5 FARMACOS COM AÇÃO ANTI INFLAMATÓRIA

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DEFINIÇÃO
Apresentação dos princípios básicos da resposta inflamatória, dos mediadores químicos da inflamação e das características farmacodinâmicas das drogas anti-inflamatórias não esteroidais (AINEs) e esteroidais (glicocorticoides), incluindo-se a análise de seus mecanismos moleculares, de suas aplicações clínicas e dos riscos associados.
PROPÓSITO
Compreender os mecanismos moleculares envolvidos no efeito terapêutico das drogas anti-inflamatórias não esteroidais (AINEs) e esteroidais (glicocorticoides). Discutir suas aplicações clínicas, seus efeitos adversos e suas contraindicações.
OBJETIVOS
MÓDULO 1
Identificar os princípios básicos da resposta inflamatória e seus principais mediadores químicos
MÓDULO 2
Identificar a farmacologia das drogas anti-inflamatórias não esteroidais (AINEs) e seus principais representantes
MÓDULO 3
Identificar a farmacologia das drogas anti-inflamatórias esteroidais (glicocorticoides) e seus principais representantes.
INTRODUÇÃO
A resposta inflamatória é, em geral, uma resposta localizada, estereotipada e protetora do organismo decorrente de agressões de natureza distintas, como trauma mecânico, radiações ionizantes, invasão microbiana e agentes químicos citotóxicos. Apesar de não ter a finalidade de defesa do organismo, em boa parte das situações essa resposta destrói, dilui ou isola o agente agressor, contribuindo para a regeneração do dano causado. A resposta inflamatória pode ser facilmente identificada, clinicamente, pelos seus sinais clássicos. Veja a seguir:
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CALOR
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RUBOR
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DOR
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EDEMA
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PERDA DE FUNÇÃO
Do ponto de vista microscópico, a resposta inflamatória envolve uma série complexa de eventos, como a dilatação das arteríolas, capilares e vênulas, o aumento do fluxo sanguíneo local e da permeabilidade vascular, a formação de exsudado proteico e a migração e o acúmulo de leucócitos no tecido. A inflamação é dividida nos padrões agudo e crônico, em função da duração ou do tempo de evolução do processo.
INFLAMAÇÃO AGUDA
É de curta duração (alguns minutos até um ou dois dias) e suas principais características são a exsudação de fluidos e proteínas do plasma e a migração e o acúmulo predominante de neutrófilos.
INFLAMAÇÃO CRÔNICA
É menos uniforme. Sua duração é mais longa e está associada histologicamente com a presença de linfócitos e macrófagos e com a proliferação de vasos sanguíneos (neoangiogênese) e do tecido conjuntivo (fibrose).
Muitas doenças essencialmente de caráter inflamatório são causas importantes de morbidade e mortalidade em humanos e outros animais. A inflamação excessiva provocada por reconhecimento errado de tecidos do hospedeiro como estranhos (non-self) ou a falha na eliminação ou no isolamento do agente agressor, prolongando a duração da resposta inflamatória, é, em geral, responsável por inflamações crônicas que são bases para patologias, como aterosclerose, febre reumática, artrite reumatoide, Lúpus, injúria por isquemia-reperfusão, doenças inflamatórias intestinais, entre outras.
São nessas situações patológicas, ou mesmo em situações de inflamações agudas com potencial de autorresolução, que as drogas anti-inflamatórias são utilizadas para ajudar na resolução da resposta e diminuir o dano tecidual e a sintomatologia clínica. O entendimento dos mecanismos farmacodinâmicos dessas drogas é fundamental para seu uso racional e para prever os riscos de sua utilização, como veremos nos módulos a seguir.
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MÓDULO 1
Identificar os princípios básicos da resposta inflamatória e seus principais mediadores
OS PRINCÍPIOS BÁSICOS DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA
Em geral, o organismo animal reage em resposta a um estímulo lesivo com a liberação, ativação ou síntese de substâncias conhecidas como mediadores químicos da inflamação.
Esses mediadores determinam várias alterações locais, as quais se manifestam inicialmente por dilatação de vasos da microcirculação, aumento do fluxo sanguíneo e da permeabilidade vascular, formação de edema, migração de células do sangue para o meio extravascular, fagocitose e, posteriormente, aumento da viscosidade do sangue e diminuição do fluxo sanguíneo, podendo evoluir para estase. Esse processo inicial, agudo, manifesta-se localmente e de forma estereotipada, qualquer que seja a natureza do estímulo lesivo.
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ATENÇÃO
A natureza do estímulo que originou a inflamação determinará o curso de sua evolução, como agudo ou crônico, e também outros aspectos mais específicos, como o tipo de exsudato (purulento, hemorrágico, fibrinoso, seroso, entre outros) e o tipo de infiltrado celular (polimorfonuclear, linfocítico, monocítico, entre outros).
Também é importante chamar a atenção para o fato de que, embora a reação inflamatória se manifeste localmente, ela pode envolver a participação dos sistemas nervoso e endócrino na regulação do processo e levar ao aparecimento de manifestações sistêmicas, dentre as quais febre, leucocitose, taquicardia, coagulação, trombose e fibrinólise. Para uma melhor compreensão, abordaremos a inflamação de maneira compartimentada. Assim, os aspectos vasculares e celulares e os mediadores serão apresentados separadamente.
ALTERAÇÕES NOS VASOS SANGUÍNEOS
Os três tipos principais de alterações que ocorrem nos vasos sanguíneos da microcirculação nas primeiras horas após uma injúria são:
Modificação no calibre dos vasos e, consequentemente, no fluxo sanguíneo.
Aumento da permeabilidade vascular.
Exsudação de plasma para o meio extravascular.
Muitas respostas vasculares são mediadas por fatores químicos derivados da ação do estímulo inflamatório sobre células e plasma. Uma série desses mediadores, agindo em conjunto ou sequencialmente, influencia a evolução da resposta inflamatória. Mas é importante lembrar que determinados estímulos, como toxinas, bactérias e isquemia, causam diretamente necrose celular, podendo desencadear a secreção de mediadores da inflamação.
Imediatamente após a injúria, as alterações vasculares são desencadeadas na seguinte ordem:
1. VASOCONSTRIÇÃO ARTERIOLAR DE CURTA DURAÇÃO
Inicialmente, há uma vasoconstrição arteriolar de curta duração, desaparecendo de três a cinco segundos. Esse fenômeno parece estar associado à liberação de substâncias, como a adrenalina, as quais atuam sobre a musculatura lisa vascular. Em injúrias mais graves, a vasoconstrição pode durar muitos minutos e parece estar associada a um trauma direto sobre a parede vascular.
