AINEs: Anti-inflamatórios não esteroides

Prévia do material em texto

AINEs: Anti-inflamatórios não esteroides
O que são AINEs?
Os AINEs, anti-inflamatórios não esteroides, também conhecidos como AINHs ou anti-inflamatórios não-hormonais, compõem uma classe de medicamentos capazes de reduzir os sintomas de inflamação, além de apresentarem efeito antitérmico. Seu principal representante é o ácido acetilsalicílico, pois foi o primeiro AINE desenvolvido. 
Quais os mecanismos de ação dos AINEs?
O principal mecanismo de ação dos AINEs é a inibição da síntese de prostaglandinas. Essas moléculas têm importante papel na resposta inflamatória, pois aumentam a permeabilidade capilar, atraem macrófagos e sensibilizam as terminações nervosas, provocando dor no local. 
Em geral, os anti-inflamatórios não esteroides inibem a produção dessas moléculas por inibição da COX (ciclo-oxigenase), enzima que participa da via metabólica do ácido araquidônico, precursor das prostaglandinas.  
O ácido acetilsalicílico, além de seus efeitos no combate à inflamação, por inibir a COX plaquetária, tem efeito antiagregante plaquetário, sendo que atualmente seu principal uso é para evitar novos eventos tromboembólicos em pacientes que tiveram infarto agudo do miocárdio, por exemplo. 
Os AINEs que inibem seletivamente a COX-2, tais como o celecoxibe, por não agirem na COX-1, não apresentam a função de antiagregação, o que favorece seu uso em pacientes com maior risco de sangramentos. 
Existem também AINEs que não inibem seletivamente a COX e esta classe apresenta uma ampla gama de princípios ativos, tais como: diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, entre outros. 
O ibuprofeno em doses baixas age melhor como analgésico, sem efeitos anti-inflamatórios, o naproxeno e o diclofenaco possuem risco menor de sangramento gastrointestinal alto em relação ao ácido acetilsalicílico, de maneira que podem ser usados em um leque maior de situações.
Para que são usados os AINEs?
Os AINEs são usados em diversas situações, tais como:
Artrite psoriática; 
Prevenção de tromboembolismo;
Osteoartrite;
Gota;
Artrite reumatoide;
Distensões musculares;
Entorses;
Fechamento de canal arterial; e
Cólicas menstruais.
No entanto, como são medicações com vários efeitos adversos, seu uso deve ser criterioso e orientado por um médico que conheça a história clínica do paciente. 
Efeitos adversos
Os AINEs apresentam uma grande quantidade de efeitos adversos que podem ser potencialmente graves, por exemplo:
Hemorragia digestiva alta;
Retenção hídrica;
Hipertensão arterial;
Dores abdominais;
Dispepsia; 
Exacerbação asmática;
Alteração na função hepática;
Exantemas; e
Insuficiência renal.
Dessa maneira, é muito importante que os médicos, ao indicarem tratamento com AINEs, saibam se o paciente tem risco aumentado para sangramentos, problemas gastrointestinais, alterações da função hepática ou renal. Também deve-se explicar à pessoa sobre os riscos do uso prolongado e indiscriminado dessa classe farmacológica, a fim de evitar automedicação, que pode levar a sérias consequências.
Gostou do conteúdo que o Estratégia MED trouxe? Então aproveite as oportunidades de estudo que preparamos para você! Se você quer se preparar para as provas de Residência Médica de todo o Brasil, então o Curso Extensivo do Estratégia MED é o seu principal aliado. 
Na plataforma do Estratégia MED, há várias videoaulas voltadas para a prova de Residência Médica, material completo e atualizado, banco com milhares de questões resolvidas, possibilidade de montar simulados e de estudar onde e quando quiser. Se interessou? Clique no banner abaixo e saiba mais. 
QUAL É O REMÉDIO
Clopidogrel tem como maior benefício defesa contra eventos cardiovasculares
Imagem: iStock
Cristina Almeida
Colaboração para VivaBem
02/02/2021 04h00
Resumo da notícia
O fármaco é um antiagregante plaquetário, ou seja, age "afinando" o sangue
Ele previne a formação de coágulos ou trombos, eventos que são sempre indesejáveis
O efeito colateral mais temido é o sangramento, mas os benefícios prevalecem para a maioria
Parar a terapia por conta própria pode acarretar complicações graves
O clopidogrel começou a ser desenvolvido em 1972, época na qual ainda não se conhecia detalhadamente a relação entre a agregação plaquetária, trombose e eventos cardiovasculares.
No início da década de 1990 entrou no mercado, e em 2010 foi o segundo medicamento mais vendido em todo o mundo. Isso porque ele é uma medicação que reduz a morbidade (aparecimento de doenças), além da mortalidade relacionada ao infarto do miocárdio.
O que é clopidogrel?
Trata-se de um medicamento classificado como tienopiridínico, cuja função é evitar a agregação plaquetária. Essa é a razão pela qual ele também é denominado antiagregante plaquetário.
A ação do clopidogrel é evitar a formação de trombos (coágulos) em pessoas que tenham risco aumentado para suas formações.
Devido às suas características, esta medicação só pode ser comercializada sob receita médica.
Em quais situações ele deve ser usado?
Dada a utilização e observação científica desse fármaco há décadas, ele é considerado seguro e eficaz. Contudo, é importante que você faça o uso racional desse remédio, ou seja, utilize-o de forma apropriada, na dose certa e pelo tempo determinado pelo seu médico.
O clopidogrel tem indicação para tratar e prevenir novos eventos das seguintes condições:
Síndrome coronária aguda (angina instável e infarto agudo do miocárdio)
Doença arterial periférica
Casos selecionados de AVC
O fabricante também prevê indicação nos casos de prevenção secundária ou não em procedimentos como Intervenção Coronária Percutânea com ou sem colocação de stent.
Entenda como ele funciona
O clopidogrel tem uma particularidade: ele é uma pro-droga (ou pro-fármaco). Esse tipo de medicamento é inativo e precisa da ação do organismo para tornar-se ativo. No caso, a ativação é promovida pelo fígado por meio de suas enzimas (CYP, incluindo as CYP2C19 e CYP3A4).
