FISIOLOGIA REPRODUTIVA

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Raphaela Carvalho
2024.2
CICLO MENSTRUAL
Regiões envolvidas: hipotálamo, glândula pituitária/hipófise e ovários - Eixo Hipotálamo-Hipófise-Ovário (HHO)*. O útero, mais especificamente o endométrio, desempenha um papel mais passivo na fisiologia menstrual. 
*Sofre a influencia da tireoide, adrenais, tecido gorduroso, fígado, rins, SNC, etc. Outros fatores que indiretamente interferem no funcionamento do HHO: 
· SISTEMA LÍMBICO: as emoções (estresse, depressão, ansiedade, fobias) influenciam na liberação pulsátil do GnRH → alteração de todo eixo. 
· SEROTONINA E MELATONINA: neurotransmissores que modulam negativamente a secreção das gonadotrofinas. O excesso de melatonina (produzida na gl. pineal) na infância pode inibir o amadurecimento sexual. 
· GABA e AcH: estimulam a síntese e liberação de gonadotrofinas. 
· ENDORFINAS: alguns estudos sugerem que a beta-endorfina inibe a liberação de FSH e LH pela hipófise → explicação de amenorreia em mulheres que são atletas 
· ÁCIDO ARACDÔNICO: o AA e as PGEs favorecem a liberação de gonadotrofinas → AINES por exemplo inibem. 
· SUBSTÂNCIA P: sua elevação no SNC está associado a hiperprolactinemia, o que leva a diminuição da produção de gonadotrofinas hipofisárias 
Hormônios envolvidos: GnRH (hormônio liberador de gonadotrofina)*, LH (hormônio luteinizante), FSH (hormônio folículo estimulante), androgênios e progesterona. 
*Também chamado de Hormônio de Liberação do Hormônio Luteinizante (LHRH).
O GnRH é secretado de forma pulsátil e a depender da fase do ciclo em que se encontra: na fase folicular inicial ele está sendo constantemente secretado em pequenas quantidades; na fase folicular tardia aumenta a frequência de liberação e um pouco da quantidade - ocorre a ovulação; na fase lútea aumenta o tempo de liberação mas também a quantidade secretada, e vai diminuindo com as próximas 2 semanas. Esses pulsos são modulados pelo sistema supra-hipotalâmico nora-dopamina → nora estimula e dopa inibe (é influenciado por opioides endógenos, catecol estrogênios e outros NTs). A secreção em pulsos do GnRH é importante porque permite variação do FSH e LH durante todo o ciclo. A administração contínua dos análogos do GnRH a longo prazo, determina a interrupção na síntese e liberação das gonadotrofinas hipofisárias → primeiro acontece um efeito chamado flare-up na qual a atividade agonista vai fazer com que haja uma liberação maior de FSH e LH. Em alguns dias, espontaneamente, acontece o down-regulation: os receptores gonadotróficos sensíveis ao GnRH são reduzidos pela estimulação excessiva. Já a administração intermitente faz up-regulation (aumenta receptores). 
⇒ Situações endógenas e fatores ambientais que interferem na secreção de GnRH: 
· Exercício físico;
· Estresse, ansiedade, fobia; 
· Dietas radicais. 
O estradiol é o principal estrogênio produzido pelos ovários durante a menacme (período reprodutivo da mulher). Sua produção deriva diretamente da síntese pelos folículos em desenvolvimento e da conversão da estrona. A estrona é secretada diretamente pelos ovários e também pode ser oriunda da conversão da androstenediona nos tecidos periféricos - principalmente a partir da aromatase na pele e no tecido adiposo. 
Os estrogênios clássicos são 3: estradiol, estrona e estriol. Além dele, existe o estrogênio C-18 sintético, o etinilestradiol, que é o utilizado nos contraceptivos orais combinados. Dentre os naturais, a ordem de potência é estradiol > estrona > estriol. 
Quanto aos androgênios, os ovários produzem principalmente a androstenediona e testosterona, sendo que 25% da testosterona circulante é secretada pelos ovários, 25% pelas suprarrenais e 50% a partir da conversão periférica de androstenediona. 
O ciclo menstrual normal pode ser dividido em duas partes: ciclo ovariano e ciclo uterino, nos quais se subdividem, respectivamente, em fase folicular e lútea, fase proliferativa e secretora. 
· Aspectos Gerais das Variações Hormonais 
No começo de um ciclo os níveis de FSH e LH estão baixos pois já vem diminuindo desde a fase lútea do ciclo anterior. A medida que o corpo lúteo involui, os níveis de FSH começam novamente a subir e folículos “novos” começam a ser recrutados para iniciar o crescimento. O colesterol é a matéria 
prima para a 
esteroidogênese
Cada um desses folículos em crescimento é secretor de estrogênio (FSH ↑ estimula a conversão de andrógenos em estrogênio pelas células da granulosa) enquanto se desenvolve na fase folicular, de maneira a estimular a proliferação endometrial - preparação do ambiente para receber um embrião no fim do ciclo.