2. VASODILATAÇÃO
A vasodilatação é a mais importante dessa série de eventos. Ela envolve primeiro as arteríolas e, em seguida, a abertura de novos leitos microvasculares na área acometida, resultando em aumento do fluxo sanguíneo local. A vasodilatação é responsável direta pelo rubor e calor, dois dos sinais cardeais da inflamação. Nesse estágio, o aumento do fluxo sanguíneo nos vasos dilatados resulta em elevação da pressão hidrostática local, podendo causar transudação de fluído pobre em proteínas para o espaço extravascular. A dilatação venular ocorre pela ação de mediadores químicos liberados localmente, principalmente a histamina e as prostaglandinas.
3. DIMINUIÇÃO DA VELOCIDADE DO SANGUE
A diminuição da velocidade do sangue ocorre devido ao aumento da permeabilidade vascular, com a saída de fluído rico em proteína para os tecidos extravasculares. Esse evento, juntamente com a vasodilatação, contribui para a formação do edema, outro sinal cardeal da inflamação. Essas alterações resultam na concentração de hemácias em vasos de pequeno calibre e no aumento da viscosidade do sangue, podendo levar à estase.
ESTASE
A estase é caracterizada pela interrupção do fluxo normal de sangue ou de outro líquido orgânico.
O ENVOLVIMENTO DE LEUCÓCITOS
Enquanto a estase se desenvolve, acontece a marginação dos leucócitos, principalmente neutrófilos, ao longo do endotélio vascular, processo denominado de rolamento leucocitário. Esse rolamento é mediado por proteínas de adesão (selectinas) expressas nas superfícies de leucócitos ecélulas endoteliais.
Logo, os leucócitos se aderem à parede endotelial, primeiro de forma transiente, depois firmemente, num evento adesivo mediado pela expressão de integrinas na superfície leucocitária e de proteínas, da família das imunoglobulinas, na superfície das células endoteliais para, em seguida, migrarem ativamente através da parede do vaso, por entre junções interendoteliais, em direção ao espaço extravascular. Essa é a etapa de migração leucocitária.
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Uma vez no espaço extravascular, os leucócitos passam a exercer funções de secreção de mediadores e enzimas, fagocitose e, em caso de persistência do agente lesivo, organização de granulomas. Essas ações possuem como consequência a eliminação ou o isolamento do agente lesivo. Sabe-se que, após a eliminação dos estímulos iniciais com a consequente cessação do processo inflamatório, os leucócitos morrem ou retornam para o interior dos vasos linfáticos. No entanto, há casos persistentes que caracterizam a inflamação crônica, onde granulomas ricos em células da linhagem macrocítica podem ser formados e permanecerem por tempo indeterminado.
OS PRINCIPAIS MEDIADORES QUÍMICOS
Em 1927, Sir Thomas Lewis (1881-1945) foi o primeiro a sugerir a ação de mediadores químicos na inflamação, relacionando a histamina como um dos principais agentes. Atualmente, são conhecidos uma série de mediadores químicos com atuação sobre a vasculatura e os leucócitos. Podemos destacar:
AS AMINAS VASOATIVAS
A histamina e a serotonina, derivadas do metabolismo de aminoácidos, estão relacionadas com a primeira fase do aumento de permeabilidade. Estão, normalmente, estocadas em grânulos citoplasmáticos de mastócitos, basófilos e plaquetas. Essas aminas causam também vasodilatação.
O SISTEMA COMPLEMENTO
As anafilatoxinas C3a e C5a, originadas a partir de zimogênios plasmáticos, aumentam a permeabilidade vascular indiretamente por meio da liberação da histamina de mastócitos e plaquetas. O C5a também ativa a via lipoxigenase em neutrófilos, levando à formação de leucotrienos que aumentam a permeabilidade vascular.
AS CININAS PLASMÁTICAS
Formadas pela ativação do fator XII da coagulação, levam à formação da bradicinina, potente agente vasodilatador, que aumenta a permeabilidade vascular, descoberta, em 1949, pelo médico brasileiro Maurício Rocha e Silva (1910-1983).
OS METABÓLITOS DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO
· Pela via ciclo-oxigenase: as prostaglandinas, prostaciclina (PGI2), que promove vasodilatação e inibe a agregação plaquetária; tromboxano A2 (TXA2), que produz vasoconstrição e agregação plaquetária; PGE2, um dos principais responsáveis pela vasodilatação e sensibilização das fibras nociceptoras (que transmitem a sensação dolorosa) no processo inflamatório;
· Pela via lipoxigenase: endoperóxidos, ácido hidroxiperoxieicosatetraenoico (HPETE), que promove vasoconstrição e aumento da permeabilidade vascular; leucotrienos C4, D4, E4, responsáveis por vasoconstrição e aumento da permeabilidade vascular; e leucotrienos B4 e ácido 12-hidroxiheptadecatrienoico (HHt), que produzem o aumento da permeabilidade vascular e induzem a migração de leucócitos neutrófilos primariamente.
OS CONSTITUINTES LISOSSÔMICOS
As proteínas catiônicas dos grânulos azurófilos dos neutrófilos aumentam a permeabilidade vascular, diretamente ou via mastócitos. Contribuem também para o efeito microbicida dessas células.
OS RADICAIS LIVRES DE OXIGÊNIO
Aumentam a permeabilidade vascular por lesão celular com a ativação do C5a e contribuem também para o efeito microbicida.
O FATOR DE ATIVAÇÃO PLAQUETÁRIA (PAF)
É um derivado de fosfolipídeo que causa, em concentrações muito baixas, aumento da permeabilidade e vasodilatação, além de estimular a síntese de prostaglandinas e leucotrienos e a migração de leucócitos.
AS CITOCINAS
São pequenas proteínas de sinalização intercelular com diversas funções no organismo. Entre os muitos representantes dessa classe, a interleucina 1 (IL-1) e o TNF estimulam a síntese de prostaglandinas e a ativação de células endoteliais e leucócitos polimorfonucleares, além de ativarem linfócitos B, macrófagos e fibroblastos, contribuindo, assim, para fibrose tecidual; a interleucina 6 (IL-6) conecta fatores da inflamação com a via de coagulação; e a Interleucina 10 (IL-10) possui um papel modulador negativo da resposta inflamatória.
Para saber mais sobre as fases da resposta inflamatória, assista ao vídeo a seguir.
Agora que você viu os princípios básicos da resposta inflamatória e seus principais mediadores, é hora de testar seus conhecimentos com as atividades a seguir.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
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1) AVALIE A AFIRMAÇÃO “A RESPOSTA INFLAMATÓRIA TEM POR FINALIDADE DEFENDER O ORGANISMO DE AGRESSÕES EXTERNAS” E, EM SEGUIDA, MARQUE A ALTERNATIVA CORRETA.
A afirmativa é correta. A inflamação tem como finalidade principal a defesa do organismo.
A afirmativa é incompleta porque, apesar de a inflamação ter a finalidade de defender o organismo contra agressores internos, ela também serve para defender o organismo de agressões internas.