Após a administração por via oral, ele começa a agir em até 2 horas, mas pode levar de 3 a 7 dias para alcançar seu estado de equilíbrio. Ao concluir sua ação, o clopidogrel é excretado pela urina e pelas fezes.
Para entender a farmacodinâmica (mecanismo de ação) de um antiagregante plaquetário, antes é preciso saber o que são plaquetas. Elas são células do sangue que se agrupam para ajudar na coagulação sanguínea.
Assim, o clopidogrel inibe, de forma irreversível, os receptores plaquetários p2y12 e a adenosina difosfato, impedindo que as plaquetas se juntem, o que facilitaria a formação de coágulos, levando a eventos cardiovasculares como o infarto e o AVC. As explicações são de Fernanda Cristina Ostrovski Sales, farmacêutica, bioquímica e coordenadora do Curso de Farmácia da PUC-PR.
Saiba diferenciar anticoagulante e antiagregante plaquetário
A coagulação sanguínea depende de uma cadeia de reações bioquímicas que promovem a formação do coágulo. Ela é composta de duas etapas: a primeira, envolve o controle do sangramento por meio da ação das plaquetas; a segunda, depende de fatores de coagulação advindos do plasma.
Isso significa que, embora os antiagregantes e anticoagulantes tenham por objetivo evitar a formação de coágulos, eles atuam em locais diferentes. Os primeiros, como o AAS (ácido acetilsalicílico) e o clopidogrel, agem na primeira etapa da coagulação. Já os segundos, como a varfarina (e novos anticoagulantes), agem na segunda etapa, inibindo os fatores de coagulação.
Em situações específicas, esses medicamentos podem ser utilizados em conjunto para somar ações em benefício do paciente, como no caso da presença de fibrilação atrial e infarto agudo do miocárdio.
Conheça as apresentações disponíveis
A marca de referência do clopidogrel é o Plavix®, mas você pode encontrar as versões genéricas do medicamento.
A apresentação disponível é comprimidos revestidos de 75mg. A medicação consta da Rename 2020 (Relação Nacional de Medicamentos Essenciais), por isso tem distribuição gratuita em todas as UBSs (Unidades Básicas de Saúde). Para ter acesso a ela, basta apresentar a receita médica.
Por quanto tempo vou usá-lo?O tempo de uso do clopidogrel dependerá da necessidade de cada paciente e de seu quadro clínico. Ele pode ser utilizado de 6 até 12 meses, especialmente quando combinado ao AAS. No entanto, a medicação pode ter uso estendido (30 meses), desde que as condições gerais de saúde assim o permitam.
Recomenda-se jamais descontinuar o tratamento sem acompanhamento médico. A razão para isso é que tal atitude eleva o risco de trombose de stent em pessoas que passaram por uma angioplastia.
Parar de tomar o remédio facilita a formação de um coágulo agudo no local onde foi feito o procedimento. Este evento é considerado grave, emergencial e de alta mortalidade. O seu uso correto, porém, ajuda a reduzir a chance do desenvolvimento desses eventos.
Quais são as vantagens e desvantagens desse medicamento?
Sarah Fagundes Grobe, médica especialista em cardiologia e preceptora na residência médica de cardiologia nos Hospitais Universitário Cajuru (SUS) e Marcelino Champagnat afirma que a maior vantagem desse fármaco é, claramente, a sua proteção contra novos eventos cardiovasculares.
Ela acrescenta que a literatura tem mostrado benefício em termos de morte cardiovascular, infarto agudo do miocárdio, AVC e isquemia recorrente. Quanto às desvantagens, ela cita o risco de sangramento que, em alguns cenários, pode ser maior.
"No geral, ele é muito seguro, mas é preciso estar atento, inclusive quanto às interações medicamentosas, em especial com antiacoagulantes, outros antiagregantes plaquetários e anti-inflamátorios. É importante lembrar, também, que o omeprazol pode reduzir a sua ação", conclui a especialista.
Conheça as contraindicações
O clopidogrel não pode ser usado por pessoas que sejam alérgicas (ou tenham conhecimento de que alguém da família tenha tido reação semelhante) ao seu princípio ativo ou a qualquer outro componente de sua fórmula.
Fique também atento à presença das seguintes condições e situações:
Úlcera estomacal (no passado ou no presente)
Hemorragia cerebral (no passado ou no presente)
Distúrbios de coagulação (hemofilia)
Problemas no fígado ou rins
Gravidez
Amamentação
Metabolização lenta da enzima CYP2C19 (de origem genética, mais rara)
Crianças e idosos podem usá-lo?
O clopidogrel tem indicação para pacientes adultos, mas não foi testado na população pediátrica. Já entre os idosos, seu uso é frequente e seguro, embora seja necessário estar atento à presença de doenças associadas, como o câncer, por exemplo, que limitam o uso do medicamento dado o risco de sangramento.
Outra situação comum nesse grupo, é a polifarmácia, isto é, o uso continuado de vários medicamentos ao mesmo tempo. Antes de iniciar o tratamento com clopidogrel, ou mesmo mantê-lo, é preciso considerar as possíveis interações medicamentosas.
Estou grávida e pretendo amamentar. Posso usar clopidogrel?
Há contraindicação desse medicamento para gestantes e lactantes, dado o risco de reações adversas.
A orientação é descontinuar o uso do fármaco tão logo se tenha notícia da gravidez. O medicamento passa para o leito materno, portanto o clopidogrel deveria ser descontinuado durante a amamentação.
Apesar disso, converse com seu médico para que ele possa avaliar alternativas para a eventual necessidade de seguir com a terapia.
Qual é a melhor forma de utilizá-lo?
Em geral, o clopidogrel é utilizado uma vez ao dia, no mesmo horário. E ele pode ser ingerido com água, acompanhado ou não de alimentos.
Existe uma melhor hora do dia para usar esse medicamento?
