Patologia MT2 - resumo

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Infecções no SNC
Uma infecção pode danificar o sistema nervoso diretamente através de uma lesão aos neurônios ou as células da glia, causada pelo agente infeccioso ou indiretamente através de toxinas microbianas, dos efeitos destrutivos da resposta inflamatória ou resultado de um mecanismo mediado pelo sistema imune.
Principais rotas de infecção:
1. Via disseminação hematogênica: é a mais comum. Em geral, os agentes infecciosos obtêm acesso pela circulação arterial, mas pode ocorrer disseminação venosa retrógrada através das anastomoses com as veias da face;
2. Implantação direta dos microorganismos:é frequentemente traumática ou as vezes associada a malformações congênitas (meningomielocele) e fornece o acesso imediato para os microorganismos;
3. Extensão local: pode originar-se das estruturas infectadas adjacentes, como seios aéreos, dentes, crânio ou coluna vertebral
4. (
Classificação das Infecções do SNC
Parênquima encefálico – Encefalite
Meninges – Meningite
Coleções de pus no parênquima encefálico – Abscesso cerebral
Capacidade do agente agressor de produzir lesão (
patogenicidade
)
Estratégias do agente agressor para se multiplicar, se disseminar e manter a infecção
Resposta imunitária
)Extensão retrógrada através de nervos periféricos: ex.: certos vírus, como o da raiva e o herpes-zóster.
Meningites
A meningite é um processo inflamatório das leptomeninges (aracnóide e pia-máter) e do LCR dentro do espaço subaracnóide, normalmente causado por uma infecção.
Embora as infecções sejam as causas mais comuns de meningite e meningoencefalite, essa reação também pode ocorrer em resposta a um irritante não bacteriano introduzido no interior do espaço aracnóide (meningite química).
Com base na etiologia e na evolução clínica da doença, a meningite infecciosa é amplamente classificada em:
· Piogênica aguda (normalmente bacteriana);
· Asséptica (normalmente aguda ou subaguda viral);
· Crônica (normalmente por tuberculose, espiroqueta ou criptococo).
Cada tipo é acompanhado por alterações características no LCR.
Meningite Piogênica Aguda (Bacteriana)
· Neonatos: Escherichia coli e estreptococo do grupo B;
· Crianças (02 a 06 anos) e adultos jovens: Haemophilus influenzae e a Neisseria meningitidis;
· Adultos: Streptococcus pneumoniae (pneumococo) e Listeria monocytogenes.
A introdução da imunização reduziu de forma drástica a incidência dessa infecção nos países desenvolvidos, principalmente entre lactentes, que tinham um alto risco.
O Streptococcus pneumoniae é o organismo mais prevalente.
Aspectos clínicos:
Os indivíduos afetados normalmente apresentam sinais sistêmicos de infecção superpostos a evidências clínicas de irritação meníngea e prejuízo neurológico, incluindo cefaléia, fotofobia, irritabilidade, rebaixamento do nível de consciência e rigidez de nuca.
Aspectos Laboratoriais:
LCR turvo ou francamente purulento, aumento da pressão, até 90 mil neutrófilos por milímetro cúbico, aumento da concentração de proteínas e redução acentuada da glicose.
Aspectos histopatológicos:
Os neutrófilos preenchem o espaço subaracnóide das áreas afetadas, sendo predominantemente encontrados em torno dos vasos sanguíneos leptomeníngeos nos casos de menor gravidade.
Na meningite não tratada, a coloração de Gram revela números variados de bactérias.
Na meningite fulminante, as células inflamatórias se infiltram nas paredes das veias leptomeníngeas e podem se estender focalmente para a substância encefálica (cerebrite). Quando a meningite é fulminante, a inflamação pode se estender para os ventrículos (ventriculite).
A flebite pode levar a trombose venosa e ao infarto hemorrágico do encéfalo subjacente.
A fibrose leptomeningea pode se seguir a meningite piogênica e causar hidrocefalia.
Síndrome de Waterhouse-Friderichsen
Resulta da septicemia associada a meningite com infarto hemorrágico das glândulas suprarrenais e petéquias cutâneas.
Ela ocorre mais frequentemente na meningite meningocócica e pneumocócica.
Em indivíduos imunossuprimidos, a meningite purulenta pode ser causada por vários outros agentes infecciosos, como a Klebsiella ou outros organismos anaeróbios.
Meningite Asséptica (Viral)
A meningite asséptica é uma situação em que há ausência de organismos na cultura bacteriana de um paciente com manifestações de meningite.
A doença é geralmente de etiologia viral (enterovírus em cerca de 80% dos casos).
O espectro dos patógenos varia sazonal e geograficamente.
A evolução clínica é menos fulminante do que a meningite piogênica; e os achados do LCR também diferem.
Geralmente é autolimitada e são tratadas sintomaticamente.
Aspectos Laboratoriais:
No LCR, ocorre pleocitose linfocitária, a elevação de proteínas é somente moderada, e o conteúdo de glicose é quase sempre normal.
 (
Um quadro do tipo meningite asséptica também pode se desenvolver como conseqüência da ruptura de um cisto 
epidermóide
 no espaço 
subaracnóide
, ou da introdução de um agente químico irritante. Nesses casos 
o LCR é estéril
 e há 
pleocitose
 com neutrófilos e aumento de proteínas, com glicose normal.
)
Meningoencefalite Bacteriana Crônica
A infecção bacteriana crônica das meninges e do encéfalo pode ser causada por Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum e espécies de Borrelia (Doença de Lyme).
· Tuberculose
Pode ser parte de uma doença ativa em outros locais do corpo ou surgir isoladamente após a disseminação a partir de lesões silenciosas em outras partes, geralmente os pulmões.
Pode envolver as meninges e o encéfalo.
O padrão mais comum é a meningoencefalite difusa.