A afirmativa é incompleta porque, apesar de a inflamação ter a finalidade de defender o organismo contra agressores internos, ela também serve para defender o organismo de agressões internas e de radiações ionizantes.
A afirmativa é errada. A inflamação não tem como finalidade principal a defesa do organismo.
Parte inferior do formulário
Parte superior do formulário
2) A VASODILATAÇÃO É UM DOS PRINCIPAIS EVENTOS VASCULARES DO PROCESSO INFLAMATÓRIO E ESTÁ DIRETAMENTE RELACIONADA AOS SINAIS CARDEAIS DE RUBOR, CALOR E EDEMA. QUAL DAS OPÇÕES APRESENTA OS PRINCIPAIS MEDIADORES QUÍMICOS ENVOLVIDOS NO EVENTO DE VASODILATAÇÃO?
Leucotrienos B4, C4, D4 e E4.
Proteínas catiônicas de grânulos leucocitários e radicais livres.
Histamina, PGE2 e PGI2.
C3a e C5a.
Parte inferior do formulário
GABARITO
1) Avalie a afirmação “a resposta inflamatória tem por finalidade defender o organismo de agressões externas” e, em seguida, marque a alternativa correta.
A alternativa "D " está correta.
A inflamação não tem a finalidade principal de defesa do organismo. Isso é uma consequência de situações em que o agente agressor pode ser eliminado ou isolado durante o processo. Muitas das vezes, o próprio processo é mais danoso ao organismo, daí a utilização de drogas anti-inflamatórias.
2) A vasodilatação é um dos principais eventos vasculares do processo inflamatório e está diretamente relacionada aos sinais cardeais de rubor, calor e edema. Qual das opções apresenta os principais mediadores químicos envolvidos no evento de vasodilatação?
A alternativa "C " está correta.
As aminas vasoativas, principalmente a histamina, e as prostaglandinas, em especial a PGE2 e PGI2, são liberadas na fase inicial da resposta inflamatória e estão entre os mais potentes vasodilatadores produzidos durante a inflamação. Dessa maneira, são alvos preferenciais para o controle dos sinais inflamatórios, como rubor, calor e edema.
MÓDULO 2
Identificar a farmacologia das drogas anti-inflamatórias não esteroidais (AINEs) e seus principais representantes
ANTI-INFLAMATÓRIOS
Em situações em que a resposta inflamatória não evolui com a eliminação do agente causal e resolução do processo e, ao contrário, incorre em dano significativo aos tecidos do hospedeiro; ou em situações em que é necessário o alívio dos sintomas inflamatórios para conforto do paciente, podemos lançar mão de medicamentos que, em função do seu mecanismo de ação, são capazes de inibir ou modular negativamente a resposta inflamatória.
Existem dois grandes grupos desses medicamentos:
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OS ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS (AINES)
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OS ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS (GLICOCORTICOIDES)
Neste módulo, abordaremos os AINEs, dissecando seus mecanismos moleculares, suas aplicações, seus efeitos adversos e suas contraindicações.
CONCEITOS BÁSICOS SOBRE OS ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS
As drogas anti-inflamatórias não esteroidais formam um grupo bastante heterogêneode compostos que, apesar disso, compartilham efeitos terapêuticos e reações adversas bastante semelhantes pelo fato de compartilharem também o mecanismo molecular principal de ação. Além do efeito anti-inflamatório descritor dessa classe, essas drogas possuem também efeitos antipiréticos e analgésicos e são, muitas vezes, utilizadas em função disso. Ou seja, caracteristicamente, essas drogas são analgésicas, antipiréticas e anti-inflamatórias, com algumas exceções que serão abordadas posteriormente.
O ácido acetilsalicílico (também conhecido por aspirina ou AAS) é considerado o protótipo desse grupo de drogas, muitas vezes denominadas “drogas similares à aspirina”. Historicamente, o ácido acetilsalicílico deriva da salicilina, um glicosídeo presente no extrato da casca do salgueiro, uma planta da família Salicaceae (daí o nome salicilina).
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 SAIBA MAIS
Relatos da utilização da casca do salgueiro para tratamento de febres e inflamações remontam a vários séculos e estimularam os estudos com essa planta levando ao isolamento da salicilina como princípio ativo.
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A molécula de salicilina sofreu modificações estruturais em laboratório, dando origem ao salicilato de sódio e, posteriormente, ao derivado mais potente, o ácido acetilsalicílico.
Após a demonstração de seus efeitos anti-inflamatórios, o ácido acetilsalicílico foi introduzido no mercado em 1899 com o nome de Aspirina®, vindo de Spiraea, nome de uma das espécies de plantas utilizadas como fonte de salicilina.
MECANISMO DE AÇÃO
Embora vários efeitos diferentes sejam descritos para os AINEs em experimentos in vitro, acredita-se que seus efeitos terapêuticos sejam, principalmente, devido à capacidade dessas drogas de inibir a síntese de prostaglandinas, por meio da inibição da enzima ciclo-oxigenase (COX). Tal ação foi demonstrada pela primeira vez por Ferreira, Moncada e Vane (1971) e honrada com o Prêmio Nobel de Medicina, em 1982, conferido a John Robert Vane (1927-2004) e a outros pesquisadores da área.
Como as prostaglandinas são sintetizadas?
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As prostaglandinas são sintetizadas a partir da liberação do ácido eicosatetraenoico (também conhecido por ácido araquidônico ou AA) de fosfolipídeos por ação da enzima fosfolipase A2.
Em seguida, o AA é convertido a intermediários instáveis, chamados de prostaglandina G2 e H2 (PGG2 e PGH2), por ação da ciclo-oxigenase (COX).
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O destino de PGG2 e PGH2 difere de tecido para tecido em função do repertório de enzimas metabolizadoras presentes. Por exemplo, a partir de PGG2 e PGH2, as plaquetas são produtoras de TXA2, as células endoteliais são produtoras de PGI2, enquanto monócitos, macrófagos e fibroblastos produzem grandes quantidades de PGE2 conforme a ilustra a Figura 1.
Fonte:ShutterstockFigura 1 – Cascata do ácido araquidônico mostrando a síntese de leucotrienos e prostaglandinas pelas vias de lipoxigenase e ciclo-oxigenase, respectivamente. A inibição da via das ciclo-oxigenases é o principal mecanismo de ação dos AINEs.
O AA pode ser também metabolizado pela via das lipoxigenases (LOX) para gerar ácidos monohidroperoxidoeicosatetraenoicos (HPETEs), ácidos hidroxieicosatetraenoicos (HETEs) e leucotrienos (LTs). Atualmente, sabemos que existem duas ciclo-oxigenases:
A COX-1
É uma enzima constitutiva, presente na maioria dos tecidos, e primariamente responsável pela síntese de quantidades fisiológicas de prostaglandinas, as quais são importantes para o controle de tônus vascular, a proteção da mucosa gástrica, o fluxo sanguíneo renal, a menstruação, entre outros.