Não. O importante é que ele seja utilizado na forma indicada pelo médico ou o fabricante.
O que faço quando esquecer de usar o remédio?
Utilize-o assim que lembrar e reinicie o esquema de uso do medicamento. É desaconselhado usar doses em dobro de uma vez para compensar a dose esquecida.
Se você sempre se esquece de tomar seus remédios, use algum tipo de alarme para lembrar-se.
Quais são os possíveis efeitos colaterais?
Este medicamento é considerado bem tolerado, seguro e eficaz quando utilizado com supervisão e de acordo com as orientações médicas. Apesar disso, algumas pessoas poderão observar as seguintes manifestações (estes são alguns exemplos):
Comuns (1 em cada 100 pessoas)
Sangramento anormal (principalmente entre idosos, ou sangramento prévio recente e uso de determinados medicamentos)
Diarreia
Dor de estômago
Indigestão
Azia
Menos comuns (1 em cada 1.000 pessoas)
Presença de sangue nas fezes, urina, vômito e tosse
Pele ou parte branca do olho amarela (sinaliza problemas hepáticos)
Cansaço
Febre
O que é a vitamina K? 
A vitamina K é um nutriente lipossolúvel, dissolvido por gorduras, e encontrado em alimentos de origem vegetal e animal, embora as principais fontes de vitamina K sejam as verduras e legumes. 
De modo geral, ela é essencial para o processo de coagulação sanguínea, estimulando a transformação de proteínas em substâncias que serão utilizadas para adequar a espessura do sangue através da coagulação. 
A letra K que dá nome a essa vitamina vem da palavra alemã koagulation, que significa exatamente coagulação. Na realidade, vitamina K representa um grupo de nutrientes, formados pelas vitaminas K1 e K2, também chamadas de filoquinonas e menaquinonas respectivamente. 
A filoquinona é encontrada abundantemente em vegetais, porém também pode ocorrer em níveis baixos em carnes, laticínios e ovos. Tais alimentos de origem animal são melhores para obtenção da menaquinona, encontrada em níveis modestos, esta que também é sintetizada pelo corpo no intestino. 
Benefícios da vitamina K para o organismo 
Os benefícios da vitamina K são sentidos principalmente pelo seu papel na coagulação sanguínea ao estimular o processamento de importantes proteínas para o nosso corpo. Por esse motivo, também se acredita que a vitamina K auxilia no processo de cicatrização. 
Além disso, ela também estimula a formação dos ossos e produção de proteína anticalcificante, oferecendo muitos benefícios para a saúde óssea, especialmente para recém-nascidos. Níveis baixos de vitamina K também estão associados a problemas vasculares em geral. 
Assim como apontado anteriormente, estudos recentes indicam que há possibilidade da vitamina K contribuir para a formação da elastina pulmonar, que contribui para a elasticidade dos tecidos no pulmão.  
Por esse motivo, um quadro infeccioso somado à deficiência de vitamina K pode aumentar as chances de complicações, inclusive em casos de covid-19. Com menor elasticidade, a capacidade pulmonar pode ser reduzida e como a doença ataca esse sistema, pode agravar com mais rapidez. 
Mesmo que ainda sejam necessárias pesquisas adicionais, é válido considerar que uma dieta que inclui alimentos ricos em vitamina K poderá proporcionar uma vida mais saudável e fortalecer o sistema imune. 
Varfarina Sódica, para o que é indicado e para o que serve?
Varfarina Sódica é indicado para a prevenção primária e secundária do tromboembolismo venoso, na prevenção do embolismo sistêmico em pacientes com prótese de válvulas cardíacas ou fibrilação atrial e na prevenção do acidente vascular cerebral, do infarto agudo do miocárdio e da recorrência do infarto. Os anticoagulantes orais também estão indicados na prevenção do embolismo sistêmico em pacientes com doença valvular cardíaca.
Publicidade
Quais as contraindicações do Varfarina Sódica?
Durante as primeiras 24 horas antes ou após cirurgia ou parto.
Gravidez, especialmente durante o primeiro trimestre, devido à possibilidade de má-formação fetal. A administração a gestantes em estágios mais avançados está associada à hemorragia fetal e aumento na taxa de aborto.
Aborto incompleto.
Doenças hepáticas ou renais graves.
Hemorragias.
Hipertensão arterial grave não controlada.
Endocardite bacteriana.
Aneurisma cerebral ou aórtico.
Hemofilia.
Doença ulcerativa ativa do trato gastrointestinal.
Feridas ulcerativas abertas.
Hipersensibilidade a qualquer um dos componentes da fórmula.
Gravidez
Se administrado no primeiro trimestre da gravidez, Varfarina Sódica pode causar pontilhado ósseo no feto e anormalidades faciais e do sistema nervoso central,que também podem se desenvolver após administração no segundo e terceiro trimestres. A administração a gestante, em estágios mais avançados da gravidez, está associada à hemorragia fetal e aumento da taxa de aborto.
Categoria X de risco na gravidez: Em estudos em animais e mulheres grávidas, o fármaco provocou anomalias fetais, havendo clara evidência de risco para o feto que é maior do que qualquer benefício possível para a paciente
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento. A Varfarina Sódica é reconhecidamente teratogênica.
Como usar o Varfarina Sódica?
A posologia de Varfarina Sódica deve ser individualizada para cada paciente, de acordo com a resposta de TP/RNI (valores obtidos através de exames de sangue) do paciente ao medicamento.
Dosagem inicial
Recomenda-se que a terapia com Varfarina Sódica seja iniciada com uma dose de 2,5 mg a 5 mg ao dia, com ajustes posológicos baseados nos resultados de TP/RNI.
Manutenção
Na maioria dos pacientes, a resposta é satisfatoriamente mantida com uma dose de 2,5 a 10 mg ao dia. A flexibilidade da dosagem pode ser obtida partindo-se os comprimidos ao meio.
