipos de fármacos, quimicamente não relacionados, comumente usados para induzir rapidamente a anestesia.
II. FATORES DO PACIENTE NA SELEÇÃO DA ANESTESIA
Os fármacos são escolhidos para obter uma anestesia segura e eficiente baseada no tipo de procedimento e nas características do paciente, como função dos órgãos, condições médicas e medicação concomitante.
A. Situação dos sistemas orgânicos
1. Sistema cardiovascular: Os anestésicos suprimem a função cardiovascular em graus variados. Isso é uma consideração importante em pacientes com doença arterial coronariana, insuficiência cardíaca, disritmias, doença valvar e outros transtornos cardiovasculares.
Pode ocorrer hipotensão durante a anestesia, resultando em baixa pressão de perfusão e lesão isquêmica aos tecidos. O tratamento com fármacos vasoativos pode ser necessário. Alguns anestésicos, como o halotano, sensibilizam o coração aos efeitos arritmogênicos dos simpaticomiméticos.
2. Sistema respiratório: A função respiratória deve ser considerada para todos os anestésicos. Asma ou anormalidades de ventilação ou perfusão complicam o controle dos anestésicos inalatórios. Os fármacos inalados deprimem a respiração, mas também atuam como broncodilatadores. Os anestésicos IV e os opioides deprimem a respiração. Esses efeitos podem influenciar a ventilação e a oxigenação adequadas durante a cirurgia e após a cirurgia.
3. Fígado e rins: Fígado e rins influenciam a distribuição de longo prazo e a depuração dos fármacos e são também alvos orgânicos para os efeitos tóxicos. A liberação de flúor, bromo e outros metabólitos dos hidrocarbonetos halogenados podem afetar esses órgãos, especialmente se forem acumulados com administrações repetidas e frequentes de anestésicos.
4. Sistema nervoso: A presença de distúrbios neurológicos (p. ex., epilepsia, miastenia grave, doença neuromuscular, circulação cerebral comprometida) influenciam a seleção do anestésico.
5. Gestação: Precauções especiais devem ser observadas quando anestésicos ou fármacos adjuvantes são administrados durante a gestação. Os efeitos na organogênese fetal são as principais preocupações no começo da gestação. O uso temporário de óxido nitroso causa anemia aplástica no feto. Palato aberto ocorreu em fetos quando mulheres receberam benzodiazepínicos no início da gestação. Os benzodiazepínicos não devem ser utilizados durante
o parto, pois resultam em hipotonia temporária e alteração da termorregulação do recém-nascido.
B. Uso simultâneo de fármacos
1. Fármacos adjuvantes múltiplos: É comum os pacientes receberem um ou mais destes pré-anestésicos: bloqueador H2 (famotidina, ranitidina) para reduzir acidez gástrica; benzodiazepínicos (midazolam, diazepam) para acalmar ansiedade e facilitar amnésia; não opioides (paracetamol, celecoxibe) ou opioides (fentanila) para analgesia; anti-histamínicos (difenidramina) para prevenir reações alérgicas; antieméticos (ondansetrona) para prevenir náuseas; e/ou anticolinérgicos (glicopirrolato) para prevenir bradicardia e secreção de líquidos no trato respiratório (Fig. 13.2). A pré-medicação facilita a indução da anestesia e reduz a dosagem de anestésico.
Contudo, os fármacos utilizados para esse fim também podem aumentar efeitos indesejáveis dos anestésicos (hipoventilação) e, quando coadministrados, podem produzir efeitos negativos não observados quando usados individualmente.
2. Uso simultâneo de outros fármacos: Os pacientes podem tomar medicamentos para doenças subjacentes ou drogas de abuso que podem alterar a resposta aos anestésicos. Por exemplo, os alcoólatras apresentam elevados níveis de enzimas hepáticas que biotransformam anestésicos, e os adictos podem apresentar tolerância elevada aos opioides.
III. ESTÁGIOS E PROFUNDIDADE DA ANESTESIA
A anestesia geral têm três estágios: indução, manutenção e recuperação. A indução é o tempo desde a administração de um anestésico potente até a instalação de anestesia efetiva. A manutenção assegura anestesia sustentada.
A recuperação é o tempo desde a interrupção do anestésico até o retorno da consciência e dos reflexos protetores. A indução da anestesia depende de quão rapidamente a concentração efetiva do anestésico alcança o cérebro. A recuperação é, essencialmente, o reverso da indução e depende da velocidade com que o anestésico difunde do cérebro. Profundidade da anestesia é o grau ao qual o SNC é deprimido.
A. Indução
A anestesia geral em adultos normalmente é induzida com um fármaco IV como o propofol, produzindo inconsciência em 30 a 40 segundos. Podem ser administrados inalação adicional e/ou fármacos IV para produzir a profundidade desejada da anestesia. (Nota: isso em geral inclui um bloqueador neuromuscular IV, como rocurônio, vecurônio ou succinilcolina, para facilitar a intubação traqueal e o relaxamento muscular.) Para crianças sem acesso IV, fármacos não pungentes, como o sevoflurano, são inalados para induzir anestesia geral.