Aspectos histopatológicos:
O espaço subaracnoide contém um exsudato gelatinoso ou fibroso que envolve de maneira característica a base do encéfalo, obliterando as cisternas e envolvendo os nervos cranianos. Pode haver áreas de inflamação sutis e esbranquiçadas espalhadas pelas leptomeninges.
As áreas envolvidas contém infiltrados inflamatórios com mistura de linfócitos, plasmócitos e macrófagos.
Os casos típicos mostram granulomas bem formados, que com freqüência apresentam necrose caseosa e células gigantes.
As artérias que correm através do espaço subaracnoide podem apresentar endarterite obliterativa, com infiltrado inflamatório em suas paredes e importante espessamento da camada íntima.
A ependimite granulosa é inespecífica, não sendo exclusiva da tuberculose e podendo ocorrer em qualquer meningoencefalite crônica.
Aspectos clínicos:
Os pacientes geralmente apresentam, cefaléia, mal-estar, confusão mental e vômitos. 
As complicações mais sérias são a fibrose aracnóide que produz hidrocefalia e a endartite obliterativa que produz obstrução arterial e infarto do encéfalo subjacente.
Aspectos laboratoriais:
O LCR normalmente apresenta um pleocitose formada por células mononucleares ou uma mistura de neutrófilos com células mononucleares, concentração elevada de proteínas, e glicose moderadamente reduzida ou normal.
· Neurossífilis
Manifestação do estágio terciário da sífilis ocorrendo em cerca de 10% dos indivíduos com infecção não tratada.
Os indivíduos afetados apresentam quadros incompletos ou mistos, mais comumente a combinação de tabes dorsalis e a doença parética (taboparesia).
Indivíduos imunossuprimidos possuem risco aumentado de neurossífilis. A taxa de progressão e gravidade da doença também está acelerada.
Os principais padrões são:
1. Neurossífilis meningovascular: meningite crônica envolvendo a base do encéfalo e, de modo variável, as convexidades cerebrais e as leptomeninges espinais. Pode haver uma enderarterite obliterativa associada (arterite de Heubner), acompanhada por uma reação inflamatória perivascular peculiar, rica em plasmócitos e linfócitos;
2. Neurossífilis parética: é causada pelo T. pallidum no encéfalo e é clinicamente manifesta como prejuízo cognitivo insidioso, mas progressivo, associado a alteração de humor que evoluem com demência grave. O dano parenquimatoso é mais comum no lobo frontal. As lesões são caracterizadas pela perda de neurônios, proliferação de micróglia, gliose e depósitos de ferro;
3. Tabes dorsalis:é resultado do dano aos axônios sensoriais nas raízes dorsais. Isso causa o comprometimento da sensação de posição articular e ataxia (locomotora); perda da sensação de dor, levando a danos da pele e articulações (articulações de Charcot); outros distúrbios sensoriais, em particular as “dores lancinantes” características; e a ausência de reflexos dos tendões profundos.
Encefalites
Patógenos infecciosos (bactérias, vírus, fungos e parasitas) tem potencial para infectar o SNC.
Em geral, as infecções virais são difusas, as infecções bacterianas são localizadas (quando não associadas com a meningite), enquanto outros organismos produzem padrões mistos.
Meningoencefalite: combina inflamação das leptomeninges com inflamação do parênquima encefálico.
Encefalite viral
Infecção parenquimatosa do encéfalo quase sempre associada a inflamação meningea (meningoencefalite) e algumas vezes com envolvimento simultâneo da medula espinal (encefalomielite).
Algumas viroses possuem uma propensão a infectar o sistema nervoso. Tais tropismos neurais apresentam diversas formas: algumas infectam tipos específicos de células, enquanto outras tem preferência pelo envolvimento de áreas particulares do encéfalo.
A infecção viral intrauterina pode causar malformações congênitas, como a que ocorre no caso da rubéola. 
Muitos anos após a doença viral pode ocorrer uma síndrome degenerativa lentamente progressiva - ex. parkinsonismo pós-encefalítico.
· Arboviroses
As arboviroses são uma causa importante de encefalite epidêmica, especialmente em regiões tropicais do mundo.
Aspectos clínicos:
Clinicamente, os indivíduos afetados desenvolvem déficits neurológicos generalizados, como crises convulsivas, confusão, delírio e estupor ou coma, além de sinais focais, como assimetria de reflexos e paralisias oculares.
Aspectos laboratoriais:
O LCR se encontra incolor, com leve aumento da pressão, nível elevado de proteínas e glicose normal. Inicialmente, o LCR apresenta um pleocitose neutrofílica, mas ela rapidamente se converte em linfocítica.
Aspectos histopatológicos:
Meningoencefalite linfocitária; acúmulo de células inflamatórias perivasculares; focos de área necrótica de substância cinzenta e branca; e as células microgliais formam pequenos agregados em torno do foco da necrose, chamado de nódulos microgliais.
· Herpes Simplex (tipo 1)
É mais comum em crianças e em adultos jovens.
Somente 10% dos indivíduos afetados possuem história prévia de herpes.
A encefalite inicia e acomete com mais gravidade as regiões inferior e medial dos lobos temporais e do giro orbital dos lobos frontais a infecção é necrotizante e com freqüência hemorrágica nas regiões afetadas com mais gravidade.
Aspectos clínicos:
Os sintomas típicos são alteração de humor, memória e comportamento.
Aspectos laboratoriais:
Os infiltrados inflamatórios perivasculares estão, em geral, presentes e os corpúsculos de inclusão viral intranuclear podem ser encontrados tanto em neurônios quanto na glia.
· HIV
Reação inflamatória crônica com infiltrados de nódulos microgliais amplamente distribuídos, às vezes com focos de necrose tecidual e gliose reativa associados.
Os nódulos microgliais também são encontrados nas Proximidades dos pequenos vasos sanguíneos que exibem células endoteliais anormalmente proeminentes e macrófagos perivasculares espumosos ou carregados de pigmento.
Um componente importante do nódulo microglial é a célula gigante multinucleada.