Dose perdida
O efeito anticoagulante de Varfarina Sódica persiste por mais de 24 horas. Caso o paciente esqueça de tomar a dose prescrita de Varfarina Sódica no horário marcado, esta deve ser tomada, assim que possível, no mesmo dia. No dia seguinte, a dose esquecida não deve ser adicionalmente ingerida e o tratamento deve ser seguido normalmente. A dose nunca deve ser duplicada.
A duração da terapia para cada paciente deve ser individualizada. De modo geral, a terapia com anticoagulante deve ser continuada até que o risco de trombose e embolia seja eliminado.
Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Varfarina Sódica?
Hemorragia de menor ou maior intensidade pode ocorrer durante a terapia com Varfarina Sódica, em qualquer tecido ou órgão, manifestando-se como sangramento externo ou interno, associado a sintomas e complicações dependentes do órgão ou sistema afetado.
Pode ocorrer também necrose da pele e de outros tecidos, êmbolos aterotrombóticos sistêmicos e microêmbolos de colesterol.
Algumas complicações hemorrágicas podem apresentar sinais e sintomas que não são imediatamente identificados como resultantes da hemorragia. Estas reações adversas estão marcadas na tabela 
 (*)Sintomas ou condições médicas resultantes de complicações hemorrágicas.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Varfarina Sódica com outros remédios?
Interação medicamento-medicamento
Deve-se ter cuidado no uso em conjunto de qualquer fármaco em pacientes recebendo tratamento com anticoagulante oral.
A atividade da varfarina pode ser potencializada por esteroides anabólicos (como: etilestranol, metandrostenolona, noretrandolona), amiodarona, amitriptilina/nortriptilina, azapropazona, aztreonam, benzafibrato, cefamandol, cloranfenicol, hidrato de coral, cimetidina, ciprofloxacino, clofibrato, cotrimoxazol, danazol, destropropoxifeno, destrotiroxina, dipiridamol, eritromicina, neomicina, feprazona, fluconazol, glucagon, metronidazol, miconazol, oxifenilbutazona, fenformina, fenilbutazona, feniramidol, quinidina, salicilatos, tolbutamida, sulfonamidas (ex: sulfafenazol, sulfinpirazona), tamoxifeno, triclofos, diflunisal, flurbiprofeno, indometacina, ácido mefenâmico, piroxicam, sulindaco e, possivelmente, outros analgésicos anti-inflamatórios, cetoconazol, ácido nalidíxico, norfloxacino, tetraciclinas e outros antibióticos de largo espectro, alopurinol, dissulfiram, metilfenidato, paracetamol, fármacos para tratamento de disfunções da tireoide e qualquer fármaco potencialmente tóxico ao fígado.
Mulheres em uso de varfarina devem consultar o médico antes do uso concomitante de creme vaginal ou supositório de miconazol, pois pode haver potencialização do efeito anticoagulante. Tanto a potencialização quanto a inibição do efeito anticoagulante têm sido relatadas com fenitoína, ACTH e corticosteroides.
A colestiramina e o sulcralfato acarretam diminuição da atividade da varfarina. A colestiramina pode também diminuir a absorção de vitamina K sem, no entanto, aumentar a atividade anticoagulante da varfarina. O efeito anticoagulante pode ser diminuído pela administração de vitamina K, inclusive como constituinte de alguns alimentos, como saladas verdes.
A atividade anticoagulante da varfarina pode ser inibida por alguns fármacos, tais como: aminoglutetimida, barbiturato, carbamazepina, etclorvinol, glutatimida, griseofulvina, dicloralfenazona, primidona, rifampicina e contraceptivos orais.
Interação medicamento-substância
A atividade anticoagulante pode também ser aumentada com grandes quantidades ou ingestão crônica de álcool, particularmente em pacientes com insuficiência hepática.
Interação medicamento-exame laboratorial
Com exceção dos exames relacionados aos fatores da coagulação dependentes da vitamina K, que são deprimidos pela varfarina, não há referência de interferência significativa com outros exames laboratoriais.
Quais cuidados devo ter ao usar o Varfarina Sódica?
Varfarina Sódica não deve ser administrado a pacientes que apresentem sangramento ativo. Em geral, não deve ser prescrito a pacientes com risco de hemorragia, embora possa ser usado com extrema precaução.
Os idosos e pacientes com deficiência de vitamina K requerem cuidado especial, assim como aqueles com hipertireoidismo. Se houver interação medicamentosa com outro fármaco e risco de hemorragia grave, um deles deve ser suspenso.
Em caso de suspeita de alteração do efeito do fármaco, a atividade anticoagulante deve ser cuidadosamente monitorada, a fim de se aumentar ou diminuir a sua dose, se necessário. O período crítico é aquele em que pacientes estabilizados com um anticoagulante iniciam o tratamento com um fármaco interagente ou quando se retira o fármaco interagente em pacientes antes estabilizados com a interação medicamentosa.
Em caso de perda ou ganho de peso, o ajuste de dosagem deve ser considerado.
Idosos
A administração de Varfarina Sódica em idosos deve ser realizada com muita cautela e monitoramento frequente.
Lactação
Com base na publicação de dados de quinze mulheres lactantes, a Varfarina Sódica não foi detectada no leite humano. Dentre os quinze lactentes, seis apresentaram tempo de protombina dentro da faixa esperada. No entanto, o tempo de protombina não foi alcançado nos outros nove. Os lactentes devem ser monitorados quanto ao aparecimento de hematomas e sangramentos. Os efeitos em bebês prematuros não foram avaliados.
Devem ser tomadas precauções quando Varfarina Sódica for administrado a mulheres lactantes.
Qual a ação da substância Varfarina Sódica?
Resultados de Eficácia
Fibrilação Atrial (FA)
Em cinco estudos clínicos prospectivos, randomizados e controlados, envolvendo 3.711 pacientes com FA não reumática, a Varfarina Sódica reduziu significativamente o risco de tromboembolismo sistêmico, incluindo acidente vascular cerebral. A redução do risco variou de 60% a 86% em todos os estudos clínicos, exceto em um (CAFA: 45%), que foi interrompido prematuramente devido aos resultados positivos publicados de dois desses estudos. A incidência de sangramentos importantes nesses estudos clínicos variou de 0,6 a 2,7%.(1, 2, 3, 4, 5)
*Todos os resultados dos estudos com a Varfarina Sódica versus controle se basearam na análise por intenção-detratar; incluíram acidente vascular cerebral sistêmico e tromboembolismo sistêmico e excluíram acidente vascular cerebral hemorrágico e ataque isquêmico transitório.