A alta quantidade de estrogênio circulante promove feedback negativo na adeno hipófise, diminuindo os níveis de FSH próximo a metade da fase folicular. E além disso, os próprios folículos produzem uma substância (inibina-B) que leva a supressão da liberação de FSH pela hipófise. 
No final da fase folicular, pouco antes da ovulação, receptores de LH/FSH-induzidos estão presentes nas células da granulosa, na qual a estimulação do LH (fase do pico) vai modular a secreção da progesterona. Esse pico de LH depende de estimulação estrogênica, o que acontece no meio do ciclo, para desencadear a ovulação. 
Do início a metade da fase lútea, ocorre uma queda do estrogênio, que era produzido pelo folículo em desenvolvimento. A partir do momento que começa a formar corpo lúteo, os níveis de estrogênio, progesterona e inibina-A se elevam para suprimir a secreção de GnRh e um novo crescimento folicular. Até a involução do corpo lúteo esses hormônios permanecem elevados. 
· Mudanças Cíclicas do Endométrio 
As mudanças endometriais acontecem em resposta a produção hormonal cíclica pelos ovários. 
Zona proliferativa ou Decídua Funcional: ⅔ superficiais do endométrio. Se não houver fecundação é o que corresponde a menstruação. 
*O ⅓ profundo é a parte responsável por regenerar o endométrio e é chamado de decídua basal. 
A fase proliferativa começa no primeiro dia do ciclo, que é o dia 01 de sangramento vaginal, e é caracterizada pelo crescimento progressivo da decídua funcional, que se perdeu no final do último ciclo pela não fecundação, com o objetivo de preparar para a implantação do embrião, em resposta a elevados níveis de estrogênio circulantes. 
A fase secretora tem início entre 48-72h após a ovulação (que teoricamente acontece no 14º dia) e é marcada pelo início da secreção de progesterona e diminuição na secreção de estrogênio. A queda do estrogênio é o que vai cessar a proliferação endometrial, entendendo que o ambiente já está preparado para o embrião. Já o aumento de progesterona é o que vai impedir a descamação da decídua funcional do endométrio para que seja o local de implantação do blastocisto. Assim, o estroma endometrial permanece sem modificações até mais ou menos o 10º dia pós ovulação, quando começa a ficar edemaciado, altamente secretivo e mais vascularizado, até que haja um colapso da decídua funcional e marque o início do fluxo menstrual. 
A descamação proveniente do colapso da decídua funcional é o que denominamos de menstruação, que é marcada pela involução completa do corpo lúteo levando a ↓↓ estrogênio e progesterona. Essa queda hormonal causa vasoespasmo nas artérias espiraladas e isquemia endometrial, além de liberação de enzimas de degradação → tudo isso resultando na expulsão da decídua funcional. A prostaglandina 2alfa age como um potente vasoconstritor, que tem sua concentração máxima no momento da menstruação, contribuindo para o vasoespasmo da decídua funcional e isquemia tecidual, além de promover contração miometrial. 
· Desenvolvimento Folicular Ovariano 
O número máximo de folículos primordiais (cada um contendo um oócito) da mulher gira em torno de 6-7 milhões ainda no feto, durante a 20ª semana de gestação. Ao nascer, restam de 1-2 milhões nos ovários e quando se chega na puberdade, há em torno de 300 mil apenas para a ovulação, sendo que somente 500 no máximo serão liberados durante toda a vida reprodutiva da mulher. 
Obs.: em geral, todo o processo de meiose começa a ocorrer porvolta da 8ª semana de gestação (quando já foi determinado o sexo feminino pela ausência do SRY). Começa o processo de divisão celular das oogônias (célula mãe) e somente as que iniciarem a meiose “escapam” da atresia sofrida pelo ovário fetal. Porém a meiose não é concluída, sendo interrompida na prófase I e que só vai ser concluída no momento da ovulação. Então, os 300 mil oócitos que conseguiram chegar a puberdade estão todos parados em prófase I da meiose I, e acredita-se que seja um efeito induzido por um inibidor produzido pelas células granulosas.
*Teoria das duas células: o LH estimula as células da teca a produzir androgênios (principalmente a androstenediona) que são levados até as células da granulosa para então serem convertidos em estrogênio pela ação da aromatase (estimulada pelo FSH). Esse estrogênio produzido a nível local estimula a criação de um microambiente favorável a nutrição e ao crescimento folicular. Quando o estrogênio se eleva a nível sistêmico, acontece o feedback negativo na adenohipófise. 
*Os androgênios exercem funções reguladoras positivas: no ovário promove a proliferação das células da granulosa, estimula a atividade da aromatase (que é amplificada pelo FSH) e inibe a apoptose.