O HIV está presente nos macrófagos CD4+ mononucleares e multinucleares e na micróglia.
Outras condições virais:
· Vírus varicela-zóster;
· Citomegalovirus
· Poliomielite
· Gênero Lyssavirus (raiva) – corpúsculos de Negri, achado microscópico patognomônico
· Leucoencefalopatia multifocal progressiva
Encefalite Fúngica
É encontrada principalmente em imunocomprometidos.
O cérebro é normalmente envolvido após a disseminação hematogênica generalizada de fungos; os agressores mais frequentes são Candida albicans, espécies de Mucor, Aspergillus fumigatus e Cryptococcus neoformans.
A candidíase normalmente produz microabscessos múltiplos, com ou sem formação de granuloma.
Mucormicose é o termo utilizado para descrever as infecções rinocerebrais causadas por vários fungos pertencentes à ordem dos Mucorales.
O Aspergillus fumigatus tende a causar um padrão diferenciado de infecções hemorrágicas sépticas amplamente disseminadas devido à sua acentuada predileção pela invasão da parede do vaso sanguíneo e subsequente trombose.
Na infecção por criptococos, o encéfalo mostra uma meningite crônica que afeta as leptomeninges basais, que são opacas e espessadas por tecido conjuntivo reativo, podendo obstruir o fluxo do LCR a partir dos forames de Luschka e Magendie, levando à hidrocefalia. Os cortes do encéfalo revelam um material gelatinoso no interior do espaço subaracnoide e pequenos cistos no interior do parênquima (“bolhas de sabão”), que são especialmente proeminentes nos núcleos da base na distribuição das artérias lenticuloestriadas.
Infecção por criptococos. A, Corte de todo o encéfalo mostrando as várias áreas de destruição do tecido (“bolhas de sabão”), associadas à disseminação dos organismos nos espaços perivasculares. B, Em ampliação maior, é possível observar os criptococos nas lesões.
Toxoplasmose Encefálica
A toxoplasmose encefálica é outra das infecções oportunistas encontradas com frequência no quadro da imunossupressão associada ao HIV. 
A toxoplasmose do SNC produz abscessos encefálicos, os quais são encontrados com mais frequência no córtex cerebral.
Aspectos clínicos:
Os sintomas clínicos da infecção encefálica por Toxoplasma gondii são subagudos, evoluindo durante um período de 1 ou 2 semanas, e podem ser tanto focais quanto difusos. 
Estudos de imagem por tomografia computadorizada e por ressonância magnética podem mostrar múltiplas lesões com realce anelar. Entretanto, essa aparência radiográfica não é patognomônica. 
Aspectos histopatológicos:
As lesões agudas exibem foco central de necrose, petéquias hemorrágicas circundadas por inflamação aguda e crônica, infiltração de macrófagos e proliferação vascular. 
Taquizoítos livres e bradizoítos em forma de cistos podem ser encontrados na periferia do foco necrótico.
As lesões crônicas consistem em pequenos espaços císticos contendo macrófagos repletos de hemossiderina e lipídios dispersos que são circundados pelo encéfalo gliótico.
A, Abscessos por Toxoplasma no putâmen e no tálamo. B, Taquizoítos livres demonstrados por imunocoloração; detalhe: pseudocisto de Toxoplasma com bradizoítos destacados pela imunocoloração.
No hospedeiro não imunossuprimido, o impacto da toxoplasmose no encéfalo é observado com mais frequência quando ocorre infecção materna primária no início da gestação. Tais infecções são frequentemente distribuídas para o cérebro do feto em desenvolvimento e causam danos graves na forma de lesões necróticas multifocais que podem calcificar.
Doenças Priônicas
Os príons são formas anormais de uma proteína celular, que causam distúrbios neurodegenerativos rapidamente progressivos, os quais podem ser esporádicos, familiares ou transmitidos.
Esses distúrbios compartilham uma base etiológica, já que estão todos associados com formas anormais de uma proteína específica denominada proteína príon (PrP). Eles são todos caracterizados morfologicamente por “alteração espongiforme” causada por vacúolos intracelulares em neurônios e células gliais, e clinicamente por uma demência rapidamente progressiva.
Esse grupo de doenças inclui a doença de Creutzfeldt-Jakob, a síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, a insônia familiar fatal, e o kuru nos seres humanos; paraplexia enzoótica (scrapie) em ovinos e caprinos; encefalopatia transmissível por leite; doença debilitante crônica de cervos e alces; e encefalopatia espongiforme bovina.
Abscessos Cerebrais
Um abscesso cerebral é um foco localizado de necrose de tecido encefálico com inflamação, geralmente causado por uma infecção bacteriana. 
Eles podem surgir pela implantação direta de organismos, pela extensão locala partir de focos adjacentes (mastoidite, sinusite paranasal) ou pela disseminação hematogênica (normalmente a partir de um local primário no coração, pulmões ou ossos das extremidades, ou após a extração de um dente).
Os estreptococos e os estafilococos são os organismos agressores mais comumente identificados em pacientes não imunossuprimidos.
Aspectos histopatológicos:
Os abscessos são lesões sutis com necrose de liquefação central circundada por tumefação do encéfalo.
Na margem externa da lesão necrótica, existe um tecido de granulação exuberante com neovascularização em torno da necrose. Ao exame microscópico, o centro necrótico é circundado por edema e tecido de granulação, frequentemente com vascularização exuberante.
Em lesões bem estabelecidas, a cápsula de colágeno é produzida por fibroblastos derivados das paredes dos vasos sanguíneos. Fora da cápsula fibrosa se encontra edema e a zona de gliose reativa, contendo numerosos astrócitos gemistocíticos.
Aspectos clínicos-laboratoriais:
Os abscessos encefálicos são lesões destrutivas, e os pacientes frequentemente apresentam-se com deficits focais progressivos; sinais e sintomas relacionados ao aumento da pressão intracraniana também podem se desenvolver. 