PTR = (prothrombin ratio, relação de protrombina); RNI = Razão (ou Índice) de Normalização Internacional.
Estudos em pacientes com FA e estenose mitral sugerem um benefício anticoagulante com o uso de Varfarina Sódica.
Infarto do MiocárdioO estudo Waris (Estudo de Recidiva de Infarto com varfarina) foi um estudo duplo-cego, randomizado, envolvendo 1.214 pacientes, em duas a quatro semanas após o infarto, tratados com Varfarina Sódica até uma RNI - alvo de 2,8 a 4,8. O desfecho primário foi uma combinação entre a mortalidade total e a recidiva de infarto. Foi avaliado um desfecho secundário de eventos vasculares cerebrais. O tempo médio de acompanhamento dos pacientes foi de trinta e sete meses. Os resultados de cada desfecho separadamente, incluindo uma análise de morte vascular, são apresentados na Tabela 2.(6)
Tabela 2: Análise dos desfechos de eventos separados.
RR = Risco Relativo; Redução do risco = (1-RR); IC = Intervalo de Confiança; IM = Infarto do Miocárdio; pa = pacientes-ano.
Válvulas Cardíacas Mecânicas e Bioprotéticas
Em um estudo prospectivo, randomizado, aberto e de controle positivo, envolvendo 254 pacientes com válvulas cardíacas mecânicas e protéticas, o intervalo sem ocorrência de tromboembolismo foi considerado significantemente maior nos pacientes tratados com Varfarina Sódica isoladamente, em comparação aos pacientes tratados com a associação dipiridamol/ácido acetilsalicílico (p<0,005) e pentoxifilina/ácido acetilsalicílico (p<0,05). (7)
Tabela 3 - Estudo clínico prospectivo, randomizado, aberto e de controle positivo, de Varfarina Sódica em pacientes com válvulas cardíacas mecânicas protéticas.
pa = paciente por ano.
Em um estudo clínico prospectivo aberto, comparando a terapia de intensidade moderada (RNI de 2,65) versus a terapia de alta intensidade (RNI de 9,0) com Varfarina Sódica, em 258 pacientes portadores de válvulas cardíacas mecânicas protéticas, os casos de tromboembolismo ocorreram com frequência semelhante nos dois grupos (4,0 e 3,7 eventos/100 pacientes-ano, respectivamente). O sangramento importante foi mais comum no grupo de alta intensidade. (8)
Tabela 4 - Estudo clínico prospectivo e aberto de Varfarina Sódica em pacientes com válvulas cardíacas mecânicas protéticas.
pa = paciente por ano.
Em um estudo clínico randomizado com 210 pacientes, comparando dois tratamentos de intensidades diferentes com Varfarina Sódica (RNI de 2,0 a 2,25 versus RNI 2,5 a 4,0) por um período de três meses após a substituição do tecido da válvula cardíaca, os casos de tromboembolismo ocorreram com uma frequência semelhante nos dois grupos (eventos embólicos importantes 2,0% versus 1,9%, respectivamente, e eventos embólicos menores 10,8% versus 10,2%, respectivamente). Hemorragias importantes ocorreram em 4,6% dos pacientes na terapia de maior intensidade, quando comparadas a nenhuma complicação na terapia de menor intensidade. (9)
Características Farmacológicas
Farmacodinâmica
A Varfarina Sódica atua inibindo a síntese de fatores de coagulação dependentes da vitamina K, incluindo os fatores II, VII, IX e X, e as proteínas anticoagulantes C e S. A vitamina K é um cofator essencial para a síntese pósribossômica dos fatores de coagulação dependentes dela. A vitamina K promove a biossíntese de resíduos do ácido gama-carboxiglutâmico nas proteínas que são essenciais para a atividade biológica. Supõe-se que a Varfarina Sódica interfira na síntese do fator de coagulação através da inibição, redução e regeneração da vitamina K1-epóxido.
O efeito de anticoagulação geralmente ocorre em vinte e quatro horas após a administração de Varfarina Sódica. No entanto, a ocorrência do efeito anticoagulante máximo pode demorar de setenta e duas a noventa e seis horas. A duração da ação de uma dose única de Varfarina Sódica é de dois a cinco dias. Seus efeitos podem se tornar mais evidentes com a manutenção do tratamento, de acordo com a sobreposição dos efeitos de cada dose administrada. O efeito do Varfarina Sódica depende diretamente das meias-vidas dos fatores de coagulação dependentes de vitamina K e proteínas anticoagulantes afetadas: Fator II: sessenta horas, VII: quatro a seis horas, IX: vinte e quatro horas e X: quarenta e oito a setenta e duas horas, e proteínas C e S são de, aproximadamente, oito e trinta horas, respectivamente.
Farmacocinética
Absorção
Varfarina Sódica é praticamente absorvido por completo após a administração oral, sendo a concentração sérica máxima geralmente atingida nas primeiras quatro horas.
Distribuição
A Varfarina Sódica tem um volume de distribuição aparente relativamente pequeno, de 0,14 L/kg aproximadamente. A fase de distribuição, que dura de seis a doze horas, pode ser percebida após a administração oral de uma solução aquosa. Aproximadamente 99% da droga é ligada às proteínas plasmáticas.