B. Manutenção da anestesia
Após administrar o anestésico, os sinais vitais e a resposta a estímulos são monitorados continuamente para balancear a quantidade de fármaco inalado e/ou infundido com a profundidade da anestesia. Comumente, a manutenção é feita com anestésicos voláteis que oferecem um bom controle da profundidade da anestesia. Opioides como a fentanila são usados para analgesia junto com anestésicos inalatórios, pois estes últimos não são bons analgésicos. A infusão IV de vários fármacos pode ser usada durante a fase de manutenção.
C. Recuperação
No pós-operatório, a mistura anestésica é retirada, e o paciente é monitorado para o retorno à consciência. Para a maioria dos anestésicos, a recuperação é o reverso da indução. A redistribuição do local de ação (antes da biotransformação do fármaco) subjaz a recuperação. Se o bloqueador neuromuscular não foi totalmente biotransformado, pode ser usado um fármaco reversor. O paciente é monitorado para assegurar completa recuperação, com funções fisiológicas normais (respiração espontânea, pressão arterial e frequência cardíaca aceitáveis, reflexos intactos e sem reações atrasadas, como depressão respiratória).
D. Profundidade da anestesia
A profundidade da anestesia tem quatro estágios sequenciais caracterizados por depressão crescente do SNC, na medida em que o anestésico acumula no cérebro (Fig. 13.3). (Nota: esses estágios são definidos para o anestésico original éter, que produz início lento da anestesia. Com os anestésicos modernos, os estágios se fundem devido ao rápido início do estágio III.)
1. Estágio I – Analgesia: A perda da sensação de dor resulta da interferência na transmissão sensorial no trato espinotalâmico. O paciente passa da consciência e da capacidade de conversar para a sonolência. A amnésia e a redução da percepção da dor ocorrem à medida que se aproxima o estágio II.
2. Estágio II – Excitação: O paciente apresenta delírio e possivelmente comportamento combativo. Ocorre aumento e irregularidadena pressão arterial e na respiração, bem como risco de laringoespasmo. Para diminuir ou eliminar este estágio, são administrados fármacos de ação rápida, IV, antes de administrar anestesia por inalação.
3. Estágio III – Anestesia cirúrgica: Há perda gradual do tônus muscular e dos reflexos conforme o SNC vai sendo deprimido. Ocorre respiração regular e relaxamento dos músculos esqueléticos com eventual perda dos movimentos espontâneos. Este é o estágio ideal para a cirurgia. Monitoração cuidadosa é necessária para evitar o avanço indesejado ao estágio IV.
4. Estágio IV – Paralisia bulbar: Ocorre grave depressão da respiração e dos centros vasomotores. Ventilação e/ou circulação devem receber atenção, para prevenir a morte.
IV. ANESTÉSICOS INALATÓRIOS
Gases inalatórios são usados basicamente para a manutenção da anestesia após a administração de um fármaco IV (Fig. 13.4). A profundidade da anestesia pode ser alterada rapidamente mudando-se a concentração inalada.
Anestésicos inalatórios têm curvas de dose-resposta muito íngremes e índices terapêuticos muito estreitos, de modo que é pequena a diferença nas concentrações que causam anestesia cirúrgica e depressão cardíaca e respiratória grave. Não existem antagonistas. Para minimizar o desperdício, os anestésicos inalatórios potentes são oferecidos em sistemas de recirculação contendo absorventes que removem o dióxido de carbono e permitem a reinalação do anestésico.
A. Características comuns dos anestésicos inalatórios
Os anestésicos inalatórios modernos são fármacos não inflamáveis e não explosivos, incluindo óxido nitroso e hidrocarbonetos halogenados voláteis.
Esses fármacos diminuem a resistência cerebrovascular, resultando em aumento da perfusão cerebral. Eles causam broncodilatação, mas diminuem a ventilação espontânea e a vasoconstrição pulmonar hipóxica (aumento da resistência vascular pulmonar em áreas pouco aeradas dos pulmões, redirecionando o fluxo de sangue para regiões mais oxigenadas).
O movimento desses fármacos desde os pulmões até os vários compartimentos corporais depende de sua solubilidade no sangue e nos tecidos, bem como no fluxo de sangue. Esses fatores têm importância na indução e na recuperação.
B. Potência
A potência é definida quantitativamente como a concentração alveolar mínima (CAM), a concentração final do anestésico inalado, para eliminar o movimento em 50% dos pacientes estimulados por uma incisão média.
A CAM é a dose eficaz média (DE50) do anestésico expressa como a porcentagem de gás em uma mistura necessária para alcançar aquele efeito. Numericamente, a CAM é pequena para os anestésicos potentes, como o sevoflurano, e grande para os menos potentes, como o óxido nitroso. O inverso da CAM é, assim, um índice de potência. Os valores de CAM são usados para comparar efeitos farmacológicos de diferentes anestésicos (CAM alta é igual a baixa potência) (Fig. 13.5). O óxido nitroso não consegue produzir uma anestesia completa sozinho, pois a mistura com oxigênio suficiente não consegue alcançar seu valor CAM. Quanto mais lipossolúvel um anestésico, menor é a concentração necessária para produzir anestesia e, assim, maior é a sua potência. Fatores que podem aumentar a CAM (e tornar o paciente menos sensível) incluem hipertermia, fármacos que aumentam as catecolaminas no SNC e abuso crônico de etanol. Fatores que podem reduzir a CAM (e tornar o paciente mais sensível) incluem aumento da idade, hipotermia, gestação, sepse, intoxicação aguda, anestésicos IV concomitantes e agonistas adrenérgicos α2 (p. ex., clonidina e dexmedetomidina).
