Caso clínico de farmacodinâmica - Psicofarmacologia

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE PELOTAS
Faculdade de Medicina
Curso de Psicologia
Estudo de Caso Clínico em Psicofarmacologia: Farmacodinâmica
Arthur Steibel Wolff
Dener Araújo
Lucas Dravanz Vilella
Gabriel Timm de Oliveira
Henrique Streck Macagnan
Valter Machado
Prof. Dr. Adriana Lourenço da Silva
Pelotas, 2018
CASO CLÍNICO DE FARMACODINÂMICA
Descrição do caso
1) Paciente D, sexo masculino, 19 anos, estudante universitário, chega ao
hospital de emergência de sua cidade desacordado, após tentativa de suicídio
com 30 comprimidos de Diazepam. O médico responsável pelo plantão
naquele momento decide administrar Flumazenil (antagonista gabaérgico) para
reverter a ação do Diazepam.
a) Conceitue os termos de agonismo e antagonismo:
b)Explique qual a eficácia do Flumazenil com relação ao quadro de tentativa de
suicídio:
c) Explique os conceitos de eficácia, afinidade e atividade intrínseca dos
fármacos descritos acima.
d) Conceitue tolerância, taquifilaxia e dependência.
e) Dê uma sugestão de tratamento farmacológico de longo prazo que possa ser
ministrado por um médico psiquiatra e também, um tratamento terapêutico.
Abordagem
Paciente chega desacordado após ingestão de 30 cp de Diazepam. Dosagem
desconhecida. Peso corporal desconhecido. Toxicidade não é prioridade, pois há poucas
evidências de complicações severas em intoxicação aguda exclusiva de
Benzodiazepínicos (BDZ). (CORDIOLI, 2015). Sabe-se, inicialmente, que o Diazepam é
um benzodiazepínico, classe de medicamentos cuja intoxicação aguda provoca, entre
outros sintomas, sonolência. Confirma-se, com isso, suspeita de tentativa de suicídio por
intoxicação exógena, provocada por superdosagem de Diazepam.
Conduta inicial (manejo da intoxicação aguda), segundo (MARTINS et al, 2015):
● Sala Vermelha
● Monitoramento de eletrocardiograma (FC)
● Monitorar SAT O2, FR, PA
● Suporte geral (hidratação parental e permeabilidade de VA)
● Em ingestão recente, realizar esvaziamento gástrico (SNG)
● Droga de escolha: Flumazenil 0,3mg IV (15s), com doses subsequentes de
0,3mg a cada 60s até 2mg.
● Diagnóstico diferencial: sem melhora significativa do estado de consciência
e da função respiratória, cogita-se etiologia não-benzodiazepina. Conduta:
screening de urina para verificar outras substâncias. (Psicofármacos
consulta rápida)
● Aplica-se a escala de coma de Glasgow para avaliar a gravidade (< 8
intuba). Em síntese, os graus de gravidade são (BRUNTON, 2012):
○ 0 Adormecido, mas pode ser acordado e responde às perguntas.
○ I Semicomatoso, afasta-se de estímulos dolorosos, reflexos
preservados.
○ II Comatoso, não se afasta dos estímulos dolorosos; não há
depressão respiratória ou circulatória, a maioria dos reflexos está
preservada.
○ III Comatoso, a maioria ou todos os reflexos estão suprimidos,
mas não há depressão respiratória ou circulatória.
○ IV Comatoso, reflexos suprimidos, depressão respiratória com
cianose ou falência circulatória ou choque ou ambos.
1 Conceituação dos termos antagonismo e agonismo
O termo "agonista” se refere a uma molécula de ocorrência natural ou a um
fármaco que se fixa a um local em uma proteína receptora, ativando-a. (WHALEN, 2016)
Antagonistas ligam-se ao receptor com alta afinidade, mas têm atividade intrínseca nula.
Um antagonista não tem efeito na ausência de agonistas, mas pode diminuir o efeito do
agonista quando estiver presente. Pode ocorrer antagonismo pelo bloqueio da ligação do
fármaco ao receptor ou da capacidade de ativar o receptor. (WHALEN, 2016).
2 Explique qual a eficácia do Flumazenil com relação ao quadro de tentativa de
suicídio.