Metabolismo
A Varfarina Sódica é estereosseletivamente metabolizada por enzimas microssômicas hepáticas do citocromo P-450 (CYP450) em metabólitos hidroxilados inativos (via predominante), e por redutases em metabólitos reduzidos (álcoois de Varfarina Sódica), com atividade anticoagulante mínima. Os metabólitos da Varfarina Sódica identificados incluem a d-hidrovarfarina, dois álcoois diastereoisômeros e 4-, 6-, 7-, 8- e 10-hidroxivarfarina. As isoenzimas do citocromo P-450 envolvidas no metabolismo da Varfarina Sódica incluem a 2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 e 3A4. O CYP2C9, uma enzima polimórfica, é provavelmente a principal forma do P-450 hepático humano que modula a atividade anticoagulante in vivo da Varfarina Sódica. Pacientes com uma ou mais variações dos alelos da isoenzima 2C9 apresentam um clearance da S-varfarina diminuído.
Excreção
A meia-vida terminal da Varfarina Sódica após uma dose única é, aproximadamente, uma semana. No entanto, a meia-vida efetiva varia de vinte a sessenta horas, com uma média de aproximadamente quarenta horas. O clearance da R-varfarina é geralmente metade do clearance da S-varfarina. Assim, uma vez que os volumes de distribuição são semelhantes, a meia-vida da R-varfarina é maior que a da S-varfarina. A meia-vida da R-varfarina varia de trinta e sete a oitenta e nove horas, ao passo que a meia-vida da S-varfarina varia de vinte e uma a quarenta e três horas. Estudos com a droga marcada radioativamente demonstraram que até 92% da dose administrada por via oral é recuperada na urina, principalmente sob a forma de metabólitos. Uma quantidade muito pequena de Varfarina Sódica não metabolizada é excretada na urina. A excreção urinária ocorre na forma de metabólitos.
Pacientes Idosos
Os pacientes com idade igual ou superior a 60 anos parecem apresentar uma resposta de Razão Normalizada Internacional (RNI) maior que a esperada para os efeitos anticoagulantes da Varfarina Sódica. A causa do aumento da sensibilidade aos efeitos anticoagulantes da Varfarina Sódica nessa faixa etária é desconhecida, mas pode ser devida à combinação de fatores farmacocinéticos e farmacodinâmicos. Informações limitadas sugerem que não há diferença no clearance da S-varfarina. No entanto, pode haver uma discreta redução no clearance da R-varfarina nos pacientes idosos em comparação com os jovens. Portanto, conforme a idade do paciente aumenta, é geralmente necessária uma dose menor de Varfarina Sódica para que se atinja um nível terapêutico de anticoagulação.
Disfunção Renal
Pacientes com disfunção renal têm maior propensão para diátese hemorrágica. Pacientes com disfunção renal que fazem tratamento com Varfarina Sódica devem monitorar a RNI cuidadosamente.
Disfunção Hepática
A disfunção hepática pode potencializar a resposta à Varfarina Sódica através do comprometimento da síntese dos fatores de coagulação e da redução do metabolismo da Varfarina Sódica.
Interação alimentícia: posso usar o Varfarina Sódica com alimentos?
Alimentos contendo vitamina K alteram a eficácia anticoagulante.
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA E FARMACODINÂMICA
POR EGLE LEONARDI. POSTADO EM VAREJO FARMACÊUTICO -  147343
Voltar
A farmacodinâmica é o estudo do mecanismo de ação dos fármacos em geral, enquanto que a farmacocinética avalia os efeitos que o corpo faz com o fármaco, dentre eles, os processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção.
Segundo o farmacêutico e professor do ICTQ – Instituto de Pesquisa e Pós-Graduação parao Mercado Farmacêutico, Alexandre Massao Sugawara, até mesmo a mais promissora das drogas fracassará em seus intuitos terapêuticos se não alcançar concentrações mínimas efetivas no órgão alvo para exercer seus efeitos terapêuticos.
Numerosos fatores podem impedir este intento. Tais fatores são organizados em basicamente quatro etapas farmacocinéticas: absorção, distribuição, metabolismo e excreção. A depender das características físico-químicas de cada fármaco e da forma como interage com estruturas corpóreas este trajeto será facilitado ou dificultado. “Por isso, esse conhecimento é fundamental para a compreensão dos fatores que levam um fármaco a ser efetivo ou não”, ressalta Sugawara.
De modo geral, as interações dinâmicas entre a absorção, a distribuição, o metabolismo e a excreção de um fármaco determinam a sua concentração plasmática e estabelecem a capacidade do fármaco de alcançar o seu órgão-alvo numa concentração efetiva. Variações individuais, como perfis farmacogenéticos diversos, condições patológicas, idade, interações medicamentosas, podem modificar os parâmetros farmacocinéticos e alterar a efetividade de um medicamento. “É fundamental reconhecer como estas diversas variáveis podem modificar o perfil farmacocinético e a farmacodinâmica de um medicamento. Intervir, quando necessário, garante a plena efetividade terapêutica dos medicamentos”, fala o professor.
A farmacocinética clínica é uma ferramenta importante para auxiliar no alcance da posologia ideal, além de possibilitar a compreensão da ocorrência de variações entre grupos. O principal objetivo é garantir que as doses administradas sigam dentro de uma margem terapêutica que se sabe que é eficaz e segura para aquele doente. Este processo é apoiado em princípios farmacocinéticos que promovem uma utilização mais racional do medicamento.
Absorção dos fármacos
Sugawara lembra que, para que um fármaco seja absorvido pelo corpo e possa se distribuir pelos líquidos corporais, é preciso transpor barreiras teciduais que são compostas, em última análise, por membranas celulares que apresentam natureza lipoproteica. Assim, um composto químico, para se difundir através dessas membranas, dependerá de suas propriedades físico-químicas de miscibilidade em um meio predominantemente oleoso.
O coeficiente de partição octanol/água (P) indica a tendência de um composto em se difundir em óleo ou água. O logaritmo deste coeficiente é o LogP. Se P = 1, LogP = 0, indicando que a molécula apresenta a mesma afinidade por óleo e pela água. LogP > 0, indica que a molécula é lipofílica e se LogP < 0 indica que o composto é hidrofílico. Valores muito baixos de LogP dificultam a permeação pelas membranas celulares, por outro lado, valores muito elevados podem manter as moléculas retidas na membrana, devido a sua alta lipossolubilidade. O valor ideal para fármacos fica entre 2 a 5.