C. Absorção e distribuição dos anestésicos inalatórios
O principal objetivo da anestesia por inalação é uma pressão parcial cerebral (PCr) ótima e constante do anestésico inalado (pressão parcial de equilíbrio entre os alvéolos [PAlv] e o cérebro [PCr]). Assim, os alvéolos são “a janela para o cérebro” dos anestésicos inalados. A pressão parcial de um gás anestésico na origem da via respiratória é a força que move o anestésico para o interior do espaço alveolar e dali para o sangue (Pa), o qual transporta o fármaco para o cérebro e outros compartimentos do organismo. Como os gases se movem de um compartimento corporal para outro de acordo com os gradientes de pressão parcial, o equilíbrio é alcançado quando a pressão parcial em cada um desses compartimentos é equivalente àquela da mistura inalada. (Nota: no equilíbrio, PAlv = Pa = Pcr.] O tempo necessário para alcançar esse estado de equilíbrio é determinado pelos fatores descritos a seguir.
1. Invasão alveolar (wash-in): A expressão se refere à substituição dos gases pulmonares normais pela mistura anestésica inalada. O tempo necessário para esse processo é diretamente proporcional à capacidade residual funcional do pulmão (volume de gás remanescente nos pulmões no final da expiração normal) e inversamente proporcional à taxa de ventilação. Ele é independente das propriedades físicas do gás. À medida que a pressão parcial se estabelece
no interior do pulmão, inicia-se a transferência do anestésico.
2. Captação anestésica (remoção a outros tecidos periféricos além do cérebro): Captação é resultado da solubilidade do gás no sangue, do débito cardíaco (DC) e do gradiente entre a pressão parcial anestésica nos alvéolos e no sangue.
a. Solubilidade no sangue: É determinada pela propriedade física do anestésico denominada coeficiente de partição sangue/gás (relação da concentração do anestésico na fase sangue e a concentração do anestésico na fase gasosa quando o anestésico está em equilíbrio entre as duas fases) (Fig. 13.6). Para anestésicos inalatórios, deve-se pensar no sangue como um reservatório farmacologicamente inativo. Fármacos com baixa ou alta solubilidade no sangue diferem na velocidade com que induzem a anestesia. Quando um gás anestésico com baixa solubilidade no sangue, como o óxido nitroso, difunde-se do alvéolo para a circulação, pouca quantidade do anestésico dissolve no sangue. Por isso, o equilíbrio entre o anestésico inalado e o sangue arterial ocorre rapidamente, e relativamente poucas moléculas adicionais de anestésico são necessárias para aumentar a pressão parcial anestésica arterial. Fármacos com baixa solubilidade no sangue rapidamente o saturam. Em contraste, anestésicos gasosos com alta solubilidade no sangue, como o halotano, dissolvem mais completamente no sangue, sendo necessárias maiores quantidades de anestésico e tempo mais longo para elevar a pressão parcial sanguínea. Isso resulta em tempo de indução e de recuperação mais longos e menos alterações na profundidade da anestesia em resposta a mudanças na concentração. A solubilidade no sangue tem a seguinte sequência: halotano > isoflurano > sevoflurano > óxido nitroso > desflurano.
b. DC: O DC afeta a remoção do anestésico nos tecidos periféricos que não são local de sua ação. Para os anestésicos inalatórios, DCs elevados removem o anestésico dos alvéolos mais rapidamente (devido ao maior fluxo de sangue através dos pulmões) e, assim, reduzem a velocidade de aumento da concentração alveolar do gás. Por isso, demora mais para o gás alcançar o equilíbrio entre o alvéolo e o local de ação no cérebro. Para anestésicos inalados, DC alto é igual a indução mais lenta. Lembre-se: para os anestésicos inalados, o sangue é um reservatório farmacologicamente inativo. Um DC baixo (choque) acelera a velocidade de aumento da concentração alveolar do gás, pois há menor captação para os tecidos periféricos.
c. Gradiente alveolar-venoso da pressão parcial do anestésico: Essa é a força motriz da distribuição anestésica. Para os propósitos práticos, a pressão parcial do anestésico nos capilares terminais pulmonares pode ser considerada igual à pressão parcial alveolar do anestésico, se o paciente não apresenta uma doença grave de difusão pulmonar. A circulação arterial distribui o anestésico aos vários tecidos, e o gradiente de pressão impulsiona o gás anestésico livre para o interior dos tecidos. À medida que a circulação venosa retorna para o pulmão o sangue empobrecidode anestésico, mais gás se move do pulmão para o sangue de acordo com a diferença de pressão parcial. Quanto maior a diferença na concentração anestésica entre o sangue alveolar (arterial) e o venoso, maior a captação e mais lenta a indução. Com o tempo, a pressão parcial no sangue venoso se aproxima à da mistura inalada, e termina a captação de anestésico nos pulmões.
3. Efeito de diferentes tipos de tecido na distribuição do anestésico:
O tempo necessário para um determinado tecido alcançar o estado de equilíbrio com a pressão parcial de um gás anestésico na mistura inalada é inversamente proporcional ao fluxo de sangue para aquele tecido (fluxo maior resulta em maior rapidez em alcançar o estado de equilíbrio). Ele também é diretamente proporcional à capacidade deste tecido de acumular o anestésico (maior capacidade necessita de mais tempo para alcançar o estado de equilíbrio).