A COX-2
É uma enzima induzida nos tecidos inflamados pela ação de algumas citocinas e outros mediadores inflamatórios e parece ser responsável pela produção de grandes quantidades de prostaglandinas envolvidas na resposta inflamatória.
Acredita-se, portanto, que grande parte do efeito terapêutico dos AINEs dependa da inibição da COX-2, ao passo que vários dos efeitos adversos estariam associados à inibição da COX-1.
A maioria dos AINEs clássicos (existem mais de 50 exemplos diferentes no mercado global) são inibidores competitivos e inespecíficos de COX-1 e COX-2. Como exceção, a aspirina liga-se covalentemente à COX-1 e à COX-2, resultando em uma inibição irreversível dessas enzimas.
Em meados dos anos 1990, foram desenvolvidos diversos inibidores seletivos da COX-2, os quais passaram a ser conhecidos como COXIBEs. Mas como a inibição da síntese de prostaglandinas poderia explicar os principais efeitos terapêuticos dos AINEs? Abordaremos essa questão separando os principais efeitos terapêuticos e detalhando o mecanismo envolvido.
EFEITO ANTI-INFLAMATÓRIO
A diminuição de PGE2 e PGI2 pela inibição da COX (principalmente a COX-2) reduz a vasodilatação, diminuindo, assim, o rubor, o calor e o edema inflamatório. É importante mencionar que os AINEs apresentam pouca ou nenhuma atividade na doença de base propriamente dita. O acúmulo de leucócitos, a liberação de citocinas e de radicais livre de oxigênio não sofrem diminuição relevante.
EFEITO ANTIPIRÉTICO
O centro termorregulador hipotalâmico controla o equilíbrio entre a perda e a produção de calor no organismo, mantendo a nossa temperatura constante a despeito de pequenas variações no ambiente e funcionando de maneira análoga a um termostato.
A febre se origina quando ocorre desregulação desse “termostato” induzida pela síntese de prostaglandinas no hipotálamo. Tal síntese é, em geral, induzida por ação de IL-1 e IL-6 produzidas na periferia em resposta à infecção, aos tumores, às doenças autoimunes, entre outras. A COX-2 parece estar envolvida nesse processo, uma vez que a IL-1 induz a expressão dessa enzima no endotélio no hipotálamo. Ao inibirem a COX, os AINEs reajustam o “termostato hipotalâmico” e os mecanismos reguladores da temperatura (vasodilatação periférica e sudorese) reduzem a temperatura para níveis normais.
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EFEITO ANALGÉSICO
Os AINEs são adequadamente prescritos para dores leves ou moderadas, principalmente aquelas relacionadas a processos inflamatórios. Seus efeitos estão relacionados à inibição da síntese de prostaglandinas, majoritariamente a PGE2, que sensibilizam as fibras nociceptoras, diminuindo o limiar de estímulo para ativação delas. Os AINEs ainda podem ser combinados com analgésicos opioides em baixas doses para controle de dores moderadas ou mesmo intensas.
O efeito dos AINEs no alívio da cefaleia pode estar também relacionado à redução do efeito de vasodilatação causado pelas prostaglandinas.
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PRINCIPAIS REPRESENTANTES DOS AINES
Como dito anteriormente, os AINEs formam uma classe heterogênea de compostos com diferentes famílias químicas. De maneira geral, todos compartilham do mesmo mecanismo de ação, indicações terapêuticas semelhantes e efeitos adversos principais. Em seguida, citaremos as principais famílias e seus representantes, fazendo comentários pertinentes quanto a características específicas deste ou daquele grupo.
INIBIDORES NÃO SELETIVOS DE COX
Veja a seguir os principais representantes:
SALICILATOS
São representantes desta família a aspirina, o salicilato de sódio, o diflunisal e a sulfasalazina. Os salicilatos, principalmente a aspirina, são causas relativamente comuns de intoxicações agudas por superdosagem, chamada de salicilismo, por ingestão acidental em crianças ou tentativas de suicídio. Podem também aumentar o risco de síndrome de Reye, uma encefalopatia hepática rara que ocorre em crianças após doença viral aguda, levando à contraindicação desses fármacos para uso pediátrico.
A aspirina, por inibir irreversivelmente a COX, possui também um excelente efeito antiplaquetário, uma vez que as plaquetas não conseguem sintetizar uma nova enzima por não possuírem núcleo. Assim, a síntese de TXA2, um potente agente pró-agregante sintetizado pelas plaquetas, fica irremediavelmente comprometida. Tal ação é a base para o uso da aspirina como antitrombótico na prevenção de infartos e outras doenças cardiovasculares. Em contrapartida, o mesmo efeito responde também pelo maiorrisco de sangramentos indesejáveis vistos com essa droga.
INDÓIS
Nesta família encontramos a indometacina e o sulindaco. Essas drogas apresentam uma incidência bem elevada de efeitos adversos se comparadas a outros AINEs, principalmente os gastrointestinais. Por outro lado, são potentes anti-inflamatórios e antipiréticos, sendo a indometacina útil para o controle da febre refratária a outros agentes.
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ÁCIDOS ACÉTICOS
Neste grupo, podemos citar o tolmetina, o diclofenaco e o cetorolaco. O diclofenaco (Voltaren) é um anti-inflamátorio potente muito utilizado. Por outro lado, o cetorolaco é melhor analgésico do que anti-inflamatório.
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ÁCIDOS ARILPROPIÔNICOS
Esta família inclui nomes como o ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, cetoprofeno e fenoprofeno. São bons anti-inflamatórios, muito utilizados para o alívio dos sintomas de artrite reumatoide e osteoartrite. Têm como vantagem serem bem tolerados, demostrando uma incidência comparavelmente baixa de efeitos gástricos indesejáveis.
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FENAMATOS
Nesta família, podemos citar o ácido mefenâmico (Ponstan) e ácido meclofenâmico. São bons analgésicos e anti-inflamatórios, muito utilizados para o alívio da dor em condições reumáticas e dismenorreia, porém, o uso continuado está associado a problemas gástricos.
ÁCIDOS ENÓLICOS
Nesta família, os mais conhecidos são o piroxicam e o meloxicam. São bons anti-inflamatórios utilizados em osteoartrites e artrite reumatoide. O piroxicam tem a vantagem de possuir uma meia-vida longa, podendo ser administrado apenas uma vez ao dia.
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ALCANONAS
A nabumetona é a principal representante desta família. A nabumetona é um potente anti-inflamatório, utilizado em osteoartrites e artrite reumatoide. Também é eficaz para o traumatismo de tecidos moles. Possui pouca incidência de efeitos gástricos indesejáveis.