Em síntese, o Flumazenil é eficiente para a redução dos sintomas da intoxicação
aguda por BZD, pois atua como antagonista benzodiazepínico por inibição competitiva de
seus receptores. (CORDIOLI, 2015)
O flumazenil deriva da imidazo-benzodiazepina. Trata-se de antagonista
benzodiazepínico que bloqueia por inibição competitiva, os efeitos centrais das
substâncias que agem via receptores benzodiazepínicos. Os efeitos hipnótico, sedativo e
de inibição psicomotora dos benzodiazepínicos são rapidamente neutralizados após
administração endovenosa (1-2 minutos) de flumazenil. Esses efeitos podem retornar em
poucas horas, dependendo da meia-vida das substâncias benzodiazepínicas utilizadas e
da relação existente entre as doses administradas de agonista e antagonista. (CORDIOLI,
2015)
O flumazenil é bem tolerado mesmo em doses elevadas. A farmacocinética de
flumazenil é dose dependente até 100 mg. Trata-se de base fraca lipofílica que apresenta
taxa de ligação às proteínas plasmáticas, da ordem de 50%. Cerca de dois terços
ligam-se à albumina. Distribuição: Extensivamente, distribuído no espaço extravascular.
A concentração plasmática de flumazenil, durante a fase de distribuição, decresce com a
meia-vida de 4 a 11 minutos. Metabolismo: O flumazenil é extensivamente metabolizado
no fígado. O ácido carboxílico é seu principal metabólito no plasma (forma livre) e na urina
(forma livre e seu glucuronato). Esse metabólito não apresenta atividade agonista nem
antagonista de benzodiazepínicos nos testes farmacológicos. Eliminação: O flumazenil é
eliminado quase que completamente (99%) por via extrarrenal. Praticamente, não ocorre
excreção de flumazenil inalterado na urina, sugerindo degradação completa do fármaco.
(CORDIOLI, 2015; WHALEN, 2016; GOODMAN E GILMAN)
O flumazenil bloqueia os efeitos centrais dos benzodiazepínicos por interação
competitiva no receptor. A farmacocinética dos agonistas benzodiazepínicos permanece
inalterada em presença de flumazenil e vice-versa. Não há interação farmacocinética
entre flumazenil e etanol, midazolam ou diazepam. (CORDIOLI, 2015)
3 Explique os conceitos de eficácia, afinidade e atividade intrínseca dos fármacos
descritos acima.
Eficácia é o tamanho da resposta que o fármaco causa quando interage com um
receptor. Depende do número de complexos farmacorreceptores formados e da atividade
intrínseca do fármaco. A eficácia clínica depende da concentração sérica máxima e do
tempo necessário, após a administração, para alcançar o pico de concentração. Atividade
intrínseca é a capacidade do fármaco de ativar o receptor e causar resposta celular.
Afinidade descreve a força de interação entre o ligante e seu receptor. Bioequivalência
ocorre quando dois fármacos possuem biodisponibilidades comparáveis e tempos
similares para atingir o pico de concentração plasmática. (WHALEN, 2016).
3.1 Diazepam (DZP)
3.1.1 Farmacocinética:
Com apresentações em comprimidos de 5 mg e 10 mg e em ampolas de 5mg/mL e
10mg/mL. Comercializado a partir de 1963, é um benzodiazepínico de rápida e completa
absorção no TGI. Altamente lipossolúvel, com metabólitos ligantes de proteínas
plasmáticas. Curva de concentração plasmática é bifásica: fase de distribuição inicial
intensa e rápida (meia-vida de 3 horas) e fase terminal prolongada (meia vida de 20 a 80
horas). Eliminação pela urina (7%) sob a forma livre ou predominantemente conjugada.
Meia-vida de eliminação é de 20 a 90 horas. Eficácia comprovada: redução de ataques do
TP (com efetividade semelhante à do alprazolam); no tratamento do TAG; entre outros.
Perfil farmacocinético não está claro para via IM. Há indicações de evitação, pois a
absorção pode ser errática. Região anatômica mais usada é o músculo deltoide
(cobertura do ombro). (CORDIOLI, 2015)
3.1.2 Farmacodinâmica
Liga-se a sítios específicos dos receptores GABA-a, alterando sua conformação.
Tal alteração aumenta a afinidade do receptor com o neurotransmissor GABA, o que
potencializa seu efeito inibitório. Esse efeito decorre da modulação dos canais de cloro
(ligantes dependentes) provocada pelo GABA. Quanto maior afinidade ao GABA, maior o
influxo de Cl-, o que provoca hiperpolarização neuronal. Portanto, o diazepam possui
efeitos ansiolíticos, sedativos, relaxantes musculares e anticonvulsivantes. Produz
dependência. Intoxicação aguda: óbitos geralmente relacionadosao uso de BZD em
associação com álcool, antidiuréticos e barbitúricos. Sintomas: sonolência, relaxamento
muscular, diminuição dos reflexos e confusão, com possível evolução para coma.