A capacidade, por sua vez, é diretamente proporcional ao volume do tecido e ao coeficiente de solubilidade tecido/sangue do anestésico. Quatro compartimentos teciduais principais determinam o tempo de captação do anestésico.
a. Cérebro, coração, fígado, rins e glândulas endócrinas: Esses tecidos altamente irrigados alcançam rapidamente o estado de equilíbrio com a pressão parcial do anestésico no sangue.
b. Músculos esqueléticos: São pouco perfundidos durante a anestesia e têm grande volume, o que prolonga o tempo necessário para alcançar o estado de equilíbrio.
c. Gordura: A gordura também é pouco perfundida. Contudo, os anestésicos voláteis potentes são muito lipossolúveis; assim, a gordura tem grande capacidade de armazená-los. Oferta baixa para um compartimento de grande capacidade prolonga o tempo necessário para alcançar o estado de equilíbrio na gordura.
d. Ossos, ligamentos e cartilagens: São tecidos pouco perfundidos e têm capacidade relativamente baixa de armazenar anestésico. Por isso, esses tecidos têm impacto mínimo no curso temporal da distribuição anestésica no organismo.
4. Remoção/saída (washout): Quando a administração do anestésico inalatório é interrompida, o organismo passa a ser a “fonte” que direciona o anestésico para o espaço alveolar. Os mesmos fatores que influenciam a obtenção de um estado de equilíbrio com o anestésico inspirado determinam o tempo necessário para a sua saída do organismo. Assim, o óxido nitroso sai do organismo mais rapidamente do que o halotano (Fig. 13.7).
D. Mecanismo de ação
Não foi identificado nenhum receptor específico como local de ação do anestésico geral. O fato de que fármacos sem relação química causem anestesia argumenta contra a existência de receptor único. Parece que uma variedade de mecanismos moleculares pode contribuir para a atividade dos anestésicos gerais. Em concentrações clinicamente eficazes, os anestésicos gerais aumentam a sensibilidade dos receptores do ácido γ-aminobutírico tipo A (GABAA) ao neurotransmissor inibitório GABA. Isso aumenta o influxo de cloreto e hiperpolariza os neurônios.
A excitabilidade neuronal pós-sináptica e a atividade do SNC diminuem (Fig. 13.8). Diferentemente de outros anestésicos, o óxido nitroso e a cetamina não têm ação nos receptores GABAA. Seus efeitos possivelmente são mediados pela inibição dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). (Nota: o receptor NMDA é um receptor glutamato. O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do organismo.) Outros receptores também são afetados pelos anestésicos voláteis. Por exemplo, a atividade dos receptores inibitórios de glicina nos neurônios motores da medula espinal aumenta. Além disso, os anestésicos inalatórios bloqueiam as correntes pós-sinápticas excitatórias dos receptores nicotínicos. 
O mecanismo pelo qual os anestésicos realizam essas funções moduladoras não é totalmente compreendido.
E. Halotano
O halotano é o protótipo com o qual os novos anestésicos inalatórios são comparados. Quando o halotano foi introduzido, sua rápida indução e pronta recuperação o tornaram o anestésico de escolha. Devido aos efeitos adversos e à disponibilidade de outros anestésicos com menos complicações, o halotano foi substituído na maioria dos países.
1. Usos terapêuticos: O halotano é um anestésico potente, mas é um analgésico relativamente fraco. Assim, normalmente ele é coadministrado com óxido nitroso, opioides ou anestésicos locais. É um potente broncodilatador. O halotano relaxa os músculos esqueléticos e uterino e pode ser utilizado em obstetrícia quando há indicação de relaxamento uterino. O halotano não é hepatotóxico em crianças (ao contrário do seu efeito potencial em adultos). Combinado com seu odor agradável, ele é apropriado para indução por inalação em pediatria, embora o sevoflurano seja o fármaco de escolha tualmente.
2. Farmacocinética: O halotano é biotransformado no organismo por oxidação em hidrocarbonetos tóxicos aos tecidos (p. ex., trifluoretanol) e íon brometo. Essas substâncias podem ser responsáveis pela reação de toxicidade que alguns adultos (especialmente mulheres) desenvolvem após a anestesia com halotano. A reação inicia com febre, seguida de anorexia, náuseas e êmese e, possivelmente, sinais de hepatite. Ainda que a incidência seja baixa (cerca de 1:10.000), metade dos pacientes atingidos pode morrer de necrose hepática. Para evitar essa condição, o halotano não é administrado em intervalos menores do que 2 a 3 semanas. Todos os anestésicos inalatórios halogenados foram associados com hepatite,mas em uma incidência muito menor do que o halotano. 
3. Efeitos adversos:
a. Efeitos cardíacos: Os hidrocarbonetos halogenados são vagomiméticos e podem causar bradicardia sensível à atropina.
Além disso, o halotano tem a propriedade indesejável de causar arritmias cardíacas. (Nota: o halotano pode sensibilizar o coração aos efeitos das catecolaminas, como a norepinefrina.) 