INIBIDORES SELETIVOS DE COX-2
Neste grupo, podemos citar o celecoxibe e etoricoxibe (altamente seletivos para COX-2), além do etodolaco e a nimesulida. São excelentes anti-inflamatórios e muito bem tolerados do ponto de vista do sistema gástrico, apresentando um menor risco de desenvolvimento de lesões gástricas que os AINEs não seletivos.
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ATENÇÃO
Alguns medicamentos desse grupo foram retirados do mercado por apresentarem, em observações de farmacovigilância, um risco aumentado de eventos cardiovasculares, como o infarto agudo. Assim, as drogas que permaneceram no mercado devem ser utilizadas somente após análise do risco cardiovascular do paciente.
DROGAS SEM EFEITOS ANTI-INFLAMATÓRIOS
PARA-AMINO-FENÓIS
Neste grupo, temos o paracetamol ou acetaminofeno (Tylenol). Essa droga é muito utilizada como analgésico e antipirético, mas não possui efeito anti-inflamatório apreciável. É uma droga muito segura e não compartilha dos efeitos gástricos indesejáveis dos AINEs não seletivos. Entretanto, doses elevadas podem provocar hepatotoxicidade fatal pelo acúmulo de um metabólito tóxico: a N-acetil-p-benzoquinona imina.
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A razão para a ausência do efeito anti-inflamatório ainda é debatida. Uma possibilidade é que essa droga tenha afinidade maior por um produto de splicing alternativo do gene da COX-1 (às vezes denominado COX-3), expresso em células nervosas. Uma outra possibilidade é que o ambiente com alto potencial de oxirredução na inflamação interfira na habilidade do fármaco em se ligar à COX-1 e à COX-2 no sítio inflamatório.
PIRAZOLONAS
Neste grupo, encontramos a fenilbutazona, feprazona e a dipirona (Novalgina). A dipirona, assim como o paracetamol, é um excelente analgésico e antipirético, mas não possui efeito anti-inflamatório apreciável. É uma droga bastante vantajosa por não apresentar efeitos gástricos indesejáveis. Entretanto, doses elevadas estão associadas à aplasia de medula com trombocitopenia, agranulocitose e anemia.
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A razão para a ausência do efeito anti-inflamatório, enquanto os efeitos analgésico e antipirético são mantidos, ainda é debatida e as explicações dadas são as mesmas mencionadas anteriormente para o paracetamol.
APLICAÇÕES CLÍNICAS DOS AINES
Os principais usos terapêuticos de AINEs se relacionam ao controle dos sinais e sintomas inflamatórios e, por isso, seu uso em osteoartrites, artrite reumatoide, espondilite anquilosante e desordens musculoesqueléticas, em geral, como distensões, torções, fraturas e tendinites. Nesses casos, a utilização pode ser dar por períodos longos e o risco de efeitos adversos, principalmente gástricos (para os inibidores não seletivos), é maior.
Os AINEs são também rotineiramente utilizados para o controle da dor. Essas drogas são analgésicas, com efeito moderado, e, portanto, indicadas para situações de dores de intensidade baixa ou moderada. Nessa aplicação, drogas como o paracetamol e a dipirona, que não possuem efeitos anti-inflamatórios significativos, são bem empregadas. Em casos cuja intensidade da dor é moderada ou alta, a combinação de AINEs com baixas doses de opioides pode oferecer uma opção segura e eficaz. Os AINEs não modificam a percepção de outras modalidades sensoriais que não a dor.
A terceira grande aplicação dos AINEs é no controle da febre. Febres de origem infecciosa ou não costumam responder igualmente bem a esses medicamentos. O controle da febre pode ser feito tanto com os AINEs não seletivos, quanto com os AINEs seletivos para COX-2, sugerindo que a COX-2 tenha um papel relevante no centro de controle da temperatura no hipotálamo. Assim como no controle da dor, substâncias como o paracetamol e a dipirona, que não possuem efeitos anti-inflamatórios significativos, são altamente eficazes e muito utilizadas.
Alguns AINEs, como a indometacina e seus correlatos, são também empregados para acelerar o fechamento do ducto arterioso em neonatos que nascem com o mesmo aberto, uma vez que a abertura mantida do ducto parece ser dependente da presença de prostaglandinas.
Uma outra aplicação clínica dos AINEs, envolvendo principalmente a aspirina, é na prevenção de eventos tromboembólicos. Tal uso está relacionado ao potente efeito antiplaquetário da aspirina em função da inibição irreversível da COX-1 nas plaquetas que não conseguem sintetizar uma nova enzima. Logo, reduz-se de maneira importante a síntese do TXA2 e, consequentemente, a agregação plaquetária.
 SAIBA MAIS
Um uso mais raro é na síndrome de Bartter, caracterizada por hipocalemia, hiperreninemia, hiperaldosteronismo, hiperplasia justaglomerular, resistência ao efeito pressor de angiotensina II e normotensão. A produção excessiva de prostaglandinas nos rins parece estar relacionada às anormalidades metabólicas desta síndrome e os AINEs são utilizados com bons resultados.
EFEITOS ADVERSOS E CONTRAINDICAÇÕES
Geralmente, os AINEs são drogas seguras e bem toleradas. A maior parte dos efeitos indesejáveis ocorre com o uso prolongado ou em grandes doses. Veja a seguir quais são eles.
O principal e mais comum efeito adverso dos AINEs é o efeito gastrointestinal. Acredita-se que ele seja decorrente da inibição da COX-1 no estômago e a consequente diminuição da síntese do muco que reveste a parede gástrica, deixando-a susceptível aos efeitos lesivos do HCl presente no suco gástrico. Os sintomas típicos são dispepsia, constipação, náusea, vômitos e eventualmente podem ocorrer hemorragias e ulcerações gástricas. Estima-se que entre 35% e 45% dos usuários de AINEs desenvolvam algum tipo de dano gástrico. A prescrição de um análogo estável de PGE1, o misoprostol, é eficaz para diminuir o desenvolvimento de úlceras provocadas pelos AINEs. Os inibidores seletivos de COX-2 são bem menos propensos a causar dano gástrico, que também praticamente não é observado com o uso de paracetamol e dipirona.
Um outro efeito adverso importante dos AINEs é a insuficiência renal aguda, reversível na maioria dos casos. Em geral, doses terapêuticas em indivíduos saudáveis não são arriscadas, mas as chances desse efeito adverso aumentam em recém-nascidos, idosos e indivíduos com doenças cardíacas,hepáticas ou renais e com redução do volume sanguíneo circulante. O mecanismo envolvido é a inibição da síntese de PGE2 e PGI2 que regulam o fluxo sanguíneo renal fazendo vasodilatação compensatória. A inibição dessas prostaglandinas levaria a uma diminuição da filtração glomerular.