Normalmente, o LCR apresenta alta contagem de leucócitos e aumento da concentração de proteínas, mas o conteúdo de glicose é normal. A fonte da infecção pode ser aparente ou ser relacionada a um pequeno foco distante que não é sintomático. 
A pressão intracraniana aumentada pode levar a herniação fatal. Outras complicações incluem ruptura do abscesso com ventriculite ou meningite, e trombose do seio venoso.
Empiema Subdural
As infecções bacterianas, e raramente as fúngicas, dos ossos cranianos ou dos seios aéreos podem se espalhar para o espaço subdural, produzindo um empiema subdural.
Coleção purulenta situada entre a dura-máter e a aracnoide, sendo aproximadamente 70% deles decorrentes de sinusopatias.
Enquanto os espaços aracnoide e subaracnoide subjacentes geralmente não são afetados, um grande empiema subdural pode produzir um efeito de massa ou uma tromboflebite nas veias em ponte que cruzam o espaço subdural, levando à oclusão venosa e ao infarto do encéfalo.
Aspectos clínicos-laboratoriais:
Além dos sintomas relacionados à fonte da infecção, a maioria dos pacientes se apresenta febril, com cefaleia e rigidez da nuca. O perfil do LCR é semelhante ao observado nos abscessos encefálicos, uma vez que ambos são processos infecciosos parameníngeos. Se não tratado, podem se desenvolver sinais neurológicos focais, letargia e coma.
· Abscesso Extradural
O abscesso extradural, comumente associado à osteomielite, em geral surge a partir de um foco adjacente de infecção, como sinusite ou após procedimento cirúrgico. Quando o processo ocorre no espaço epidural espinal, pode causar compressão da medula espinal e se constituir em uma emergência neurocirúrgica.
Doenças Cerebrovasculares
A doença cerebrovascular — lesão no encéfalo em consequência do fluxo sanguíneo alterado — pode ser agrupada em etiologias isquêmicas e hemorrágicas.
É a causa mais importante de morbidade e mortalidade de doença neurológica.
Do ponto de vista da fisiopatologia e da anatomia patológica, é conveniente considerar a doença cerebrovascular como tendo dois processos:
• Hipoxia, isquemia e infarto resultantes do prejuízo do suprimento de sangue e oxigênio ao tecido do SNC; no encéfalo, o embolismo é uma etiologia mais comum do que a trombose. Isso pode ser um processo global ou focal, com as manifestações clínicas determinadas pela região do encéfalo afetado.
• Hemorragia resultante da ruptura de vasos do SNC. Etiologias comuns incluem hipertensão e anomalias vasculares (aneurismas e malformações).
Hipóxia, Isquemia e Infarto
O encéfalo requer um suprimento constante de glicose e de oxigênio, que é distribuído pelos vasos sanguíneos cerebrais. Embora o encéfalo corresponda a apenas 1% a 2% do peso corporal, ele recebe aproximadamente 15% do débito cardíaco em repouso e consome 20% do oxigênio utilizado pelo corpo.
Ele pode ser privado de oxigênio por diversos mecanismos: 
1. Hipóxia: causada pela baixa pressão parcial de oxigênio (PO2), comprometimento da capacidade do sangue em transportar oxigênio, ou inibição do uso do oxigênio pelo tecido; 
2. Isquemia: transitória ou permanente, causada pela interrupção do fluxo circulatório normal. A interrupção do fluxo sanguíneo pode resultar da redução na pressão de perfusão (como ocorre na hipotensão), da obstrução dos pequenos ou grandes vasos, ou de ambas.
 (
Quando o fluxo sanguíneo para uma porção do encéfalo esta reduzido, a sobrevivência
 do tecido em risco depende da presença da circulação colateral, da duração da isquemia e da magnitude
 
e da rapidez da redução do fluxo. Esses fatores determinam, por sua vez, o local anatômico preciso e o tamanho da lesão e, consequentemente, o déficit clínico.
)
· Isquemia cerebral global
A isquemia cerebral global (encefalopatia isquêmica/hipóxica difusa) ocorre quando há uma redução generalizada da perfusão cerebral (como ocorre no infarto cardíaco, no choque e na hipotensão grave.
A resposta clínica de um episódio hipotensivo grave produz isquemia cerebral global varia de acordo com a gravidade da agressão.
· Nos casos leves, pode haver somente um estado confusional pós-isquêmicos transitório seguido por completa recuperação e nenhum sano tecidual irreversível. Entretanto, pode ocorrer dano irreversível em alguns indivíduos.
· Nos casos grave, ocorre morte neuronal difusa, independentemente da vulnerabilidade da região. Os pacientes que sobrevivem a essa lesão permanecem, com freqüência, em estado vegetativo persistente.
· Infartos em zona limítrofe ocorrem em regiões do encéfalo ou da medula espinhal que se situam nos locais mais distais do suprimento de sangue arterial.
· Isquemia cerebral focal
É seguida da redução ou da interrupção do fluxo sanguíneo para uma área localizada do encéfalo devido à doença de grandes vasos (oclusão embólica ou trombótica) ou a doença de pequenos vasos (como vasculite ou oclusão secundária a lesões ateroscleróticas).
Quando a isquemia é sustentada, ocorre o infarto no território do vaso comprometido.
O tamanho, a localização e a forma do infarto, além da extensão do dano tecidual resultante, são influenciados pela duração da isquemia e a adequação do fluxo colateral.
Conseqüências morfológicas:
Morte celular, principalmente por meio de necrose liquefativa.
Na região de transição entre o tecido encefálico necrótico e o normal, existe uma área “de risco” do tecido - zona de penumbra.
24h após infarto - o encéfalo se apresenta edemaciado, os giros estão aumentados e os sulcos estreitados. E o exame microscópico revela neurônios com eosinofilia citoplasmática e influxo de células inflamatórias agudas.
48h após infarto - primeiros macrófagos começam a aparecer no tecido infartado. Em uma semana, tem início uma gliose reativa no tecido cerebral ao redor do infarto.