(CORDIOLI, 2015; WHALEN, 2016).
3.2 Flumazenil
Imidazo-benzodiazepina, com administração IV exclusiva, é antagonista específico
dos receptores BZD. Dose-dependente até 100 mg. 50% de ligação a proteínas
plasmáticas (2/3 à albumina). Metabolizado no fígado, tendo ác. carboxílicos como
metabólitos. Eliminado por via extrarrenal (99%) - praticamente, não há eliminação de sua
forma inalterada na urina. Meia-vida de 40 a 80 minutos (rápida eliminação).
Administração de alimentos durante infusão IV pode aumentar 50 do clearance (maior
irrigação hepática). Administração IV deve ser diluída em solução glicosídica a 5%.
Antagonista benzodiazepínico por inibição competitiva específica. Bem tolerado mesmo
em doses elevadas.(CORDIOLI, 2015)
4 Conceitue tolerância, taquifilaxia e dependência.
4.1 Taquifilaxia
Sensibilização do receptor após exposição a administrações do agonista, o que
resulta na diminuição de seu efeito. Esse fenômeno ocorre em decorrência da
fosforilação, ou a um evento químico semelhantes, que torna o receptor não responsivo
ao ligante. (WHALEN, 2016).
4.2 Tolerância
A tolerância refere-se à diminuição do efeito de uma droga em decorrência de sua
administração contínua. Desde a primeira administração, ocorre uma curva de
dose-resposta característica. Após administração repetida da mesma droga, essa curva
de dose resposta desvia-se para a direita, o que indica que serão necessárias doses
maiores para obtenção da mesma resposta. (SWIFT & LEWIS, 2008).
4.3 Dependência
A dependência de substâncias é definida como um padrão mal-adaptativo de uso
de substâncias que prejudica o paciente, provocando sofrimento clínico significativo. A
dependência evidencia-se pela presença de três (ou mais) características: tolerância,
abstinência e abandono ou redução de importantes atividades sociais, ocupacionais ou
recreativas. Tais fenômenos devem ter associação com o uso da substância e devem
ocorrer em um período de 12 meses. (SWIFT & LEWIS, 2008)
5 Dê uma sugestão de tratamento farmacológico de longo prazo que possa ser
ministrado por um médico psiquiatra e também um tratamento terapêutico.
5.1 Avaliação da presença de depressão
Inicialmente, é necessário avaliar a presença de quadro depressivo ao se
considerar a alta prevalência desse transtorno na população brasileira e a presença de
um de seus sintomas indicativo,o comportamento suicida (MINHO JUNIOR & MUNHOZ,
2017).
Diante da tentativa de suicídio, pode-se verificar a presença de anedonia, de humor
deprimido e de outros sintomas para seguir ou descartar o diagnóstico de Transtorno
Depressivo. Pergunta-se: "Você perdeu o interesse ou obtém menos prazer em relação às
coisas que costumava gostar?" (NUSSBAUM, 2015, p. 77). Mesmo em caso de resposta
negativa, deve-se verificar o preenchimento do critério diagnóstico referente ao tempo de
duração do sintoma, pelo menos em relação à tristeza já relatada (que denota humor
deprimido). Então, deve-se perguntar: "Esses períodos já duraram pelo menos duas
semanas e lhe causaram problemas significativos com amigos ou parentes, no trabalho
ou em outro ambiente?" (p. 77). Se a resposta for sim, a hipótese diagnóstica pode ser
Transtorno Depressivo Maior.
A partir das respostas afirmativas para as perguntas citadas, deve-se verificar o
preenchimento de outros critérios, na lista de sintomas possíveis para o quadro. Para
verificar presença de perda ou ganho significativo de peso: "Durante esse período, você
notou alguma mudança em seu apetite e em seu pedo?" (p. 77). Para verificar insônia ou
hipersonia: "Durante esse período, o quanto e quão bem você dormiu?"(p. 77). Para
verificar agitação ou retardo psicomotor: "Durante esse período, alguém lhe disse que
você parecia estar se movimentando mais rápido ou mais devagar do que o habitual?"(p.
77). Para verificar fadiga ou perda de energia: "Durante esse período, como era o seu
nível de energia? Alguém lhe disse que você parecia estar desgastado ou com menos
energia do que o habitual?"(p. 77).
Para verificar sentimentos de inutilidade ou de culpa excessiva: "Durante esse
período, você sentiu um grande remorso ou culpa em relação a eventos ou
relacionamentos atuais ou passados?"(p. 77). Para verificar concentração: "Durante esse
período, você foi incapaz de tomar decisões ou de se concentrar como de costume?"(p.