Os AINEs também podem causar efeitos indesejáveis no sistema cardiovascular. Apesar do conhecido efeito antiplaquetário benéfico da aspirina, utilizada em pacientes com risco de infarto e outros acidentes isquêmicos, é preciso lembrar que essa ação está associada a um maior risco de sangramento, o qual, em determinadas circunstâncias, pode ser problemático.
Outros AINEs são reconhecidamente capazes de diminuir os efeitos de alguns fármacos anti-hipertensivos em pacientes em tratamento para controle da hipertensão arterial. Os inibidores seletivos da COX-2, em especial, estão associados a um maior risco de eventos cardiovasculares, como o infarto e o AVC. Esse efeito pode estar relacionado à inibição da síntese de PGI2, via COX-2, no endotélio inflamado na placa ateromatosa.
Em torno de 5% dos pacientes asmáticos ou atópicos tratados com AINEs podem apresentar quadro de broncoconstrição, muitas vezes denominado de “asma induzida por aspirina”, por ser mais frequentemente observada com esse fármaco, pode ser vista também com outros membros dessa classe. O mecanismo envolvido é desconhecido, entretanto, um desvio na via metabólica do ácido araquidônico, favorecendo a síntese de leucotrienos devido à inibição da COX, parece ser um dos componentes dessa reação adversa.
ATENÇÃO
É importante lembrar que, no caso específico do paracetamol, a hepatotoxicidade é um efeito tóxico associado ao uso prolongado e às altas doses. Assim como no caso da dipirona, a aplasia de medula também pode ser observada nessas situações.
Em termos de contraindicações para essa classe de medicamentos, podemos citar o uso em pacientes com doença ulcerosa gástrica e em pacientes com doença renal prévia ou em tratamento com agentes anti-hipertensivos. É preciso também cuidado na utilização em crianças com quadros virais e em pacientes asmáticos. No cenário epidemiológico do Brasil, é importante lembrar que essas drogas estão contraindicadas em casos de dengue e outras arboviroses que cursem com trombocitopenia importante.
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CETOPROFENO CELECOXIBE
VERIFICANDO O APRENDIZADO
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1) ASSINALE A ALTERNATIVA CORRETA NO QUE DIZ RESPEITO ÀS AÇÕES DA ASPIRINA:
A aspirina é um inibidor seletivo da COX-2 e, portanto, uma droga com excelente efeito anti-inflamatório e antipirético.
O efeito antiplaquetário da aspirina deve-se à inibição transitória da COX-2 plaquetária e à diminuição da síntese de TXA2.
A aspirina é um inibidor não seletivo e irreversível das COXs utilizada em baixas doses em pacientes com risco de infarto em função do seu efeito antiplaquetário.
A aspirina é o antipirético de escolha para controle de febre em crianças com quadro viral.
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2) PACIENTE DO SEXO FEMININO, 59 ANOS DE IDADE, INICIOU EPISÓDIO DE MELENA HÁ 72 HORAS, ACOMPANHADA, HÁ DUAS HORAS, DE HEMATÊMESE. A PACIENTE É HIPERTENSA E DIABÉTICA, APRESENTANDO INSUFICIÊNCIA ARTERIAL PERIFÉRICA. FOI SUBMETIDA, HÁ UM ANO, À AMPUTAÇÃO DO ANTEPÉ ESQUERDO. FAZ USO, HÁ DOIS MESES, DE QUATRO COMPRIMIDOS DE DICLOFENACO DE SÓDIO POR DIA PARA ALÍVIO DE DOR NO COTO DO PÉ AMPUTADO. REALIZOU ENDOSCOPIA DIGESTIVA ALTA COM BIÓPSIA REVELANDO PRESENÇA DE EXTENSA ÚLCERA, LOCALIZADA EM PEQUENA CURVATURA GÁSTRICA. QUAL DAS OPÇÕES ABAIXO MELHOR EXPLICA A CAUSA DO SANGRAMENTO GASTROINTESTINAL DA PACIENTE?
O diabetes.
A hipertensão.
A insuficiência arterial periférica.
O uso de diclofenaco.
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GABARITO
1) Assinale a alternativa correta no que diz respeito às ações da aspirina:
A alternativa "C " está correta.
A aspirina é um inibidor não reversível (liga-se covalentemente) tanto de COX-1 como de COX-2 (não seletivo) que possui efeito antiplaquetário em baixas doses em função da incapacidade das plaquetas em sintetizar uma nova enzima (no caso da plaqueta, a COX-1). Não deve ser indicada em crianças com quadro viral devido ao risco de desenvolvimento de síndrome de Reye..
2) Paciente do sexo feminino, 59 anos de idade, iniciou episódio de melena há 72 horas, acompanhada, há duas horas, de hematêmese. A paciente é hipertensa e diabética, apresentando insuficiência arterial periférica. Foi submetida, há um ano, à amputação do antepé esquerdo. Faz uso, há dois meses, de quatro comprimidos de diclofenaco de sódio por dia para alívio de dor no coto do pé amputado. Realizou endoscopia digestiva alta com biópsia revelando presença de extensa úlcera, localizada em pequena curvatura gástrica. Qual das opções abaixo melhor explica a causa do sangramento gastrointestinal da paciente?
A alternativa "D " está correta.
Enquanto um representante dos AINEs não seletivos, o uso prolongado de diclofenaco está associado a dano gástrico, podendo levar à formação de úlceras pépticas.
MÓDULO 3
Identificar a farmacologia das drogas anti-inflamatórias esteroidais (glicocorticoides) e seus principais representantes
CONCEITOS BÁSICOS SOBRE OS ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS
Além dos AINEs, uma outra família importante de fármacos que apresenta potentes efeitos anti-inflamatórios é a do glicocorticoides. Na verdade, em termos de potência anti-inflamatória, os glicocorticoides são mais potentes que os AINEs e, portanto, amplamente utilizados em diversas patologias de caráter inflamatório.
Os fármacos glicocorticoides são derivados direto dos hormônios glicocorticoides, secretados de forma pulsátil e de acordo com um ciclo circadiano pela zona fasciculada da glândula suprarrenal sob a ação do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH).
Nos humanos, o principal glicocorticoide secretado na suprarrenal é o cortisol (também chamado de hidrocortisona), um derivado do colesterol que é convertido inicialmente à pregnenolona na etapa inicial da via sintética.
Fonte:Shutterstock
Os glicocorticoides podem ser utilizados como terapia de reposição em algumas doenças endócrinas, como a doença de Addison, mas são mais comumente utilizados em função de seus efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores. Foi o reumatologista Philip Hench (1896-1965) que, em 1948, administrou cortisona pela primeira vez em um paciente com artrite reumatoide e confirmou seu uso terapêutico como anti-inflamatório.