Semanas e meses depois - os debris necróticos presentes são lentamente reabsorvidos e há desenvolvimento de uma cavidade cheia de líquido.
A destruição local do tecido cerebral pode levar ao aparecimento abrupto de déficit neurológico
Múltiplos infartos cerebrais podem causar demência (demência de multi-infartos).
Primeira imagem infarto recente com efeito de massa e edema. Segunda imagem, infarto antigo com efeito atrófico.
Infarto cerebral
Recente 
Recente
Proliferação de capilares
Antigo
Astrócitos Gemistocíticos
Células com núcleo excêntrico e citoplasma volumoso, róseo e homogêneo (aspecto hialino) - formas reativas, que aparecem em torno de 5 dias após algum estímulo lesivo.
Sintetizam abundantes quantidades de uma proteína fibrilar que fica localizada no citoplasma e nos prolongamentos. Esta chama-se proteína glial ácida fibrilar (sigla GFAP).
A proliferação dos astrócitos e a deposição de proteína glial constitui a gliose, que é a forma de cicatriz no SNC.
Conseqüências do infarto no SNC
No córtex cerebral, a perdaneuronal e a gliose produzem uma destruição desigual do neocórtex, com a preservação de algumas camadas e o envolvimento de outras, um padrão denominado de necrose pseudolaminar.
Tipos de infarto
Classificação baseada na presença de hemorragia.
· Infarto hemorrágico (vermelho), caracterizado por múltiplas hemorragias petéquias, algumas vezes confluentes, é em geral associado a eventos embólicos. 
· Infartos não hemorrágicos (pálidos, macios, anêmicos), são geralmente associados à trombose.
O tratamento de pacientes com esses dois tipos de infarto é bastante diferente, uma vez que a terapia trombolítica é contraindicada em casos de infarto hemorrágico.
Aspectos morfológicos do infarto:
A aparência macroscópica de um infarto não hemorrágico varia com o tempo.
A aparência é pouco alterada durante as primeiras 6 horas de lesão irreversível.
Entretanto, depois de 48 horas, o tecido se torna pálido, ecido e intumescido, e a junção corticomedular pode ficar indistinta.
De 2 a 10 dias, o encéfalo se torna gelatinoso e friável, e os limites previamente mal definidos entre o tecido normal e o infartado se tornam mais distintos, a medida que o edema regride no tecido viável adjacente.
De 10 dias a 3 semanas, o tecido se liquefaz, deixando no fim uma cavidade preenchida por líquido que continua a se expandir até que todo o tecido morto seja removido.
Microscopicamente, a reação tecidual evolui de acordo com a sequência:
· Após as primeiras 12 horas, predominam as alterações isquêmicas neuronais e ambos os edemas, citotóxico e vasogênico. As células endoteliais e gliais, principalmente os astrócitos, sofrem tumefação e as fibras mielinizadas começam a se desintegrar.
· Até 48 horas, a emigração neutrofílica aumenta progressivamente e então diminui. Os macrófagos ficam abarrotados de produtos de degradação da mielina ou de sangue, que podem persistir na lesão por meses a anos.
· Após vários meses, a resposta astrocítica regride, deixando uma densa malha de fibras gliais misturadas com novos capilares e algum tecido conjuntivo perivascular. No córtex cerebral, a cavidade é separada das meninges e do espaço subaracnóide por uma camada gliótica de tecido, derivada da camada molecular do córtex.
Os infartos sofrem esses estágios reativos e reparativos a partir de suas bordas em direção ao centro; assim, diferentes áreas da lesão podem parecer diferentes, particularmente nos seus estágios iniciais, revelando a progressão natural dessa resposta.
Doença Cerebrovascular Hipertensiva
Os efeitos mais importantes da hipertensão encefálica incluem os infartos lacunares, as hemorragias em fenda e a encefalopatia hipertensiva, assim como a hemorragia hipertensiva cerebral maciça.
· Infartos lacunares
A hipertensão afeta as artérias perfurantes cerebrais e as arteríolas que suprem os núcleos da base, a substância branca hemisférica e o tronco encefálico.
Esses vasos cerebrais desenvolvem esclerose arteriolar e podem ficar ocluídos; as alterações estruturais são semelhantes as observadas nos vasos sistêmicos de indivíduos com hipertensão.
Uma importante conseqüência clínica e patológica das lesões arteriais do SNC é o desenvolvimento de pequenos infartos cavitários únicos ou múltiplos.
Ocorrem no núcleo lentiforme, no tálamo, na cápsula interna, na substância branca profunda, no núcleo caudado e na ponte, em ordem decrescente de freqüência.
· Hemorragias em Fendas
A hipertensão pode dar origem a ruptura de vasos perfurantes de pequeno calibres e ao desenvolvimento de pequenas hemorragias. Com o tempo as hemorragias são reabsorvidas, deixando uma cavidade em forma de fenda circundada por coloração acastanhada.
· Encefalopatia hipertensiva
Caracterizada por disfunção cerebral difusa, incluindo cefaléia, confusão, vômitos e convulsões, algumas vezes levando a coma.
É necessária uma rápida intervenção terapêutica para reduzir a hipertensão intracraniana, uma vez que essa síndrome não entra em remissão espontânea.
Hemorragia Intracraniana
As hemorragias podem ocorrer em qualquer local do SNC — na parte externa do encéfalo ou dentro do mesmo (intraparenquimatosa).
As hemorragias no espaço epidural ou subdural estão normalmente associadas a traumas. Por outro lado, as hemorragias no interior do parênquima encefálico e no espaço subaracnoide são mais frequentemente uma manifestação de doença cerebrovascular subjacente.
A ruptura de um pequeno vaso intraparenquimatoso pode resultar em uma hemorragia no interior do encéfalo, frequentemente associada ao início súbito de sintomas neurológicos (acidente vascular). As hemorragias intraparenquimatosas espontâneas (não traumáticas) ocorrem mais comumente na meia-idade ou no fim da vida adulta, com um pico de incidência por volta de 60 anos de idade.