Os anestésicos halogenados produzem hipotensão concentração-dependente. Ela pode ser tratada com um vasoconstritor de ação direta, como a fenilefrina.
b. Hipertermia maligna: Em uma porcentagem muito pequena de pacientes suscetíveis, a exposição aos anestésicos hidrocarbonetos halogenados ou ao bloqueador neuromuscular succinilcolina pode induzir hipertemia maligna (HM), uma condição ameaçadora à vida e rara. A HM causa um aumento drástico e descontrolado do metabolismo oxidativo no músculo esquelético excedendo a capacidade corporal de suprir oxigênio, remover dióxido de carbono e regular a temperatura, levando a colapso circulatório e morte se não for combatido imediatamente.
Fortes evidências indicam que a HM é devida a um defeito no acoplamento excitação-contração. São suscetíveis a HM vítimas de queimaduras, indivíduos com distrofia muscular, miopatia, miotonia e osteogênese imperfeita. A suscetibilidade à HM em geral é um distúrbio hereditário como um autossoma dominante. Se um paciente exibe sinais de HM, deve-se retirar a mistura anestésica, administrar dantroleno e adotar medidas para rapidamente resfriar o paciente. O dantroleno bloqueia a liberação de Ca2+ do retículo sarcoplasmático das células musculares, diminuindo a produção de calor e relaxando o tônus muscular. Ele deve estar acessível sempre que fármacos desencadeadores
são administrados. Além disso, o paciente deve ser monitorado e receber apoio para os problemas respiratórios, circulatórios e renais. O uso de dantroleno e o não emprego de fármacos desencadeadores, como os anestésicos halogenados, em indivíduos suscetíveis reduziu acentuadamente a mortalidade por HM.
F. Isoflurano
Este fármaco é uma molécula muito estável que sofre pouca biotransformação e, por isso, não é hepato ou nefrotóxica. O isoflurano não induz arritmias cardíacas nem sensibiliza o coração à ação das catecolaminas. Contudo, como outros gases halogenados, provoca hipotensão dose-dependente. Tem odor pungente e estimula os reflexos respiratórios (p. ex., prender a respiração, salivação, tosse, laringospasmo) e, por isso, não é usado na indução inalatória. Com solubilidade sanguínea maior do que o desflurano e o sevoflurano, o isoflurano é usadosomente quando o custo é um fator limitante.
G. Desflurano
O desflurano tem início e recuperação rápidos em decorrência da baixa solubilidade no sangue. Isso o torna um anestésico popular para procedimentos de pacientes ambulatoriais. Contudo, ele tem baixa volatilidade, exigindo a administração por meio de um vaporizador especial aquecido.
Como o isoflurano, ele diminui a resistência vascular e perfunde bem os principais tecidos. Por estimular os reflexos respiratórios, o desflurano não é usado para indução inalatória. É relativamente caro e, assim, raramente usado para manter anestesias longas. Sua degradação é mínima, e a toxicidade tecidual é rara.
H. Sevoflurano
O sevoflurano tem pungência baixa, permitindo indução rápida sem irritar as vias aéreas. Isso o torna adequado para indução por inalação em pacientes pediátricos. Tem início e recuperação rápidos em decorrência da baixa solubilidade no sangue. O sevoflurano é biotransformado no fígado. 
Os compostos formados no circuito anestésico podem ser nefrotóxicos se o fluxo de ar fresco for muito baixo.
I. Óxido nitroso
O óxido nitroso (conhecido como gás hilariante) é não irritante e é um analgésico potente, mas um anestésico geral fraco. É frequentemente usado em concentrações de 30 a 50% em combinação com oxigênio para analgesia, em particular na odontologia. Sozinho, o óxido nitroso não produz anestesia cirúrgica, mas é comumente combinado com outros fármacos mais potentes. O óxido nitroso é pouco solúvel no sangue e em outros tecidos, permitindo que se mova rapidamente para dentro e para fora do organismo. Dentro de compartimentos corporais fechados, o óxido nitroso pode aumentar o volume (p. ex., causando pneumotórax) ou pressão (p. ex., nos seios), porque substitui o nitrogênio em vários espaços aéreos mais rapidamente do que o nitrogênio sai. Sua velocidade de movimentação permite-lhe retardar a absorção de oxigênio durante a recuperação, causando hipóxia de difusão, a qual pode ser superada com a inspiração de concentrações significativas de oxigênio durante a recuperação. O óxido nitroso não deprime a respiração, nem produz relaxamento muscular. Quando coadministrado com outros anestésicos, tem efeito moderado ou nulo no sistema cardiovascular ou no aumento do fluxo de sangue cerebral, e é o menos hepatotóxico dos fármacos inalatórios. Provavelmente, o óxido nitroso é o mais seguro dos anestésicos, desde que oxigênio suficiente seja administrado simultaneamente. Algumas características dos anestésicos inalatórios são resumidas na Figura 13.9.
V. ANESTÉSICOS INTRAVENOSOS
Os anestésicos IV causam indução rápida que, com frequência, ocorre dentro do “tempo de circulação braço-cérebro”, ou o tempo que o fármaco gasta para ir do local de injeção (geralmente o braço) até o cérebro, onde tem seu efeito. A anestesia pode, então, ser mantida com um fármaco inalatório. Os anestésicos IV podem ser usados como agentes únicos para procedimentos curtos ou administrados como infusão para manter a anestesia durante procedimentos longos. Em dosagens baixas, podem ser usados para sedação.