MECANISMO DE AÇÃO
Os glicocorticoides (GC) tem a sua denominação em função do seu efeito característico sobre o metabolismo de carboidratos (aumento da glicemia por antagonizar a insulina e gliconeogênese). Essas drogas atuam sobre praticamente todos os órgãos e tecidos do organismo. O mecanismo de ação dos corticoides envolve, fundamentalmente, o controle da expressão gênica da célula, conforme ilustra a figura 2.
Fonte:ShutterstockFigura 2 – Mecanismo geral de ação dos glicocorticoides (GC). CBG – proteína ligadora de GC; hsp90 – heat shock protein 90; R – receptor de GC; ERG – elemento responsivo a GC.
Nessa ação, os corticoides promovem eventos de transativação ou transrepressão gênica. Tudo se inicia com a droga (todos exemplares são bastante lipofílicos – derivados do colesterol) cruzando a membrana citoplasmática da célula-alvo por difusão passiva. No citoplasma, os GC ligam-se a receptores proteicos específicos – os receptores de GC (RGC) – que são proteínas citoplasmáticas com estrutura contendo domínios comuns a outros membros da superfamília de receptores nucleares, como, por exemplo, estruturas em dedos de zinco.
O RGC encontra-se inativo no citoplasma, estabilizado por um complexo proteico denominado proteínas do choque térmico, do inglês heat shock proteins (hsp). As hsp permitem que o receptor adquira uma conformação tridimensional adequada para a sua ligação com droga e evitam que esse receptor se difunda parao núcleo da célula. Os receptores de GC atuam como fatores de transcrição, alterando a expressão dos genes-alvo em resposta a um sinal específico promovido pela ligação do agonista glicocorticoide.
Uma vez ocorrendo a ligação do GC com o receptor, o complexo glicocorticoide-receptor se dissocia das hsp, sofre transformação estrutural e forma dímeros com outros complexos droga-receptor livres, passando a ser capaz de penetrar no núcleo celular, no qual se liga a regiões promotoras de certos genes, denominadas elementos responsivos aos GC, induzindo a síntese de algumas proteínas anti-inflamatórias, como a lipocortina-1 e IkB, as quais inibem a síntese de prostaglandinas e leucotrienos. Esse processo é chamado de transativação.
Os GC também atuam por meio do mecanismo genômico chamado de transrepressão, em que monômeros de complexo corticoide-receptor interagem com fatores de transcrição, como a proteína ativadora 1 (AP-1) e o fator nuclear kB (NF-kB), por interação direta proteína-proteína e promovem efeito inibitório de suas funções, causando inibição da síntese de várias proteínas pró-inflamatórias, como, por exemplo, as citocinas TNF, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12 e interferon. Aparentemente, a maior parte do efeito anti-inflamatório e imunossupressor dos GC deve-se a esse último mecanismo. Quando administramos um GC exógeno com intuito de obter ação anti-inflamatória e/ou imunossupressora, estamos, na verdade, amplificando seus mecanismos de ação fisiológicos.
Devido à grande diversidade de genes afetados pelo GC, seus efeitos são consequentemente numerosos e variados, afetando diferentes tecidos e sistemas. O quadro 1 traz alguns dos principais efeitos dos GC tanto do ponto de vista fisiológico como farmacológico.
	Efeitos dos glicocorticoides
	Aumenta a resistência à insulina
	Aumenta a glicemia
	Reduz a síntese de proteína e aumenta o catabolismo muscular
	Diminui a função tireoidiana
	Diminui a síntese de hormônios sexuais
	Diminui a absorção de cálcio no intestino
	Suprime a liberação de corticotrofina, gonadotrofina, ACTH, TSH e GH
	Suprime a liberação de cortisol, andrógenos e estrógenos
	Promove atrofia das fibras musculares
	Inibe a apresentação de antígenos por macrófagos
	Promove atrofia das fibras musculares
	Inibe a apresentação de antígenos por macrófagos
	Aumenta a apoptose de linfócitos T
	Diminui a migração de neutrófilos, eosinófilos e monócitos
	Inibe a síntese de mediadores inflamatórios
	Inibe a inflamação aguda
	Inibe a resposta imune do tipo I e do tipo II
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Quadro 1 : Principais efeitos fisiológicos e farmacológicos dos GC
Entre os principais representantes dos GC, em usos clínicos, podemos citar aqueles mostrados na tabela 1. Essas drogas podem ser diferenciadas em relação à sua potência como agente anti-inflamatório/imunossupressor e em relação à duração de seus efeitos conforme mostrado. Nessa comparação, o cortisol (hormônio endógeno) é utilizado como balizador da comparação.
	Glicocorticoide
	Dose equivalente (mg)
	Potência anti-inflamatória
	Duração do efeito (horas)
	Cortisol
	20
	1
	8-12
	Cortisona
	25
	0,8
	8-12
	Hidrocortisona
	20
	1
	8-12
	Prednisona
	5
	4
	12-36
	Prednisolona
	5
	4
	12-36
	Metilprednisolona
	4
	5
	12-36
	Betametasona
	0,6
	30
	36-72
	Dexametasona
	0,75
	30
	36-72
	Triancinolona
	4
	5
	12-36
	Fludrocortisona
	-
	Não utilizado como anti-inflamatório
	12-36
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Tabela 1: Principais GC em uso clínico
Como fica claro na tabela, alguns representantes são bem mais potentes que outros e possuem uma maior duração de efeito. Esses são, em geral, indicados em situações onde o efeito anti-inflamatório potente ou imunossupressor se faz necessário. Por outro lado, as drogas com menor potência são comumente prescritas em situações onde se busca um efeito mais fisiológico ou de reposição.
INDICAÇÕES CLÍNICAS, PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS E CONTRAINDICAÇÕES
Novamente, em função de agirem em praticamente todos os tecidos e órgãos do organismo e de influenciarem a expressão de vários genes diferentes, os corticoides podem ser indicados em várias condições clínicas. Nessas indicações, buscam-se efeitos hormonais, anti-inflamatórios, antialérgicos, imunossupressores, antiedematogênicos e até citotóxicos. A seguir citaremos algumas das aplicações clínicas mais comuns sem, no entanto, esgotar o assunto.
Enquanto terapia de reposição, os GC podem ser utilizados em pacientes com insuficiência adrenal primária (doença de Addsion) ou secundária. Nesses casos, a deficiência de produção endógena de cortisol é o fator desencadeante e a reposição com GC exógeno em doses fisiológicas é eficaz no controle das manifestações clínicas.
Talvez o uso mais comum dos GC seja como drogas anti-inflamatórias, antialérgicas e/ou imunossupressoras. Vários exemplos podem ser dados aqui. O uso na asma, por exemplo, seja por terapia sistêmica ou inalatória, visa diminuir a inflamação das vias aéreas e também a hiperreatividade brônquica. Os GC também podem ser utilizados por via tópica buscando efeito anti-inflamatório em locais como pele, olhos, orelha ou nariz (por exemplo, no tratamento de eczemas). Seu uso em doenças alérgicas pode ser feito de maneira tópica ou sistêmica e podemos citar como exemplos a conjuntivite ou a rinite alérgica, as urticárias, as reações de hipersensibilidade a fármacos e, até mesmo, o choque anafilático.