A hipertensão é o fator de risco mais comumente associado a hemorragias parenquimatosas encefálicas profundas.
As hemorragias nos núcleos da base e no tálamo são comumente designadas de “hemorragias dos núcleos da base”, enquanto as que ocorrem nos lobos dos hemisférios cerebrais são chamadas de “hemorragias lobares”. As duas principais causas desses padrões de hemorragia são a hipertensão e a angiopatia amiloide cerebral, respectivamente.
Conseqüências morfológicas
As hemorragias agudas, independentemente da etiologia, são caracterizadas pelo extravasamento de sangue com compressão do parênquima adjacente. 
Hemorragias antigas mostram a área de destruição cavitária do encéfalo com uma borda de coloração acastanhada. 
As lesões precoces consistem em um núcleo central de sangue coagulado, circundado por uma borda de tecido encefálico mostrando alterações anóxicas neuronais e gliais, além de edema. 
Eventualmente o edema é absorvido, surgem macrófagos carregados de lipídios e hemossiderina, e observa-se a proliferação de astrócitos reativos na periferia da lesão.
Aneurismas Saculares
O aneurisma sacular é o tipo mais comum de aneurisma intracraniano. 
Outros tipos de aneurismas incluem o aterosclerótico (fusiforme; principalmente na artéria basilar), micótico, traumático e dissecante.
Os aneurismas saculares são encontrados em aproximadamente 2% da população.
Cerca de 90% dos aneurismas saculares são encontrados próximos aos principais pontos de ramificação arterial na circulação anterior; aneurismas múltiplos existem em 20% a 30% dos casos em séries de necropsia.
Aspectos Morfológicos
Um aneurisma sacular não rompido é uma evaginação das paredes finas, geralmente localizada em algum ponto de ramificação arterial no polígono de Willis ou em um vaso importante pouco abaixo dele. 
Os aneurismas saculares medem desde poucos milímetros a 2 ou 3 cm de diâmetro e possuem uma superfície brilhante e avermelhada e uma parede fina e translúcida.
Placas ateromatosas, calcificação ou trombos podem ser encontrados na parede ou na luz do aneurisma. Às vezes há evidência de hemorragia prévia, na forma de uma coloração acastanhada nas meninges e no encéfalo adjacente.
O colo do aneurisma pode ser estreito ou largo. A ruptura geralmente ocorre no ápice do saco aneurismático e leva ao extravasamento de sangue para o espaço subaracnoide, substância encefálica, ou ambos. 
A parede arterial adjacente ao colo do aneurisma frequentemente mostra espessamento da íntima e atenuação da camada média.
Doenças Neurodegenerativas
As doenças neurodegenerativas são distúrbios caracterizados pela perda progressiva de neurônios, afetando normalmente grupos de neurônios com relações funcionais, mesmo que não sejam imediatamente adjacentes.
O processo patológico que é comum na maioria das doenças neurodegenerativas é o acúmulo de agregados de proteínas, que podem ser usados como uma característica morfológica da doença, esses agregados são resistentes a degradação do sistema proteossoma-ubiquitina.
· Esses distúrbios podem ser conformacionais, ou na metabolização ou processamento das proteínas.
A principal doença degenerativa que afeta o córtex cerebral é a Doença de Alzheimer.
As doenças degenerativas que afetam núcleos da base e tronco encefálico são frequentemente associadasa distúrbios de movimento, incluindo rigidez e anormalidades posturais, como por exemplo a Doença de Parkinson.
As doenças neurodegenerativas diferem tanto no que diz respeito à localização anatômica das áreas envolvidas quanto às suas anomalias celulares específicas (p. ex., emaranhados, placas, corpúsculos de Lewy).
· Sintomática/anatômica: baseada nas regiões anatômicas do SNC que são primariamente afetadas, o que em geral se reflete nos sintomas clínicos (p. ex., envolvimento neocortical resultando em prejuízo cognitivo e demência).
· Patológica: baseada nos tipos de inclusão ou de estruturas anormais observadas (p. ex., doenças com inclusões contendo tau ou contendo sinucleína).
Doença de ALZHEIMER
A doença ou mal de Alzheimer (DA) é a causa mais comum de demência em adultos mais velhos, com uma incidência crescente em função da idade.
A doença geralmente torna-se clinicamente aparente como prejuízo insidioso de funções cognitivas superiores (início). À medida que a doença progride, deficits de memória, orientação visual-espacial, julgamento, personalidade e linguagem surgem (tardio). Finalmente, em 5 a 10 anos o indivíduo afetado se torna profundamente incapacitado, mudo e imóvel.
Os pacientes raramente se tornam sintomáticos antes dos 50 anos de idade, mas a incidência de doença aumenta com a idade, e sua prevalência dobra aproximadamente a cada 5 anos.
Patologia
A anomalia fundamental na DA é o acúmulo de duas proteínas (Aβ e tau) em regiões específicas do cérebro, provavelmente como resultado da produção excessiva e remoção defeituosa.
· Placas beta amilóide.
· Emaranhados neurfibrilares.
As placas são depósitos de peptídios Aβ agregados no neurópilo, enquanto emaranhados são agregados de microtúbulos de ligação à proteína tau, que se desenvolvem no meio intracelular e, em seguida, continuam no meio extracelular após a morte neuronal.
Várias linhas de evidência apoiam fortemente um modelo em que a geração de Aβ é o acontecimento crítico iniciador para o desenvolvimento da DA. 
· Em primeiro lugar, existem doenças em que os depósitos tau aparecem, como degenerações lobares frontotemporais, paralisia supranuclear progressiva e degeneração corticobasal (discutida mais tarde), mas os depósitos de Aβ não acontecem. Isso sugere que ter depósitos anormais de tau no cérebro não é um estímulo suficiente para provocar a deposição de Aβ.