O desenvolvimento folicular é um processo dinâmico que vai desde a menarca (1ª menstruação) até a menopausa (última menstruação). É marcado por fases: 
· Folículos primordiais
Corresponde ao início da ação do FSH sobre o folículo, já recrutado por estímulos ainda desconhecidos, que permite o crescimento do oócito e a expansão de células foliculares da granulosa em várias camadas de células cubóides. 
Obs.: o FSH nesse momento está aumentando porque a involução completa do corpo lúteo promoveu queda no estrogênio, então faz um feedback positivo na adenohipófise. 
· Folículo pré-antral 
As características são: secreção de substância glicoproteica formando a zona pelúcida (camada que separa o ovócito das células da granulosa) e proliferação mitótica das células da granulosa ao redor e das células da teca interna - ambas produzindo estrogênio. 
Nesse estágio, aparentemente, todos os folículos são idênticos e eles devem ser selecionados para dominância ou sofrer atresia naturalmente. Não se sabe o mecanismo pelo qual o folículo dominante é escolhido, mas acredita-se que ele seja o folículo com um microambiente mais rico em estrogênio, para manter seu crescimento e desenvolvimento, e com maior número de receptores para o FSH. 
· Folículo pré-ovulatório
É quando o antro está cheio de fluido, composto por plasma + secreção das células granulosas. Nesse momento, o FSH está em queda e acontece o pico de LH, por uma regulação bifásica pelo estrogênio sistêmico → os níveis são proporcionais: ↑ESTROGÊNIO ↑LH ↓ESTROGÊNIO ↓LH. 
Ao mesmo tempo acontece um aumento da expressão de receptores p/ LH nas células da granulosa, de maneira com que no momento que houver o pico de LH ocorre a luteinização da células da granulosa, produção de progesterona e o início da ovulação. 
· Ovulação
A ovulação acontece no folículo maduro, o folículo de Graaf, cerca de 10-12h após o pico de LH que é o responsável pela elevação nas concentrações de prostaglandinas e enzimas proteolíticas na parede folicular (enfraquecem a parede até que ela se rompa em um ponto específico). 
· Fase lútea
Após a ovulação inicia-se a a fase lútea. As células da granulosa adquirem lipídios e um pigmento luteínico amarelo (que dão a coloração característica do corpo lúteo) - liberam progesterona (além de estrogênio e inibina-A) para sustentar o endométrio durante a fase lútea com o objetivo de esperar uma possível fecundação. Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) é liberado e vasos sanguíneos proliferam no interior do corpo lúteo, fato que explica o aumento expressivo desses hormônios para a corrente sanguínea nessa fase. 
Os esteroides do corpo lúteo (estradiol e progesterona) fazem feedback negativo na adenohipófise e diminuem a secreção de FSH e LH - diminuindo o próximo recrutamento folicular. Ao mesmo tempo, o ovário está também produzindo progesterona com a mesma finalidade. 
Para que o corpo lúteo “sobreviva” ele depende do estímulo contínuo do LH, o que acontece na gravidez porque o hCG placentário mimetiza o LH, estimulando o corpo lúteo a continuar “vivo” e secretando progesterona, pelo menos até a 5ª semana de gravidez. Se não houver, em 12-16 dias ele regressa e forma o corpo albicans (cicatriz). Com a regressão, vai diminuindo os níveis de estrogênio e progesterona, o que “libera” a adenohipófise para voltar a secretar FSH e LH. 
RESUMO
1. O GnRH é produzido pelo hipotálamo e através da circulação porta chega até a adenohipófise
2. O desenvolvimento folicular tem um momento INDEPENDENTE seguido de um DEPENDENTE de FSH 
3. Enquanto o corpo lúteo do ciclo anterior regride, a diminuição de progesterona e inibina A permitem o retorno da secreção de FSH
4. Em resposta ao FSH o folículo cresce, diferencia-se e passa a secretar estrogênio e inibina-B
5. O estrogênio estimula o crescimento do endométrio e junto com o FSH trabalha no desenvolvimento do folículo
6. A teoria da dupla célula diz que as células da teca respondendo ao LH formam androgênios que vão para as células da granulosa para sofrerem aromatização e serem convertidos em estrogênio
7. A elevação do estrogênio sistêmico e da inibina fazem feedback negativo no FSH
8. O folículo dominante é o mais capaz de ovular, acredita-se que ele tenha mais receptores de FSH e produz mais estrogênio 
9. Os elevados e sustentados níveis de estrogênio promovem o pico de LH que é o responsável por desencadear a ovulação
10. A função lútea depende dos níveis de LH. O corpo lúteo secreta progesterona, estrogênio e inibina-A que inibem o FSH e LH e ao mesmo tempo mantém o endométrio íntegro 
11. Se acontece a gravidez o embrião secreta hCG que vai simular a ação do LH, sustentando o corpo lúteo, que por sua vez continua a secretar progesterona pra manter o endométrio secretor p/ gravidez se desenvolver