Ainda dentro do uso como anti-inflamatório e/ou imunossupressor, podemos citar o caso das doenças com componente autoimune e inflamatório como, por exemplo, as doenças do tecido conjuntivo (dermatomiosite, Lúpus, esclerose sistêmica, entre outras), doenças inflamatórias intestinais, púrpura trombocitopênica idiopática e algumas formas de anemias hemolíticas. Não podemos deixar de mencionar a utilização de GC na prevenção da doença do enxerto versus hospedeiro após o transplante de órgãos ou tecidos.
Não menos importante, os GC também têm um papel fundamental no tratamento de algumas doenças neoplásicas, podendo ser utilizados em combinação com agentes citotóxicos para o tratamento de linfomas de Hodgkin e leucemia linfocítica aguda, para citar algumas. Nesse caso, o efeito benéfico parece ser relacionado à capacidade dessas drogas em induzir apoptose em células de linhagem linfocítica. Os GC também são utilizados com frequência para redução do edema cerebral em pacientes com tumores metastáticos ou primários no cérebro, ou mesmo em pacientes com traumatismo craniano com o mesmo objetivo.
Por fim, os GC podem também ser utilizados como parte da terapia em algumas doenças infecciosas. Apesar dessa indicação parecer um contrassenso – uma vez que os GC suprimem a resposta inflamatória e causam imunossupressão e, por esses motivos, facilitam a ocorrência e a progressão de infecções – está bem estabelecido que, em algumas situações infecciosas, o dano tecidual causado por uma hiperinflamação é mais importante que a própria infeção e medidas tomadas para limitar esse dano são benéficas se associadas à terapia específica contra o agente infeccioso. O exemplo mais claro dessa ocorrência é no tratamento de meningite pneumocócica. Os GC são também muitas vezes utilizados no tratamento do choque séptico, mas o seu papel nesse cenário é ainda controverso.
Infelizmente, apesar de extremamente úteis em diversas patologias, os corticoides estão também associados a uma grande quantidade de efeitos adversos. Esses efeitos são mais presentes quanto maior a dose, a potência do agente utilizado e a duração do tratamento, sendo o uso continuado por longos períodos associado a importantes efeitos indesejáveis. Entre os principais efeitos adversos dos GC, podemos citar:
IMUNOSSUPRESSÃO
Com o aparecimento de infecções oportunistas, entre elas as causadas por fungos. Por exemplo, o aparecimento de candidíase oral (sapinho) é comum em pacientes que usam GC inalatórios por longos períodos.
ESTIGMAS CUSHINGÓIDESManifestações semelhantes às vistas em pacientes com síndrome de Cushing. Podemos citar a face em “lua cheia”, adelgaçamento da pele, gibosidade (corcova de búfalo), estrias violáceas, hirsutismo, atrofia muscular em braços e pernas, hipertensão intracraniana e aumento da gordura abdominal.
OSTEOPOROSE
Devido aos efeitos sobre o metabolismo de cálcio e a função de osteoblastos, os GC podem levar à diminuição da densidade óssea e ao aparecimento de fraturas patológicas.
HIPERGLICEMIA
Podendo, em alguns casos, levar ao diabetes.
PERDAS MUSCULARES
Leva à atrofia da musculatura, bastante evidente em membros superiores e inferiores.
NANISMO
Em crianças pode causar parada do crescimento por inibir a secreção do GH.
GLAUCOMA
Em pessoas com predisposição genética.
CATARATAS
Usuários crônicos de glicocorticóides em comprimidos ou em formulações de colírios podem levar ao desenvolvimento de cataratas.
CICATRIZAÇÃO DEFICIENTE DE FERIDAS
Por diminuir a capacidade de colágeno e proliferação de fibroblastos.
HIPERTENSÃO
Causando retenção de sódio e de água e aumentando a sensibilidade dos vasos sanguíneos às catecolaminas.
SISTEMA NERVOSO
Os principais efeitos no sistema nervoso é a depressão e psicose.
ÚLCERAS PÉPTICAS
Facilitação do aparecimento de úlceras pépticas.
É muito importante frisar que a retirada dos GC após terapia prolongada pode resultar em um quadro de insuficiência suprarrenal aguda, uma vez que o GC exógeno causa a supressão do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal, interrompendo, assim, a síntese do cortisol endógeno.
A retirada do medicamento após terapia prolongada deve ser feita gradativamente. A recuperação total do funcionamento da suprarrenal pode demorar de 8 semanas até 18 meses ou mais, na dependência da duração do tratamento e da dose utilizada.
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SIM NÃO
VERIFICANDO O APRENDIZADO
Parte superior do formulário
1) EM QUAL DAS OPÇÕES O USO DE GC PODERIA AGRAVAR AS MANIFESTAÇÕES DA DOENÇA?
Rinite alérgica.
Lúpus.
Hipertensão arterial.
Choque anafilático.
Parte inferior do formulário
Parte superior do formulário
2) QUAL DOS GC ABAIXO SERIA A MELHOR ESCOLHA PARA OBTER-SE UM EFEITO ANTI-INFLAMATÓRIO POTENTE OU IMUNOSSUPRESSÃO?
Cortisol.
Cortisona.
Triancinolona.
Dexametasona.
Parte inferior do formulário
GABARITO
1) Em qual das opções o uso de GC poderia agravar as manifestações da doença?
A alternativa "C " está correta.
Os GC causam retenção de sódio e água e aumentam a sensibilidade dos vasos sanguíneos às catecolaminas, podendo, por si só, causar o aumento da pressão arterial.
2) Qual dos GC abaixo seria a melhor escolha para obter-se um efeito anti-inflamatório potente ou imunossupressão?
A alternativa "D " está correta.
Nessa situação, seria necessário um GC de grande potência e efeito prolongado, que são características da dexametasona. A potência dos GC foi abordada no item mecanismo de ação. Na tabela 2, você pode verificar que a dexametasona possui potência superior aos demais GC relacionados.
CONCLUSÃO
CONSIDERAÇÕES FINAIS
IAs drogas anti-inflamatórias são bastante úteis e frequentemente utilizadas numa diversidade de doenças. Enquanto os AINEs são melhor empregados em quadros inflamatórios leves, no tratamento da febre e no tratamento da dor, os GC são agentes mais potentes e possuem efeitos hormonais, imunossupressores e antialérgicos. Ambos, AINEs e GC, possuem efeitos adversos importantes, com destaque para os GC, e devem ser utilizados apenas sob orientação profissional qualificada.
Agora, o professor Hugo Caire encerra o tema falando sobre fármacos com ação anti-inflamatória.