Aspectos Morfológicos
Macroscopicamente, o cérebro mostra graus variáveis de atrofia cortical e acentuado aumento do tamanho dos sulcos cerebrais, que é mais pronunciado nos lobos frontais, temporais e parietais.
Em decorrência da significativa atrofia, observa-se aumento compensatório dos ventrículos (hidrocefalia ex vacuo), secundária à perda do parênquima e redução do volume cerebral. As estruturas do lobo temporal medial, incluindo o hipocampo, córtex entorrinal e amígdala, estão envolvidas precocemente no curso da doença e se tornam gravemente atrofiadas em suas fases avançadas.
As principais alterações microscópicas da DA são placas neuríticas (senis) e emaranhados neurofibrilares. Existem perda neuronal e gliose reativa de caráter progressivo e que no final são graves nas mesmas regiões onde há a maior carga de placas e de emaranhados.
As placas neuríticas são coleções esféricas focais de processos neuríticos dilatados e tortuosos (neuritos distróficos), que são frequentemente encontrados ao redor de um núcleo central de amiloide que pode ser circundado por um halo claro, sendo que sendo que células microgliais e astrócitos reativos estão presentes na periferia.
As placas podem ser mensuradas de forma semiquantitativa (ausentes, esparsas, moderadas ou abundantes) em cada região cortical enquanto a carga dos emaranhados se baseia em quanto eles se encontram disseminados no encéfalo.
Aspectos Clínicos
A progressão da DA é lenta, porém inexorável, com o curso sintomático muitas vezes tendo duração superior a 10 anos. Os sintomas iniciais são o esquecimento e outros distúrbios de memória. 
À medida que a doença progride, outros sintomas podem emergir, como deficits de linguagem, de habilidades matemáticas e habilidades motoras adquiridas. Nos estágios finas da DA, os indivíduos afetados podem se tornar incontinentes, mudos e incapazes de andar. As intercorrências clínicas, como pneumonia, são em geral um evento terminal nesses indivíduos.
Doença de PARKINSON
A DP é uma doença neurodegenerativa marcada por um distúrbio de movimento hipocinético proeminente, que é causada pela perda de neurônios dopaminérgicos de substância nigra. A síndrome clínica de parkinsonismo combina expressão facial diminuída (frequentemente denominada fácies mascarada), postura curvada, retardamento do movimento voluntário, marcha festinante (passos acelerados, progressivamente reduzidos), rigidez, e um tremor tipo “rolar pílulas”.
· Esse tipo de perturbação motora é observado em inúmeras condições que têm em comum o dano do sistema dopaminérgico nigroestriatal.
O diagnóstico presumível da DP pode basear-se na presença da tríade central do parkinsonismo — tremor, rigidez e bradicinesia — na ausência de uma etiologia tóxica ou outra etiologia subjacente conhecida. Essa impressão é confirmada pela resposta sintomática à terapia de reposição de L-DOPA.
· O tratamento, no entanto, não reverte as alterações morfológicas ou detém a progressão da doença.
· Com a progressão, a terapia medicamentosa tende a se tornar menos efetiva e os sintomas se tornam de manejo mais difícil.
Patogenia
A DP está associada ao acúmulo e à agregação de proteínas, anomalias mitocondriais e perda neuronal na substância nigra e outras partes do cérebro. Enquanto a maioria das DPs é esporádica, uma série de causas genéticas foi identificada para relatar sua patogenia.
·  O primeiro gene a ser identificado como uma causa da DP autossômica dominante codifica a α-sinucleína, uma proteína abundante de ligação de lipídio, normalmente associada a sinapses. Demonstrou-se então que essa proteína é um componente importante do corpo de Lewy, que é a marca registrada do diagnóstico de PD.
· As mutações no gene que codifica LRRK2 (repetições ricas em leucina cinase 2) são a causa mais comum de DP autossômica dominante e estão presentes em alguns casos esporádicos da doença.
· A disfunção mitocondrial foi apontada como um fator que contribui para a DP com base em formas autossômicas recessivas de DP que são causadas por mutações em genes que codificam as proteínas DJ-1, PINK1 e Parkin. A DJ-1 tem várias funções celulares, incluindo ação de regulador de transcrição, mas em configurações de estresse oxidativo ela pode se deslocar para a mitocôndria e ter efeitos citoprotetores.
Aspectos Morfológicos
Uma característica encontrada na DP é a palidez da substância nigra do locus ceruleus, que é devida à perda dos neurônios pigmentados e catecolaminérgicos nessas regiões. Corpúsculos de Lewy podem ser encontrados em alguns neurônios remanescentes.
Esses corpúsculos são inclusões citoplasmáticas, eosinófilas, de forma arredondada ou alongada, simples ou múltiplas, que com frequência possuem um núcleo denso circundado por um halo pálido. Ultraestruturalmente, os corpúsculos de Lewy são compostos por filamentos finos, densamente empacotados no centro, porém frouxos na borda. Esses filamentos são compostos por α-sinucleína.
Os corpúsculos de Lewy podem também ser encontrados nas células colinérgicas do núcleo basal de Meynert, que é depletado de neurônios (em particular em pacientes com função mental anormal), assim como em outros núcleos do tronco encefálico, incluindo o locus ceruleus e o núcleo motor dorsal do vago. Áreas de perda neuronal também mostram tipicamente gliose.
O exame microscópico do mesencéfalo revela perda de neurônios pigmentados na substância negra. Os neurônios remanescentes muitas vezes contêm corpúsculos de Lewy, que são inclusões intracitoplasmáticas eosinofílicas e proteináceas, compostas primariamente por α-sinucleína.
Os corpúsculos de Lewy são característicos da DP, mas podem ser vistos em outras doençasneurodegenerativas, como a demência com corpúsculos de Lewy e a atrofia multissistêmica.
As doenças neurodegenerativas caracterizadas por acúmulos intracitoplasmáticos de α-sinucleína são referidas como α-sinucleinopatias.