77). Para verificar comportamento suicida: "Durante esse período, você pensou em morte
mais do que de costume? Pensou em ferir a si mesmo ou em tirar a própria vida?"
(NUSSBAUM, 2015, p. 78).
Se as respostas demonstraram a presença de humor deprimido e mais quatro
sintomas, a hipótese diagnóstica mais indicada é Transtorno Depressivo. Trata-se de
hipótese, ainda, porque é preciso atentar para critérios de exclusão do diagnóstico, para
seus modificadores e para seu grau de severidade. Uma pergunta para diagnóstico
diferencial seria "Em algum momento, por pelo menos alguns dias, você esteve bastante
alegre, diferente do que habitualmente sente?", cuja resposta pode apontar para episódio
hipomaníaco ou episódio maníaco, característicos do Transtorno Bipolar.
5.2 Farmacoterapia para Transtorno Depressivo (se presente)
Existem diversos tipos de antidepressivos. Dentre suas classes, destacam-se: os
tricíclicos, que provocam aumento de monoaminas na fenda sináptica por impedirem a
recaptação de noradrenalina e de serotonina; os Inibidores Seletivos de Recaptação de
Serotonina; os Inibidores Seletivos de Serotonina e Noradrenalina; e os Inibidores da
enzima monoaminaoxidase (IMAO). (CASOS CLÍNICOS EM PSIQUIATRIA DA LANGE).
É preciso atentar, antes de decidir o medicamento, para as fases do tratamento do
episódio depressivo, como destaca Cordioli (2015):
Figura 1 - Fases do tratamento de episódio depressivo
Fonte - CORDIOLI, 2015
5.2.1 Tratamento farmacológico da fase aguda: antidepressivo de primeira escolha
A indústria farmacêutica brasileira oferece inúmeras opções de antidepressivos. A
maioria possui boa eficácia e não há consenso sobre superioridade de um fármaco em
relação a outro. Indica-se o uso preliminar de mirtazapina, escitalopram, venlafaxina e
sertralina. Como opções posteriores, usa-se duloxetina, fluoxetina, fluvoxamina,
paroxetina e reboxetina. O que torna um medicamento diferente do outro, afinal, são a
farmacocinética, os mecanismos de ação e, sobretudo, o perfil de efeitos colaterais. Além
disso, é preciso considerar o histórico de tratamentos farmacológicos e a fisiologia atual
do paciente. Considera-se, primeiramente, mecanismo de ação do medicamento e, em
consequência disso, sua classe. (CORDIOLI, 2015)
5.3 Tratamento terapêutico
O tipo de tratamento a ser encaminhado é naturalmente o que se mostra mais
efetivo, estatisticamente falando, em situações de possibilidade de quadro depressivo e
outros transtornos associados, ou seja, as de orientação comportamental como a terapia
comportamental ou analítico-comportamental; terapia da aceitação e compromisso;
psicoterapia analítico funcional; ativação comportamental e a terapia
cognitivo-comportamental, como nos diz Cardoso (2011).
REFERÊNCIAS
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& Gilman. 12 ed. Porto Alegre: AMGH, 2012. 2079 p.;
CARDOSO, L. R. (2011). Psicoterapias comportamentais no tratamento da
depressão. Psicologia Argumento, 479-489;
CAVALCANTE, S. N. (1997). Notas sobre o fenômeno depressão a partir de uma perspectiva
analítico-comportamental. Psicologia ciência e profissão , 2-12;
CORDIOLI, Aristides Volpato. Psicofármacos consulta rápida. 5 ed. Porto Alegre:
ArtMed, 2015;
MARTINS, Herlon Saraiva; et al. Emergências clínicas abordagem prática. 10 ed. São
Paulo: Manole, 2015;
MINHO JUNIOR, Valter Andre Machado; MUNHOZ, Tiago Neuenfeld. Pensamentos
suicidas no Brasil:resultados da Pesquisa Nacional de Saúde (PNS, 2013). In: XXVI
Congresso de Iniciação Científica - UFPel, 2017, Pelotas. Anais (online). Pelotas:
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http://cti.ufpel.edu.br/siepe/arquivos/2017/CS_01625.pdf.Acesso em 11/09/2018;
NUSSBAUM, Abraham M. Guia para o exame diagnóstico segundo o DSM-5. Porto
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SWIFT, R.; LEWIS, D. Farmacologia da Dependência e Abuso de Drogas. In: GOLAN,
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Farmacologia – A base fisiopatológica da terapêutica. 2ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2008, p. 260-78;
WHALEN, Karen. Farmacologia ilustrada. 6 ed. Porto Alegre: ArtMed, 2016.