A. Indução
Após entrar na circulação, parte do fármaco se liga às proteínas plasmáticas, e o restante permanece sem ligação, ou livre. O grau de ligação às proteínas depende das características físicas de cada fármaco, como o grau de ionização e a lipossolubilidade. O fármaco é transportado pelo sangue venoso para o lado direito do coração, por meio da circulação pulmonar e via o lado esquerdo do coração para a circulação sistêmica. A maior parte do DC flui para cérebro, fígado e rins (órgãos ricos em vasos). Assim, uma alta proporção do bólus inicial de fármaco é entregue à circulação cerebral e então passa do sangue para o cérebro, de acordo com o gradiente de concentração. A velocidade dessa transferência depende da concentração arterial do fármaco livre, da sua lipossolubilidade e do grau de ionização. As moléculas livres, não ionizadas e lipossolúveis atravessam a barreira hematencefálica mais rapidamente. Logo que o fármaco penetra no SNC, ele exerce seu efeito. Como os anestésicos inalatórios, o modo exato de ação dos anestésicos IV é desconhecido.
B. Recuperação
A recuperação dos anestésicos IV deve-se à redistribuição a partir do SNC. Após a inundação inicial do SNC e de outros tecidos bem vascularizados com as moléculas não ionizadas, o fármaco difunde para outros tecidos com menor suprimento sanguíneo. Com a captação tissular secundária, predominando os músculos esqueléticos, a concentração no plasma cai. Isso faz com que o fármaco difunda para fora do SNC seguindo o gradiente de concentração invertido. Essa redistribuição para outros tecidos leva à rápida recuperação observada após a dose única IV de um fármaco indutor. A biotransformação e a depuração plasmática somente se tornam importantes após a infusão e a administrações repetidas do fármaco. O tecido adiposo pouco contribui com a redistribuição inicial do fármaco livre após um bólus, devido à sua escassa vascularização. Entretanto, após dosificações ou infusões repetidas, o equilíbrio com o tecido adiposo forma um reservatório de fármaco, levando, com frequência, à recuperação demorada.
C. Efeito do baixo débito cardíaco nos anestésicos intravenosos: Quando o DC está reduzido (p. ex., no choque, na velhice ou na doença cardíaca), o organismo compensa desviando maior DC para a circulação cerebral. Nessas circunstâncias, maior proporção do anestésico IV vai entrar na circulação cerebral. Por isso, a dose precisa ser diminuída. Além disso, a redução no DC prolonga o tempo de circulação. Conforme o DC global é reduzido, aumenta o tempo para um fármaco indutor alcançar o cérebro e exercer seu efeito. A lenta titulação de uma dosagem reduzida de anestésico IV é a chave para a indução segura em pacientes com DC diminuído.
D. Propofol
O propofol é um hipnoticossedativo IV usado na indução ou manutenção da anestesia. É largamente usado e substituiu o tiopental como primeira escolha para a indução da anestesia geral e sedação. Por ser pouco solúvel em água, o propofol é fornecido como uma emulsão contendo óleo de soja e fosfolipídeo de ovos que lhe confere uma aparência tipo leite. 1. Início: A indução é suave e ocorre de 30 a 40 segundos após injeção. 
Após um bólus IV, ocorre rápido equilíbrio entre o plasma e o tecido cerebral, altamente perfundido. Os níveis plasmáticos diminuem rapidamente como resultado da redistribuição, e isso é seguido de um período mais prolongado de biotransformação hepática e depuração renal. A meia-vida de redistribuição inicial é de 2 a 4 minutos. A farmacocinética do propofol não se altera por insuficiência hepática ou renal moderadas.
2. Ações: Embora o propofol deprima o SNC, às vezes ele é acompanhado por fenômenos excitatórios, como fasciculações musculares, movimentos espontâneos, bocejos e soluços. Dor transitória no local da injeção é comum. O propofol diminui a pressão arterial sem deprimir o miocárdio. Ele também reduz a pressão intracraniana, principalmente por vasodilatação sistêmica. Tem menor efeito depressor nos potenciais evocados do SNC do que os anestésicos voláteis, tornando-se útil nas cirurgias em que a função da medula espinal é monitorada. Não produz analgesia, sendo necessária suplementação com narcóticos. O propofol é infundido comumente em dosagens menores para produzir sedação. A incidência de náuseas e êmese pós-cirúrgica é muito baixa, embora esse fármaco tenha algum efeito emético. 
E. Barbitúricos
O tiopental é um barbitúrico de ação ultracurta com alta lipossolubilidade. É um anestésico potente, mas analgésico fraco. Os barbitúricos necessitam de administração suplementar de analgésicos durante a anestesia.
Administrados por via IV, fármacos como o tiopental e o metoexital entram rapidamente no SNC e deprimem sua função, em geral em menos de 1 minuto. Contudo, a difusão para fora do cérebro também pode ocorrer rapidamente, devido à redistribuição para outros tecidos (Fig. 13.10). Esses fármacos podem permanecer no organismo por períodos relativamentelongos, já que somente cerca de 15% da dose que entra na circulação é biotransformada pelo fígado a cada hora. Assim, a biotransformação do tiopental é muito mais lenta do que sua redistribuição. O tiopental apresenta efeitos pouco significativos sobre o sistema cardiovascular, mas pode contribuir para hipotensão grave em pacientes com hipovolemia ou choque. Todos os barbitúricos podem causar apneia, tosse, espasmos da parede torácica, laringospasmo e broncoespasmo (de particular preocupação em asmáticos). Esses fármacos foram amplamente substituídos pelos novos, que são mais bem tolerados. O tiopental não está mais disponível em vários países, incluindo os EUA.