Doenças Desmielinizantes
As doenças desmielininzantes do SNC são condições adquiridas que se caracterizam por dano preferencial à mielina, com relativa preservação dos axônios.
Os deficits clínicos são consequências do efeito da perda de mielina na transmissão dos impulsos elétricos ao longo dos axônios. A história natural das doenças desmielinizantes é determinada, em parte, pela limitada capacidade de o SNC regenerar a mielina normal e pelo grau de danos secundários que os axônios sofrem à medida que a doença progride.
Vários processos patogênicos podem causar a perda da mielina:
· Destruição imunomediada de mielina, como na esclerose múltipla, e infecções. 
· Na leucoencefalopatia multifocal progressiva, a infecção dos oligodendrócitos pelo vírus JC pode resultar em perda da mielina.
· doenças hereditárias podem afetar a síntese ou a manutenção dos componentes da mielina, sendo denominadas leucodistrofias.
Esclerose Múltipla
A esclerose múltipla (EM) é uma doença desmielinizante autoimune caracterizada por episódios distintos de instalação de deficits neurológicos, separadas no tempo, atribuíveis a lesões de massa branca que são separadas no espaço.
É a doença desmielinizante mais comum do SNC.
A doença pode se tornar clinicamente aparente a qualquer idade, porém é relativamente raro o início na infância ou após os 50 anos.
Na maior parte dos indivíduos com EM, o curso clínico toma a forma de episódios de surto e remissão de duração variável (de semanas até meses ou anos) caracterizados por deficits neurológicos seguidos por recuperação parcial gradual das funções neurológicas.
Patogenia
As lesões da EM são causadas por uma resposta autoimune dirigida contra componentes da bainha de mielina. Como em outras doenças autoimunes, a patogenia da doença envolve fatores genéticos e ambientais.
Mecanismos imunológicos que fundamentam a destruição da mielina são o foco de muita pesquisa. As evidências disponíveis indicam que a doença inicia com células T CD4+ TH1 e TH17 que reagem contra antígenos da própria mielina e secretam citocinas. Células TH1 secretam IFN-γ, que ativa macrófagos, e células TH17 promovem o recrutamento de leucócitos.
Com base no crescente conhecimento a respeito da patogenia da EM, foram desenvolvidas terapias que modulam ou inibem as respostas de células T e bloqueiam o recrutamento de células T no encéfalo. Suspeita-se também de uma contribuição potencial da imunidade humoral por um longo período de tempo, com base na observação inicial de bandas oligoclonais de imunoglobulina no LCR.
 (
As placas ativas podem ser agrupadas em quatro padrões básicos:
Padrão I
: limites 
demarcados e localizadas ao redor de um vaso sanguíneo, com deposição
 de
imunoglobulina
 ou complemento.
Padrão II
: sem acúmulo de imunoglobulina ou complemento.
Padrão III
: limites menos demarcados e não estão distribuídas ao redor de um vaso com
distribuição
 generalizada de apoptose dos 
oligodendrócitos
.
Padrão IV
: limites menos demarcados e não estão distribuídas ao redor de um vaso com
distribuição
 central de apoptose dos 
oligodendrócitos
.
)
Aspectos Morfológicos
A EM é uma doença da substância branca que pode ser mais bem estudada em cortes do encéfalo e da medula espinal. No estado fresco, as lesões são mais firmes do que a substância branca ao redor (esclerose) e aparecem como placas bem circunscritas, um pouco deprimidas, vítreas, cinza, e de forma irregular.
Elas também são frequentes nos nervos ópticos, no quiasma, no tronco encefálico, nos tratos de fibras ascendentes e descendentes, no cerebelo e na medula espinal. As placas também podem se estender até a substância cinzenta, já que as fibras mielinizadas estão presentes lá também.
Placa Ativa
Microscopicamente, em uma placa ativa, há decomposição da mielina em curso relacionada com macrófagos abundantes contendo detritos PAS-positivos e ricos em lipídios. As células inflamatórias, incluindo linfócitos e monócitos, estão presentes, principalmente como manguitos perivasculares, especialmente nos limites externos da lesão. As lesões ativas são frequentemente perivenulares. Dentro da placa, existe uma relativa preservação dos axônios e depleção dos oligodendrócitos.
· Restos de mielina
· Macrófagos contendo restos celulares (PAS positivos) e lipídeos.
· Infiltrado inflamatório (manguitos perivasculares) nos limites das lesões.
· Depleção de oligodentrócitos.
Coroa de linfócitos
Macrófagos Xantomatosos – indicam placas de desmielinização recente.
Placa inativa (antiga)
À medida que se torna quiescente, a lesão inflamatória lentamente desaparece. Dentro das placas inativas, a mielina é escassa ou se encontra ausente e existe uma redução do número de núcleos de oligodendrócitos, sendo que, em seu lugar, há proeminente proliferação astrocitária e gliose. Nas placas glióticas antigas, há grande depleção dos axônios e da sua mielina.
· Mielina escassa - os macrófagos xantomatosos desapareceram e surge a gliose fibrilar.
· Nas fases iniciais da gliose: os astrócitos são gemistocíticos, com citoplasma róseo abundante, mas com o tempo (meses, anos), o citoplasma se retrai e restam só fibras gliais.
· Redução do número de oligodendrócitos com proeminente proliferação astrocitária.
· Nas placas glióticas antigas, há grande depleção dos axônios e de mielina.
Em algumas placas de EM (placas com sombra) a fronteira entre a substância branca normal e a afetada não é fortemente demarcada. Nesse tipo de lesão, algumas bainhas de mielina que se afinam de forma anormal podem ser observadas, especialmente nos seus limites externos.
 (
Outras doenças 
desmielinizantes
Ø 
Neuromielite
 Óptica
Ø Encefalomielite Aguda Disseminada
Ø Encefalomielite Aguda 
Necrosante
 Hemorrágica
Ø 
Mielinólise
 
Pontina
 Central
)