“Por mais estranho que possa parecer, uma molécula precisa ter, como vimos, certa lipossolubilidade para atravessar as barreiras naturais do corpo humano e também apresentar certa hidrossolubilidade, afinal nosso corpo é 70% água e a distribuição pelos líquidos corporais exige do fármaco propriedades de miscibilidade com a água”, explica o professor.
Se, por um lado, necessita de caráter lipofílico para permeação através de membranas celulares, por outro lado, se faz necessário ser hidrofílico para se distribuir pelo plasma. A principal estratégia da química farmacêutica para que um fármaco tenha as duas propriedades é criar compostos ionizáveis a diferentes faixas de pH.
Fármacos ácidos fracos, como a aspirina, em um ambiente altamente ácido, como o suco gástrico, predominam em sua forma protonada, não ionizada, lipossolúvel, tendendo a atravessar membranas biológicas da parede do estômago com mais facilidade. Ao alcançar o ambiente mais alcalino do plasma, a aspirina é desprotonada, tornando-se ionizada, aumentando sua hidrossolubilidade e dissolução no plasma, evitando sua reabsorção retrógrada.
Equação de Henderson-Hasselbalch
Estas propriedades físico-químicas das moléculas podem ser expressas matematicamente em pKa, que representa o grau que um fármaco estará num dos lados da membrana. A Equação de Henderson-Hasselbalch descreve a relação entre a pKa de um fármaco ácido ou básico e o pH do meio biológico.
Considerando o pH do estômago como 1,0 e um fármaco ácido fraco com pKa 6,0 temos:
Como se vê, um fármaco ácido fraco com pKa 6,0 em meio ácido estará numa razão de 100.000 para 1 em sua forma protonada, não ionizada, lipossolúvel.
Agora, quando este fármaco alcança o plasma com pH 7,4, as condições do meio mudam. Assumiremos um pH do plasma 7,0 para exemplificar:
“Como se vê, um fármaco ácido fraco com pKa 6,0 em meio alcalino, como o plasma, estará numa razão de 1 para 10 em sua forma desprotonada, ionizada, hidrossolúvel”, afirma o professor.
Há, por certo, uma pequena quantidade de fármacos que não é planejada para se difundir através de membranas por simples difusão, mas utiliza-se de transportadores proteicos, e assim alcança o plasma. Os principais exemplos são fármacos peptídicos e aminoácidos que usam os mesmos transportadores utilizados pelos seus análogos nutricionais. Como exemplo, há a levodopa, um medicamento antiparkinsoniano.
Sugawara afirma que, atualmente estudam-se superfamílias de transportadores de membrana, como a ATP binding cassete (ABC), Solute Carrier (SLC) e Organic Solute Carrier (SLCO), encontradas nas mais diversas barreiras biológicas, como intestino, fígado, barreira hematoencefálica, placenta, glândulas mamárias e rins.
Por exemplo, o paracetamol é um substrato para a proteína transportadora ABCB1 e, ao mesmo tempo, um inibidor ABCB1, dificultando a absorção de fármacos transportados por esta família de transportadores. Uma fonte de consulta que o professor sugere é o DrugBank© (https://www.drugbank.ca), um banco de dados canadense de acesso livre sobre fármacos e medicamentos que dá informações neste sentido.
Há, ainda, a glicoproteína-P (P-gP) um transportador de efluxo presente em inúmeras membranas biológicas, como o intestino e a barreira hematoencefálica. Muitos autores indicam um papel de proteção da P-gP contra o acúmulo de xenobióticos no ambiente intracelular, eliminado esses compostos, por exemplo, na luz intestinal ou para fora do sistema nervoso central.
A cafeína é um inibidor da P-gP e seu uso concomitante com fármacos substratos da P-gP aumenta a concentração extra membrana desses compostos. “Características genéticas individuais para a expressão aumentada do P-gP podem explicar a não absorção de certos fármacos substratos da P-gP, como a digoxina”, lembra ele.
Vias de administração
A via de administração deve ser considerada na absorção do fármaco. Por exemplo, a insulina é uma molécula proteica e seria digerida antes de ser absorvida, portanto, sua via de administração é injetável. O professor destaca que a via parenteral é vantajosa devido a alcançar rapidamente picos plasmáticos em comparação com a via oral. Por outro lado, a via oral é de fácil aderência do paciente a esquemas terapêuticos e de baixo custo operacional. Há ainda as vias transdérmicas e inalatórias indicadas, sobretudo, para doenças que afetam a pele e o sistema respiratório, respectivamente, devido à baixa absorção sistêmica.
Um importante conceito que integra a absorção dos fármacos é a biodisponibilidade, que indica a fração absorvida do fármaco, resultado da via de administração, de propriedades físico-químicas do fármaco e de certos fatores presentes nos pacientes, como ocorre com os transportadores. É apresentada sob a fórmula:
Na circulação, os fármacos podem sofrer a interferência da ligação com proteínas plasmáticas, uma forte tendência de se ligar com a albumina, nossa principal proteína plasmática, o que diminui a sua concentração no órgão-alvo. Como o fármaco apresenta uma distribuição limitada, seu volume de distribuição é normalmente baixo.
“A coadministração de fármacos transportados por proteínas plasmáticas levaria a um aumento de sua fraçãolivre de menor afinidade, predispondo a indesejáveis efeitos tóxicos. Entretanto, são poucas as demonstrações desses tipos de interações na prática clínica”, lembra Sugawara.
Reações de metabolização
Após a fase distributiva, começam a se impor a metabolização dos fármacos que, a partir de um pico plasmático, a curva de concentração plasmática pelo tempo começa a declinar. As reações de metabolização são classificadas em dois tipos: de oxidação/redução e as de conjugação/hidrólise.
As reações de oxidação/redução modificam a estrutura química de um fármaco por meio de oxidação ou redução. O sistema do citocromo P450 reúne estas famílias de enzimas no fígado.