F. Benzodiazepínicos
Os benzodiazepínicos são utilizados junto com anestésicos para sedar o paciente. O mais comumente usado é o midazolam. Diazepam e lorazepam são alternativas. Os três facilitam amnésia enquanto causam sedação, potencializando os efeitos inibitórios de vários neurotransmissores, particularmente GABA. São observados efeitos depressores cardiovasculares mínimos, mas todos são depressores respiratórios potenciais (especialmente quando administrados por via IV). São biotransformados pelo fígado com meias-vidas de eliminação variáveis, e a eritromicina pode prolongar seus efeitos. Os benzodiazepínicos podem induzir uma forma temporária de amnésia anterógrada na qual o paciente retém a memória de eventos passados, mas as novas informações não são transferidas para a memória de longa duração. Por isso, as informações importantes do tratamento devem ser repetidas ao paciente depois que os efeitos do fármaco desaparecem.
G. Opioides
Devido a suas propriedades analgésicas, os opioides são comumente combinados com outros anestésicos. A escolha do opioide se baseia principalmente na duração de ação necessária. Os opioides mais comumente usados são a fentanila e seus congêneres sufentanila e remifentanila, pois induzem analgesia com maior rapidez do que a morfina.
Eles podem ser administrados via IV, epidural ou intratecal (no líquido cerebrospinal). Os opioides não são bons amnésicos e podem causar hipotensão, depressão respiratória e rigidez muscular, bem como náuseas e êmese pós-anestésicas. Os efeitos dos opioides podem ser antagonizados pela naloxona.
H. Etomidato
Etomidato é um hipnótico usado para induzir anestesia, mas não tem atividade analgésica. É pouco hidrossolúvel, sendo formulado em solução de propilenoglicol. A indução é rápida e tem curta ação. Entre suas vantagens, está o efeito pequeno ou nulo sobre o coração e a circulação. O etomidato é utilizado somente em pacientes que apresentam doença coronariana ou disfunção cardiovascular. Seus efeitos adversos incluem diminuição dos níveis de cortisol e aldosterona no plasma que pode persistir por 8 horas. O etomidato não deve ser infundido por tempo longo porque a supressão prolongada desses hormônios é perigosa. Reação no local da injeção e movimentos involuntários dos músculos esqueléticos são comuns. O último é tratado com a administração de benzodiazepínicos e opioides.
I. Cetamina
A cetamina é um anestésico não barbitúrico de curta ação, que induz um estado dissociativo, no qual o paciente fica inconsciente (mas pode parecer acordado) e não sente dor. Essa anestesia dissociativa promove sedação, amnésia e imobilidade. A cetamina também estimula o efluxo simpático central, causando estimulação do coração com aumento da pressão arterial e do DC. Também é um potente broncodilatador. Por isso, ela é benéfica em pacientes com choque hipovolêmico ou cardiogênico e em asmáticos. Contudo, é contraindicada em hipertensos ou em pacientes que sofreram acidente vascular encefálico (AVE). A cetamina é lipofílica e entra na circulação cerebral rapidamente. Como os barbitúricos, redistribui-se para outros órgãos e tecidos. A cetamina é empregada principalmente em crianças e idosos, em procedimentos de curta duração. Não é muito utilizada, pois aumenta o fluxo sanguíneo cerebral epode causar alucinações, particularmente em jovens adultos. A cetamina pode ser usada como droga de abuso, pois causa estado similar ao sono e alucinações similares às da fenciclidina.
J. Dexmedetomidina
A dexmedetomidina é um sedativo usado em unidades de tratamento intensivo e cirurgias. Ela é relativamente única em sua capacidade de provocar sedação sem depressão respiratória. Como a clonidina, ela é α2-agonista em certas regiões do cérebro. A dexmedetomidina tem efeitos sedativo, analgésico, simpaticolítico e ansiolítico que bloqueiam várias das respostas cardiovasculares. Ela reduz a necessidade de anestésico volátil, sedativos e analgésicos sem causar depressão respiratória significativa. Algumas vantagens e desvantagens terapêuticas dos agentes anestésicos são resumidas na Figura 13.11.
VI. BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES
Os bloqueadores neuromusculares são usados para abolir reflexos, de modo a facilitar a intubação traqueal e obter relaxamento muscular conforme necessário para cirurgias. O mecanismo de ação é o bloqueio dos receptores nicotínicos da acetilcolina (ACh) na junção neuromuscular. Esses fármacos, que incluem cisatracúrio, pancurônio, rocurônio, succinilcolina e vecurônio, são descritos no Capítulo 5.
VII. ANESTÉSICOS LOCAIS
Os anestésicos locais bloqueiam a condução dos impulsos sensoriais e, em concentrações mais altas, os impulsos motores da periferia ao SNC. Os canais de Na+ são bloqueados, prevenindo o aumento transitório na permeabilidade da membrana do nervo ao Na+, o que é necessário para o potencial de ação (Fig. 13.12). Quando a propagação dos potenciais de ação é bloqueada, a sensação não pode ser transmitida desde a fonte do estímulo até o cérebro. As técnicas de administração incluem via tópica, infiltração, bloqueio de nervo periférico e bloqueio neuraxial (espinal, epidural ou caudal).