As reações de conjugação/hidrólise hidrolisam ou conjugam o fármaco com uma molécula grande e polar para inativar aquela substância ou, mais comumente, para aumentar a sua solubilidade e excreção na urina ou na bile. Em certas ocasiões, a hidrólise ou a conjugação pode resultar em ativação metabólica de pró-fármacos. Os grupos mais comumente adicionados incluem glicuronato, sulfato, glutationa e acetato.
Os efeitos das reações de oxidação/redução e de conjugação/hidrólise sobre determinado fármaco também dependem da presença de outros fármacos tomados concomitantemente.
Certas classes, como os barbitúricos, são poderosos indutores de enzimas que medeiam reações de oxidação/redução. Outros fármacos são capazes de inibir essas enzimas. A compreensão dessas interações medicamentosas constitui um pré-requisito essencial para a dosagem apropriada de associações de fármacos.
“Atualmente, reconhece-se substratos, inibidores e indutores para cada subtipo de enzima da família do citocromo P450. Recomendo, mais uma vez, o DrugBank© (https://www.drugbank.ca), como fonte de informação e a Micromedez© acessada por meio do site www.psbe.ufrn.br”, sugere o professor.
Excreção
Após a fase de biotransformação, e mesmo em paralelo a ela, tem o início a excreção do fármaco, que pode ser modificada por fatores que mudam a filtração glomerular e a reabsorção e secreção tubular.
De acordo com o que Sugawara já afirmou, fatores que afetam a taxa de filtração glomerular (TFG) também são capazes de influenciar a taxa de depuração da droga. A inflamação dos capilares glomerulares aumenta a pressão hidrostática capilar e aumenta a filtração das drogas.
Como proteínas não são filtráveis pelo glomérulo, as drogas que exprimem certa afinidade com proteínas plasmáticas teriam suas taxas de filtração diminuídas. A faixa habitual de meias-vidas observada para a maioria das drogas exclusivamente depuradas por filtração glomerular é de uma a quatro horas. Entretanto, serão observadas meias-vidas consideravelmente mais longas, caso ocorra grande ligação a proteínas.
Após a filtração pelo glomérulo, é iniciado o processamento tubular do filtrado em dois processos: reabsorção e secreção tubular. A reabsorção de fármacos através dos túbulos depende do pH intraluminal. Como o pH do filtrado é ácido, isso favorece a reabsorção de fármacos ácidos de volta ao corpo e, pelo mesmo motivo, um fármaco básico seria facilmente excretado. Por exemplo, a alcalinização da urina é uma estratégia para sequestrar a aspirina e mantê-la no interior dos túbulos e, assim eliminá-la do corpo nos casos de overdose.
Transportadores
O professor explica, ainda, que alguns fármacos sofrem secreção direta para dentro dos túbulos renais, que podem conter mecanismos de transporte renal de ânions e cátions orgânicos. Os transportadores de ânions orgânicos permitem a secreção de muitos ânions orgânicos, entre eles os antibióticos (cefalosporinas e penicilinas), contrastes radiológicos, diuréticos (furosemida), analgésicos e seus metabólitos, conjugados ou não.
Este transporte pode ser tão eficiente que alguns ânions são quase removidos completamente durante a primeira passagem pelo rim. A probenecida e o lítio podem inibir o sistema de secreção tubular de ânions orgânicos e reter ou diminuir a excreção de fármacos que se utilizam destes mecanismos.
O sistema de transporte catiônico é responsável pela secreção de bases fracas que estão ionizados no pH plasmático, como, por exemplo, a cimetidina, a metadona, a morfina e a procainamida. A P-glicoproteína é uma bomba de efluxo que também secreta múltiplos cátions orgânicos. A digoxina é um exemplo de fármaco secretado pela Pgp no túbulo proximal renal e este transporte pode ser inibido pela quinidina, verapamil e ciclosporina A, indicando o mecanismo envolvido nesta importante interação medicamentosa.
Clearance
A depuração ou clearance de um fármaco é o parâmetro que integra todos os fenômenos farmacocinéticos da metabolização e excreção de um fármaco, e indica mais significativamente o tempo de ação dele em seus alvos moleculares, celulares e orgânicos.
Ao diminuir a concentração do fármaco ativo no sangue, o metabolismo e a excreção reduzem o tempo durante o qual um fármaco é capaz de atuar sobre um órgão alvo. A meia-vida de eliminação é definida como o tempo durante o qual a concentração do fármaco no plasma diminui para a metade de seu valor original. O conhecimento da meia-vida de eliminação permite calcular a frequência de doses necessária para manter a sua concentração plasmática dentro da faixa terapêutica.
“Fatores que afetam o volume de distribuição de fármaco modificam seu tempo de meia-vida. A diminuição da massa muscular, comum no envelhecimento, minimiza o volume de distribuição e, consequentemente, a meia-vida do fármaco. Já a obesidade, aumenta o volume de distribuição e a meia-vida do fármaco”, comenta Sugawara.
Tipicamente, os esquemas posológicos ótimos mantêm a concentração plasmática do fármaco no estado de equilíbrio dinâmico dentro de sua janela terapêutica. Como o estado de equilíbrio dinâmico é alcançado quando a taxa de aporte do fármaco é igual à sua eliminação, a concentração no estado de equilíbrio dinâmico é afetada pela razão entre o produto de sua biodisponibilidade e dose administrada pelo intervalo entre doses e sua depuração. Este ponto é alcançado em cerca de quatro a cinco meias-vidas.
“Por tudo isso, eu gostaria de enfatizar que é importante o farmacêutico ter pleno conhecimento prático sobre a farmacocinética clínica e farmacodinâmica. O farmacêutico deve exercer, de fato, seu papel social, atendendo à demanda de saúde da população. Não é mais concebível que um profissional de saúde, com tantas capacidades, permaneça subutilizado em farmácias, drogarias e hospitais. Façamos o seguinte, saia detrás do balcão da farmácia, levante-se de sua cadeira de escritório, vá ao encontro dessas necessidades e mostre a amplitude de suas competências”, finaliza o professor.