As fibras não mielinizadas, pequenas, para dor, temperatura e atividade autônoma são mais sensíveis. Estruturalmente, todos os anestésicos locais incluem um grupo lipofílico unido por uma ligação amida ou éster a uma cadeia de carbono que, por sua vez, se une a um grupo hidrofílico (Fig. 13.13). Os anestésicos locais mais usados são bupivacaína, lidocaína, mepivacaína, procaína, ropivacaína e tetracaína. A bupivacaína é conhecida pela cardiotoxicidade se for injetada IV inadvertidamente. Uma suspensão injetável de bupivacaína lipossoma pode conferir analgesia pós-cirúrgica por 24 horas ou mais, por injeção no local cirúrgico. (Nota: anestésicos locais não bupivacaína podem causar liberação imediata da bupivacaína da suspensão lipossomal se forem administrados juntos no local.) A mepivacaína não deve ser usada na anestesia obstétrica devido à sua toxicidade ao recém-nascido.
A. Biotransformação
A biotransformação das amidas ocorre primariamente no fígado. A prilocaína, um anestésico dentário, também é biotransformada no plasma e nos rins, e um dos seus metabólitos pode causar metemoglobinemia. Os ésteres são biotransformados pela colinesterase do plasma (pseudocolinesterase). 
Pacientes com deficiência de pseudocolinesterase podem biotransformar os anestésicos locais do tipo éster mais lentamente. Em dosagens normais, isso tem pouco significado clínico. A redução da função hepática predispõe o paciente aos efeitos tóxicos, mas não aumenta significativamente a duração de ação do anestésico local.
B. Início e duração de ação
O início e a duração de ação dos anestésicos locais são influenciados por vários fatores, incluindo pH do tecido, morfologia dos nervos, concentração, pKa e lipossolubilidade do fármaco. Destes, o pH dos tecidos e o pKa são os mais importantes. No pH fisiológico, esses compostos são ionizados. A forma ionizada interage com o receptor proteico do canal de Na+, inibindo sua função e produzindo anestesia local. 
O pH pode cair em locais infectados, retardando o início da ação ou mesmo impedindo-o. Dentro de limites, maiores concentração ou lipossolubilidade melhoram um pouco o efeito. A duração da ação depende do tempo que o anestésico permanece próximo do nervo bloqueandoos canais de Na+.
C. Ações
Os anestésicos locais causam vasodilatação, levando à rápida difusão para fora do local de ação e diminuindo a duração quando esses fármacos são administrados sozinhos. Acrescentando o vasoconstritor epinefrina, a velocidade de absorção e de difusão do anestésico local diminui.
Isso minimiza a toxicidade sistêmica e aumenta a duração de ação. A função hepática não afeta a duração de ação da anestesia local, que é determinada pela redistribuição, e não por biotransformação. Alguns anestésicos locais têm outros usos terapêuticos (p. ex., a lidocaína é um antiarrítmico IV). 
D. Reações alérgicas
Registros de reações alérgicas aos anestésicos locais são bastante comuns, mas com frequência os registros de “alergias” são de fato efeitos colaterais da epinefrina acrescentada ao anestésico local. Reações psicogênicas às injeções podem ser mal diagnosticadas como reações alérgicas e também podem mimetizá-las, com sinais como urticária, edema e broncoespasmo. Alergias verdadeiras a um anestésico local amida são extremamente raras, embora o éster procaína seja um pouco mais alergênico. 
A alergia a um éster exclui o uso de outro éster, porque o componente alergênico é o metabólito ácido paraminobenzoico produzido por todos os ésteres. Em contraste, alergia a uma amida não exclui o uso de outra. O paciente pode ser alérgico a outros compostos do anestésico local, como os conservantes nos frascos de doses múltiplas.
E. Administração a crianças e idosos
Antes de administrar um anestésico local a uma criança, deve ser calculada a dose máxima com base na sua massa corporal para prevenir dosagem excessiva acidental. Não há diferença significativa entre adultos jovens e maduros na resposta aos anestésicos locais. É prudente ficar bem abaixo da dosagem máxima recomendada em pacientes idosos, que, com frequência, têm comprometimento da função hepática. Como pode haver certo grau de comprometimento cardiovascular em pacientes idosos, pode ser prudente reduzir a dose de epinefrina. Os anestésicos locais são seguros para pacientes suscetíveis à hipertermia maligna.
F. Toxicidade sistêmica dos anestésicos locais
As concentrações tóxicas do fármaco no sangue podem ser devidas a injeções repetidas ou ser resultado de uma injeção IV única e inadvertida. A aspiração antes de cada injeção é fundamental. Os sinais, os sintomas e o tempo da toxicidade sistêmica dos anestésicos locais são imprevisíveis. Deve-se considerar o diagnóstico em qualquer paciente com alteração do estado mental ou instabilidade cardíaca após a injeção do anestésico local. Os sintomas do SNC (seja excitação ou depressão) podem ser aparentes, mas também podem ser sutis, não específicos ou ausentes. O tratamento da toxicidade sistêmica dos anestésicos locais inclui a manutenção da via aérea, o apoio à respiração e à circulação, o controle de convulsões e, se necessário, a ressuscitação cardiopulmonar. A infusão de emulsão lipídica a 20% (tratamento de resgate lipídico) é um recurso valioso. A Figura 13.14 resume as propriedades farmacológicas de alguns anestésicos locais.